Научная статья на тему 'Результаты комплексного лечения пациентов с первичной глиобластомой головного мозга'

Результаты комплексного лечения пациентов с первичной глиобластомой головного мозга Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1314
118
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ГЛИОБЛАСТОМА ГОЛОВНОГО МОЗГА / ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ / ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ / BRAIN GLIOBLASTOMA / RADIATION THERAPY / EFFECTIVENESS OF TREATMENT

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Измайлов Т.Р.

В настоящее время в развитых странах основными критериями в выработке программы специального лечения при глиомах высокой степени злокачественности остаются возраст пациента и его функциональное состояние. Рекомендуется по возможности тотальное хирургическое удаление опухоли с последующим проведением лучевой терапии с применением стандартного режима фракционирования и доведением суммарной очаговой дозы до 60 Гр на фоне одновременного приема Темодала, с последующим продолжением его приема. Благодаря основным прогностическим факторам, таким как гистологическое заключение, функциональное состояние (индекс Карновского) и возраст пациента, возможно выработать адекватную программу специального лечения. При этом, и другие факторы, такие как прием химиотерапии на фоне проведения радиотерапии, объем хирургического удаления опухоли, показатель разовой, суммарной очаговых доз и ряд молекулярно-генетических показателей тоже имеют прогностическое значение для повышения эффективности лечения пациентов с глиобластомами головного мозга.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Измайлов Т.Р.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The results of treatment of patients with primary brain glioblastoma

The main criteria in the development of special treatment programs for the high grade gliomas are the patient's age and functional status. The recommended treatment includes total surgical removal of the tumor, followed by radiation therapy using of a single dose 2 Gr and total dose of 60 Gr, with simultaneous chemotherapy with Temozolomide, which is then taken after irradiation. The major prognostic factors such as histological conclusion, functional status (index Karnovsky) and age of the patient are used to individualize the program of special treatment. Other factors (adjuvant chemotherapy, single and total dose radiotherapy, extent of surgical removal, some of molecular genetic factors) also have prognostic significance for improving the efficacy of treatment for brain glioblastoma.

Текст научной работы на тему «Результаты комплексного лечения пациентов с первичной глиобластомой головного мозга»

Текущий раздел: Лучевая терапия

Результаты комплексного лечения пациентов с первичной глиобластомой головного мозга Измайлов Т.Р.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерство здравоохранения РФ.

Адрес документа для ссылки: http://vestnik-rncrr.ru/vestnik/v15/papers/izmailov_v15.htm Статья опубликована 30 ноября 2015 года. Сведения об авторах:

Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «Российский Научный Центр Ренгенорадиологии».

Измайлов Тимур Раисович - к.м.н., врач-радиолог отделения дистанционной лучевой терапии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России. Тел.: +7 (495) 333-54-30.

E-mail: T-izm@mail.ru

Адрес для переписки: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «Российский Научный Центр Ренгенорадиологии» МЗ РФ,

Измайлов Тимур Раисович, тел. +7 (495)-333-54-30, E-mail: T-izm@mail.ru Резюме

В настоящее время в развитых странах основными критериями в выработке программы специального лечения при глиомах высокой степени злокачественности остаются возраст пациента и его функциональное состояние. Рекомендуется по возможности тотальное хирургическое удаление опухоли с последующим проведением лучевой терапии с применением стандартного режима фракционирования и доведением суммарной очаговой дозы до 60 Гр на фоне одновременного приема Темодала, с последующим продолжением его приема.

Благодаря основным прогностическим факторам, таким как гистологическое заключение, функциональное состояние (индекс Карновского) и возраст пациента, возможно выработать адекватную программу специального лечения. При этом, и другие факторы, такие как прием химиотерапии на фоне проведения радиотерапии, объем хирургического удаления опухоли, показатель разовой, суммарной очаговых доз и ряд молекулярно-генетических показателей тоже имеют прогностическое значение для повышения эффективности лечения пациентов с глиобластомами головного мозга.

Ключевые слова: глиобластома головного мозга, лучевая терапия, эффективность лечения.

The results of treatment of patients with primary brain glioblastoma. Izmailov T.R.

