CC BY
24
нию доли более молодых мужчин по отношению ко всему массиву больных РПЖ.
Цель исследования — показать смертность от рака предстательной железы мужского населения Алтайского края за последние 10 лет.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:
На основании данных, полученных из канцеррегистра краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Алтайский краевой онкологический диспансер», годовых отчетов КГБ УЗ АКОД проанализирована смертность от рака предстательной железы в Алтайском крае.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Смертность от рака предстательной железы была наиболее высокой в 2011 году, за последние
два года прослеживается снижения смертности от рака предстательной железы. Самое высокое процентное выявление пациентов в четвертой стадии зафиксировано в 2004 году — 27,1 %. В последние два года определяется тенденции на снижения выявления пациентов с раком предстательной железы в четвертой запущенной стадии (табл.).
Взаимосвязь улучшения ранней диагностики рака предстательной железы и снижения выявления запущенных форм рака предстательной железы связаны с проведением программ скрининга рака предстательной железы в Алтайском крае.
ВЫВОДЫ:
Смертность от рака предстательной железы и процентное содержание выявленных пациентов в четвертой стадии в последние годы уменьшается.
Таблица
Смертность от рака предстательной железы и процентное содержание выявленных пациентов
в четвертой стадии в 2004-2013 гг.
Годы 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Смертность 13,0 14,8 13,6 12,1 15,9 15,8 16,9 18,0 16,0 15,7
Четвертая стадия, % 27,1 24,4 24,7 18,1 19,1 17,1 20,9 14,4 13,1 12,3
ЛЕОНОВ О.В., ВЬЮШКОВ Д.М., КОПЫЛЬЦОВ Е.И., АХМЕТЯНОВ А.Ш., СИХВАРДТ И.А. БУЗОО «Клинический онкологический диспансер», г. Омск
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОЧКИ В ОМСКОЙ ОБЛАСТИ
В России рак почки у взрослых составляет около 3 % среди всех злокачественных новообразований, а среди всех онкологических заболеваний органов мочеполовой системы занимает третье место, уступая по частоте раку предстательной железы и мочевого пузыря. В последние годы отмечается устойчивый рост заболеваемости почечно-клеточным раком с темпом прироста 4,5 % в год. Средний возраст больных, страдающих раком почки, составляет около 60 лет.
По темпам прироста онкологической заболеваемости в России почечно-клеточный рак устойчиво занимает 3-е место (43,9 %). В структуре смертности населения России от онкологических заболеваний рак почки среди мужчин составляет 2,7 %, среди женщин — 2,1 %. Медиана общей выживаемости больных диссеминированным почечно-клеточным раком редко превышает 1 год, а ожидаемая 5-летняя выживаемость составляет менее 20 %, в связи с чем проблема лечения данной группы больных является очень актуальной для клинической онкологии.
ПОКАЗАТЕЛИ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ РАКОМ ПОЧКИ В ОМСКОЙ ОБЛАСТИ
Нами за период с 2004 по 2013 гг. проанализированы результаты диагностики и лечения 3223 больных раком почки. Абсолютное число вновь выявленных пациентов раком почки из года в год стабильно сохранялось на высоком уровне (290 в 2007 г. и 358 в 2012 г.). При распределении больных раком почки по полу отмечалось преобладание на 20 % мужчин над женщинами. Оценивая расчетные показатели необходимо отметить, что заболеваемость раком почки в Омской области возросла с 13,1 в 2004 году до 17,8 в 2013 году на 100 тыс. населения. Рак почки обладает колоссальным метастатическим потенциалом. Метастазы обнаруживались у 23-32 % пациентов на момент установления диагноза. Средняя продолжительность жизни этой категории больных составляет 6-12 месяцев, и только 10 % из них переживали 2 года. Показатель годичной летальности сохранялся на высоком уровне, составляя около 25,4-20 % в различные годы, почти совпа-
10
дая с запущенностью (St IV), т.е. каждый пятый пациент погибал в течение первого года после постановки диагноза.
За период с 2004-2013 гг. прослеживалась тенденция увеличения числа больных раком почки с I и II стадией опухолевого поражения из числа первично взятых на учет с 38,6 % 2004 году до 44 % в 2013 году. Достоверно отмечалось уменьшение количества пациентов с местным распространением опухолевого процесса (St III) с 29,6 % в 2004 году до 22,5 % в 2012 году. Кроме того, имело место ежегодное снижение на 7,3 % числа пациентов с IV стадией генерализованного рака почки. С сожалением приходилось констатировать факт выявления от 40 % до 64,5 % больных раком почки в III-IV стадии, когда имел место плохой прогноз для проводимого лечения.