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Russian Health Ministry Summary

The main criteria in the development of special treatment programs for the high grade gliomas are the patient's age and functional status. The recommended treatment includes total surgical removal of the tumor, followed by radiation therapy using of a single dose 2 Gr and total dose of 60 Gr, with simultaneous chemotherapy with Temozolomide, which is then taken after irradiation.

The major prognostic factors such as histological conclusion, functional status (index Karnovsky) and age of the patient are used to individualize the program of special treatment. Other factors (adjuvant chemotherapy, single and total dose radiotherapy, extent of surgical removal, some of molecular genetic factors) also have prognostic significance for improving the efficacy of treatment for brain glioblastoma.

Keywords: brain glioblastoma, radiation therapy, the effectiveness of treatment.

Оглавление: Введение

Материалы и методы Результаты Заключение Список литературы

Введение

В Российской Федерации число больных с впервые установленным диагнозом злокачественная опухоль головного мозга и других отделов нервной системы в 2000 г. составило 2824 человек, в 2010 г. этот показатель повысился до 3688 человек. Динамика заболеваемости населения России злокачественными опухолями головного мозга и других отделов нервной системы неблагоприятна: в 2000 г. - 3,66 % на 100 тыс. человек, в 2010 г. - 5,11 % (распределение по рейтингу среднегодового темпа прироста). Среднегодовой темп прироста злокачественных опухолей центральной нервной системы за 10 лет составил 3,78 %, а общий прирост около - 45 % (Злокачественные новообразования в России в 2010 году, 2012).

Продолжительность жизни пациентов с верифицированной первичной глиобластомой головного мозга остается крайне низкой, при этом годовая выживаемость составляет в среднем 68 - 70 %, двухлетняя - 23 - 25 % и трехлетняя - 4 - 5 % (Shaw et al., 2003).

Ведущими критериями в выработке программы адъювантного лечения, непосредственно влияющими на его эффективность, признаны: гистологическое заключение, функциональное состояние и возраст пациента, то есть именно те факторы, на которых основана модель Recursive Partitioning Analysis (RPA) и разработанный в РНЦРР её модифицированный адаптированный аналог (Измайлов и др., 2011а,б; Shaw et al., 2003).

На сегодняшний день стандартами комплексного лечения больных с первичными глиобластомами головного мозга являются хирургическое удаление опухоли, радиотерапия и химиотерапия. Стоит отметить, что практически у всех больных после проведения комплексного лечения возникают рецидивы, при этом медиана выживаемости составляет менее 6 месяцев (Friedman et al., 2000; Nieder C, Mehta, 2011; NCCN Guidelines, 2012).

Курс радиотерапии у первичных больных с глиобластомами заключается в применении традиционного режима фракционирования дозы с использованием разовой очаговой дозы (РОД) 2 Гр и суммарной очаговой дозы (СОД) 60 Гр на ложе удаленной (остаточной) опухоли (Dhermain et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Stupp et al., 2010).

Для таких радиорезистентных опухолей, как глиобластома, повышение разовой очаговой дозы и изменение, в целом, графика фракционирования лучевой терапии, может быть реализовано на основе применения гипофракционной радиационной терапии с модулированной интенсивностью дозы облучения (IMRT). Несомненно, что будущие исследования в этом направлении будут эффективными для определения оптимальных режимов радиотерапии (Grosu, Kortmann, 2010).

Следует особо отметить роль молекулярно-генетического исследования профиля экспрессии генов для дифференциальной диагностики злокачественных глиом. Генетический статус опухоли должен учитываться в связи с выбором тактики лечения (Nutt et al., 2003). Накопленные многочисленные данные по экспрессии генов позволили применить их для создания молекулярно-генетической классификации опухолей (Cancer Genome Atlas Research Network., 2008; Sulman et al., 2009). Для мультиформных глиобластом Verhaak и соавт. (Verhaak et al., 2010) предложили молекулярно-генетическую классификацию, согласно которой выделяют четыре подтипа глиобластом - пронейральный, нейральный, мезенхимальный и классический. Для каждого подтипа существует свой молекулярно-генетический профиль, который и определяет особенности клинического течения заболевания (Reifenberger et al., 1994).

В клинике ФГБУ «РНЦРР» с 2004 г., на основе официальных разрешений Росздравнадзора по применению новых технологий лучевой терапии при лечении злокачественных новообразований головного мозга, проводится научная программа по изучению выбора режима фракционирования радиотерапии пациентов с первичной глиобластомой головного мозга (Паньшин и др., 2009, 2011).

Материалы и методы

В клинике РНЦРР с 2005 по 2014 гг. пролечено 775 больных с опухолями центральной нервной системы, из которых 426 пациентов оказались с верифицированными глиобластомами головного мозга (Grade 4). Из 426 пациентов с глиобластомами мужчин было 219 человек, женщин - 207. Пациентов моложе 50 лет было 135 человек, старше 50 - соответственно 291. Тотальное удаление опухоли произведено у 90 пациентов, субтотальное - у 305, стереотаксическая биопсия выполнена у 31 больного.

В послеоперационном периоде у 159 больных (37,3%) проводилась адьювантная радиотерапия с применением традиционного режима фракционирования дозы облучения (РОД 2 Гр, СОД 60-62

Гр). Режим среднего фракционирования был реализован у 267 больных (62,7%) с подведением СОД до 51 - 54 Гр.

В нашей работе на базе лаборатории молекулярной биологии и цитогенетики ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ (д.б.н. Снигирева Г.П.) совместно с патологоанатомическим отделением НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко (к.м.н. Шишкина Л.В.) было проведено молекулярно-генетическое исследование 26 пациентам (14 женщин и 12 мужчин) с верифицированными первичными глиобластомами головного мозга, которые прошли первый этап комплексного лечения (хирургическое вмешательство) в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. При этом молекулярно-генетическое исследование включало: анализ мутаций в генах IDH1 (экзон 4), IDH2 (экзон 4), EGFR и определение статуса метилирования генов MGMT и PRDX1. Исследования проведены на материале, полученном из парафиновых блоков, которые прошли морфологический контроль и были признаны соответствующими критериям для достоверного анализа ДНК опухолевых клеток.

Таким образом, всего в анализ выживаемости включено 426 наблюдений. Опухолеспецифическая выживаемость исследуемой группы больных была рассчитана путем построения таблиц дожития и графически представлена графиками с помощью метода Каплана-Майера. Различия в выживаемости при разделении по основным прогностическим факторам были определены лог-ранговым методом. Для анализа степени влияния на выживаемость исходных факторов, нами была использована регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. Для полной базы данных (все 426 наблюдений) была построена модель выживаемости, включающая в себя ряд ведущих прогностических факторов. Для анализа данных была использована статистическая программа Stata 12.0. (Stata Corp, USA).

Результаты

В нашем исследовании был проведен многофакторный статистический анализ (регрессионная модель Кокса), на основе которого возможно с помощью ряда независимых переменных прогнозировать показатель общей выживаемости, при этом возможно выявить значимые прогностические факторы. Обычно любая оценка исследуемого параметра, которая, по крайней мере, в два раза превосходит свою стандартную ошибку (t-value > 2.0) может рассматриваться, как статистически значимая (на уровне р<0.05). В рамках нашего исследования оценены следующие параметры:

функциональное состояние (индекс Карновского); возраст пациента (< >50 лет);

прием химиотерапии на фоне проведения радиотерапии; объем хирургического удаления опухоли; показатель разовой очаговой дозы (2 - 3 Гр); показатель радикальной суммарной очаговой дозы;

молекулярно-генетические повреждения (анализ мутаций в генах IDH1 (экзон 4), IDH2 (экзон 4), EGFR и определение статуса метилирования генов MGMT и PRDX1).

Нами проведен многофакторный анализ показателей общей выживаемости больных в зависимости от возраста, функционального состояния (табл. 1), независимых прогностических факторов, взаимосвязанных с лечебным процессом (табл. 2), а также по молекулярно-генетическим повреждениям (табл. 3).

Таблица 1. Регрессионная модель показателей общей выживаемости больных по возрасту и функциональному состоянию

Факторы p

Относительный риск (Exp(B))

95,0% CI

Нижняя

Верхняя

Возраст (< >50 лет) 0,000 2,641 1,815 3,844

Функциональное состояние (индекс Карновского)

0,000

2,418

1,926

3,037

Как видно в табл. 1, возраст (< >50 лет) и функциональное состояние (индекс Карновского) оказали влияние на показатель общей выживаемости с высокой степенью достоверности (p=0.0000).