Приблизительно у 30-50 % пациентов в различные сроки после нефрэктомии появляются метахронные метастазы. Прогноз течения заболевания при развитии метастатического процесса у больных почечно-клеточным раком крайне пессимистичный: при отсутствии специфического лечения период до прогрессирования составляет 2-4 мес., а средняя продолжительность жизни после выявления метастазов не более 10-13 мес.
ТЕХНОЛОГИИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОЧКИ Ведущим методом лечения больных раком почки являлось хирургическое вмешательство, в связи с резистентностью рака почки ко всем существующим консервативным методам терапии. Противопоказаниями к выполнению операций по поводу рака почки являлись:
1. Выраженная сопутствующая патология;
2. Наличие множественных метастазов в различные органы, сопровождавшихся выраженной раковой интоксикацией, кахексией и т.д. Стандартом лечения больных раком почки являлось органоуносящее оперативное вмешательство — нефрэктомия, принципы выполнения которой включали в себя раннюю перевязку почечной артерии и вены, удаление почки вне фасции Ге-рота вместе с окружающей паранефральной клетчаткой, удаление ипсилатерального надпочечника и выполнение регионарной лимфаденэктомии. Адреналэктомия в комбинации с нефрэктомией была выполнена у 38,9 % больных. Показаниями к удалению надпочечника были:
1) верхнеполюсная локализация опухоли почки;
2) новообразования надпочечника, диагностированные до операции;
3) изменения в надпочечнике, выявленные ин-траоперационно;
4) кровотечение из надпочечника.
Обязательным условием являлось наличие
сохраненного контрлатерального надпочечника.
Метастатическое поражение надпочечника встречалось в 3,4 % наблюдений.
Выполнение лимфодиссекции до 2001 г. носило единичный характер. В последующие годы ход операции включал следующие этапы:
1) нефрэктомия единым блоком,
2) забрюшинная лимфодиссекция.
В результате стало возможно достоверное стадирование (N+/N-) и определение факторов прогноза. Показаниями к забрюшинной лимфодиссекции являлись: измененные макроскопически и удалимые забрюшинные лимфатические узлы.
За последнее десятилетие показания к оперативному вмешательству у больных раком почки претерпели серьезные изменения. Значительно возросла частота применения органосохраняющего хирургического лечения. Нами у 265 пациентов проведена резекция почки при раке. Средний возраст больных — 52,3 ± 4,1 лет. Достоверно отмечалось увеличение доли органосохраняющих операций при опухолях паренхимы почки. Открытая резекция почки позволяла сохранить больший объем функционирующей почечной паренхимы, снизить риск почечной недостаточности и частоту применения гемодиализа. Показаниями к резекции почки при раке служили:
I. Абсолютные:
- во-первых, пациенты с единственной почкой: другая почка удалена по поводу рака почки; другая почка удалена по поводу неонкологического заболевания; односторонняя гипоплазия почки, нефункционирующая контралатеральная почка;
- во-вторых, двусторонний рак почек (выраженная почечная недостаточность — уровень креатинина 2,5 мг% и более);
- в-третьих, резкое нарушение функции контралатеральной почки.
II. Относительные:
- во-первых, хроническая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина 1,52,5 мг%);
- во-вторых, адекватная функция почки (уровень креатинина менее 1,5 мг%) при наличии какого-либо урологического заболевания.
III. Избирательные: нормальная функция противоположной почки.
Оперативное вмешательство проводилось 164 мужчинам (61,8 %) и 101 женщинам (38,2 %). Резекция почки справа выполнялась 52 % пациентов (n = 138), слева — 42,3 % пациентов (n = 112) и двухсторонняя — у 5,7 % пациентов (n = 15). В случае двухстороннего рака паренхимы почек выполнялась резекция с обеих сторон. Обращает на себя внимание тот факт, что у 62,3 % пациентов опухоль локализовалась в верхнем, либо нижнем сегментах почки, на периферии почечной паренхимы.
АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ОНКОУРОЛОГИИ
11
Резекция почки выполнялась традиционными видами резекции при опухоли паренхимы почки. Для радикального иссечения опухолевого узла отступали от видимого края опухоли 0,8-1,0 см. При необходимости дефект лоханки и/или чашечек, кровоточащие сосуды ушивали атравматиче-скими нитями. Гемостаз в зоне резекции достигался наложением П-образных швов на фрагментах фасции через всю паренхиму почки. Контроль за герметичностью и гемостазом швов завершающий этап операции. Экспресс-гистология края резекции обязательный этап хирургического вмешательства, являющаяся подтверждением радикальности операции.
С позиции доказательной медицины нами проведен сравнительный анализ однородных групп пациентов с I стадией рака почки при различных объемах проведенного оперативного вмешательства: радикальная нефрэктомия (n = 29) и резекция почки (n = 21). Срок наблюдения 5 лет. Местный рецидив в обеих группах не отмечался. Ракоспецифическая 5-летняя выживаемость составила после нефрэктомии 95 % и после парциальной резекции почки 96,2 %. Таким образом, отдаленные результаты свидетельствуют о сопоставимой выживаемости пациентов после резекции почки в сравнении с нефрэктомией.
ДИСПАНСЕРНОЕ ДИНАМИЧЕСКОЕ
НАБЛЮДЕНИЕ
В различные сроки после нефрэктомии при диспансерном наблюдении генерализация рака почки наступила у 21,5-48,6 % больных раком почки, диагностировались метастазы в паренхиматозные органы и кости. Хирургические технологии лечения у данной категории больных исчерпаны. Основным методом лечения оставалась лекарственная терапия, непосредственно иммунотерапия и/или таргетная терапия.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Медикаментозная терапия больных раком почки предусматривала назначение иммуномодуляторов, поскольку развитие опухолевого процесса в почках сопровождалось снижением иммунореактивности, изменении метаболизма интактных и стимулируемых нейтрофилов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, уменьшением содержания иммуноглобулинов IgG и IgA, увеличением в крови циркулирующих иммунных комплексов и Т-супрессоров. Подключение иммунотерапии позволяло кор-регировать все иммунологические изменения. Иммунотерапия цитокиновыми препаратами (интерферон-а) и интерлейкин-2 является в настоящее время основным методом лечения метастатического рака почки. Лечение проводилось а2а-интерфероном курсовое (реаферон, роферон, интрон-А и др.):
1. курсовое введение — по 3 млн. ЕД внутримышечно 1 раз в день курсом 10 дней; выполнялось 3 курса с интервалом в 3 недели; суммарная доза 90 млн. ЕД.
2. длительное введение — по 3 млн. ЕД внутримышечно 3 раза в неделю до прогрессирования, либо непереносимой токсичности.
В результате уменьшалась выраженность вторичного иммунодефицита: нормализация содержания иммуноглобулинов, повысилась фагоцитарная активность нейтрофилов. Однако содержание Т-супрессоров оставалось повышенным. Применение цитокинов позволяло добиться у части больных частичной и реже полной регрессии метастазов, на ограниченный промежуток времени (10,4 ± 1,4 мес.), но суммарный объективный ответ на лечение не превышал 14,2 %. Лучшие результаты получены в группе хорошего и умеренного прогноза MSKCC. В случае плохого прогноза MSKCC — эффективность лекарственного лечения сомнительна, осложнения в ходе терапии значительно ухудшали качество жизни.
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ
Появление эффективных таргетных агентов заставляет постепенно пересматривать подходы к лечению диссеминированного рака почки. Ангиогенез является ключевым патогенетическим механизмом роста злокачественного новообразования и диссеминации опухолевого процесса, в связи с чем одними из основных целей противоопухолевой таргетной терапии являются внутриклеточные мишени, вовлеченные в процесс стимуляции ангиогенеза и опухолевого роста.
Для почечно-клеточного рака свойственны мутации VHL (Ван-Гиппель Линдау) гена в результате мутации или метилирования, что приводит к активации патогенеза по пути VEGF (внутрисосудистый эпителиальный фактор роста). В состоянии гипоксии VHL-комплекс разрушается, в результате чего отмечается накопление фактора, индуцируемого гипоксией (HIF1), что приводит к гиперэкспрессии генов, кодирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбо-цитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF-а), стимулирующие процесс ангиогенеза.
Применение таргетных препаратов является новым перспективным направлением в лечении больных метастатическим раком почки, которое позволяет повысить эффективность терапии и качество жизни у этой категории пациентов. За последние 3 года (2011-2013 гг.) по региональной программе лекарственного обеспечения больных злокачественными новообразованиями в Омской области получали таргетную терапию 59 пациентов генерализованным раком почки. Лекарственная таргетная терапия проводилась только одним из зарегистрированных современ-
12
ных препаратов: Сунитиниб (Сутент «Pfizer»)
— 19 пациентов, Бевацизумаб (Авастин «Roche»)
— 30 пациентов, Сорафениб (Нексавар «Bayer»)
— 12 пациентов, Пазопаниб (Вотриент «GlaxoSmithKline») — 9 пациентов, Эверолимус (Афинитор «Novartis») — 11 пациентов. Оценка эффективности лечения проводилась по критериям RECIST, согласно которым результат лечения можно определить понятиями:
— «выздоровление» (отсутствие болезни),
— «ответ на лечение» (улучшение),
— «стабилизация болезни» (болезнь без изменений).
Всем пациентам выполнялось хирургическое вмешательство: нефрэктомия или резекция почки путем открытого или лапароскопического доступа. Обязательным условием для назначения таргет-ной терапии была морфологическая верификация диагноза — почечно-клеточный рак с преобладанием (более 50 %) светлых клеток при гистологическом анализе. Паллиативное хирургическое вмешательство у первично генерализованных больных раком почки выполнялось в 35 случаях (59 %). Таргетная терапия назначалась пациентам после того, как они восстанавливались после хирургического вмешательства и/или его осложнений через 1,6 ± 0,4 мес. В 41 % случаев пациенты взяты на лечение при генерализации ранее пролеченного рака почки с интервалом времени от 25 до 74 мес. в результате диспансерного динамического наблюдения. При отборе пациентов генерализованным раком почки на лекарственное лечение первично оценивались таргетные и нетар-гетные очаги на снимках грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Динамика полученных клинических результатов лечения отслеживалась при контрольной компьютерной томографии каждые 3 мес.
Первую линию таргетной терапии получили все 100 % пациентов. Две линии таргеной терапии получили 21 больной (35,6 %), три линии
— 4 пациента (6,8 %). Среднее количество курсов лечения в 1 линии терапии составило 9, во второй линии — 8 курсов и в третей линии — 7 курсов. В результате проведенной терапии полных ответов нами не отмечено. В 33,7 % наблюдений (n = 29) достоверно подтвержден частичный ответ — регресс опухолевых очагов на 20 %. В 66,3 % случаев (n = 57) наблюдалась стабилизация опухолевого процесса. Длительность ответа составила 15,1 ± 0,7 мес.
В одном наблюдении Эверолимус (Афинитор «Novartis») использован с опухолью единственной
почки в 4 курсах неоадъювантного лечения. Резорбция опухоли составила 36,8 % (с 38 мм до 24 мм в диаметре) от начальных значений (срок наблюдения 5 мес.). Значительная положительная динамика обеспечивала возможность проведения органосохранного хирургического вмешательства — резекции единственной почки. При визуальном интраоперационном осмотре почки опухолевый субстрат не определялся. Дополнительная интраоперационная ультразвуковая топометрия опухолевого очага ограничивала объем операционной травмы почки. При иссечении опухолевого узла отступали от видимого края опухоли 0,5 см. Дефект чашечек и кровоточащие сосуды ушивали атравматическими нитями. Негативный край поля резекции являлся подтверждением радикальности операции. Выполнение адреналэк-томии на стороне поражения не усложняло оперативное вмешательство. В послеоперационном материале гистологически получены метастазы почечно-клеточного светлоклеточного рака. Гемостаз в зоне резекции достигался наложением узловых швов с применением раневого покрытия «Серджисел» в ложе удаленной опухоли и «ТахоКомб» для предупреждения капиллярного кровотечения. Длительность оперативного вмешательства составила 82 мин., длительность ишемии паренхимы почки 7 минут. Объем кровопотери 640 мл. Длительность стационарного лечения составила 12 суток. После операции больного активизировали на 3-е сутки. Длительность инфузионной и антибактериальной терапии составила 7 сут. За период диспансерного динамического наблюдения за больным после проведенного комбинированного противоопухолевого лечения данных за прогрессирование и/или генерализацию рака почки не выявлено. Остаточной опухоли при УЗИ и МСКТ у пациента не выявляется. Ракоспецифическая выживаемость составляет 28 мес.
Таким образом, проведение хирургического вмешательства у больных раком почки является «золотым» стандартом лечения. Пациенты, первично выявленные с диссеминированным раком почки, а также с генерализацией рака почки в результате диспансерного наблюдения нуждаются в лекарственном лечении. Стандартные методы иммунотерапии имеют эффективность у пациентов соответственно при хорошего и умеренного прогноза по шкале MSKCC. Использование в лекарственном лечении таргетных препаратов обеспечивает стабилизацию опухолевого процесса.
АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ОНКОУРОЛОГИИ
13