Таблица 2. Регрессионная модель показателей общей выживаемости по независимым прогностическим факторам

Факторы p

Относительный риск (Exp(B))

95,0% CI

Нижняя

Верхняя

Радикальность СОД

0,046

0,725

0,528

0,995

Дозы (2 - 3 Гр) 0,094

1,308

0,956

1,790

Хирургия

0,007

0,667

0,496

0,896

Химиотерапия 0,001 0,584 0,431 0,791

Как следует из таблицы 2, такие факторы, как, радикальность подведенной СОД, химиотерапия и объем хирургического удаления опухоли оказали достоверное влияние на показатель общей выживаемости у этих больных. В то же время, различия в выборе режима фракционирования (2 -3 Гр) не оказали влияния на показатель общей выживаемости в этой группе (р>0.05).

Таблица 3. Регрессионная модель показателей общей выживаемости по независимым молекулярно-генетическим повреждениям

Факторы P

Относительный риск (Ехр(В))

95,0% а

Нижняя

Верхняя

Мутации в гене EGFR VIII

0,115

0,855

0,705

1,039

Метилирование промоторной области гена PRDX1 0,198

0,329

0,060 1,789

Гиперметилированный фенотип

0,014

18,946

1,795

200,005

Метилирование «тела» гена MGMT

0,032

0,169

0,033

0,862

Мутации в гене IDH1 (экзон 4) 0,964

0,000

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Как следует из таблицы 3, такие молекулярно-генетические повреждения, как, гиперметилированный фенотип и метилирование «тела» гена MGMT опухоли оказали достоверное влияние на показатель общей выживаемости у этих больных (p=0.014 и р=0.032). Выявленные мутации в генах IDH1 (экзон 4), EGFR Vlll и определение статуса метилирования промоторной области гена PRDX1 не оказало значимого влияния на показатель общей выживаемости в этой группе (p>0.05).

Общая выживаемость больных с глиобластомой в зависимости от возраста

Следует отметить, что возраст пациента является одним из ведущих прогностических факторов, влияющих на показатель общей выживаемости. Преобладающее количество включенных в исследование пациентов было старше 50 лет (n=329; 58,9 %) больных (рис.1).

p

Относительный риск (Exp(B)) 95,0% CI для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Возраст (< >50 лет) 0,000 2,911 2,001 4,235

Рисунок 1. Показатель общей выживаемости больных в зависимости от возраста.

Как видно на рисунке 1, в группе пациентов старше 50 лет вероятность летального исхода оказалась почти в 3 раза выше (Exp(B)= 2.911) по сравнению с больными более молодого возраста.

Общая выживаемость больных с глиобластомой в зависимости от функционального состояния (индекс Карновского)

Из 345 пациентов с глиомами Grade 4 у 241 (43,1 %) определялся уровень индекса Карновского 100-80 %, у 248 (44,4 %) пациентов индекс Карновского составил 70-60% и у 70 больных (12,5 %) -50-30% соответственно (рис.2).

Индекс Карновского p

Относительный риск (Exp(B)) 95,0% CI для Exp(B) Нижняя Верхняя 100 - 80 % 0,000

70 - 60 %

0,000

3,230

2,162

4,825

50 - 30 %

0,000

6,206

3,879

9,930

Рисунок 2. Показатель общей выживаемости больных с глиобластомой в зависимости от функционального состояния (индекс Карновского).

Как следует из рис. 2, уровни индекса Карновского достоверно влияют на показатель общей выживаемость, при этом вероятность летального исхода у пациентов с уровнем индекса Карновского 50 - 30 % более чем в 6 раз ниже (Exp(B) = 6.206) по сравнению с пациентами, у которых уровень индекса Карновского составил 100 - 80 %. В то же время, при уровне индекса Карновского 70 - 60 % вероятность летального исхода у пациентов рассматриваемой группы в 3,2 раза ниже (Exp(B) = 3.230), по сравнению с теми, у которых уровень индекса Карновского составил 100 - 80 %.

Общая выживаемость больных с глиобластомой в зависимости от объема хирургического удаления опухоли

Из общей когорты пациентов (559) тотальное удаление опухоли произведено у 119 (21,3 %) пациентов, субтотальное - у 390 (69,8 %), а стереотаксическая биопсия выполнена у 50 (8,9 %) больных (рис.3).

Объем хирургического удаления Р

Относительный риск (Ехр(В)) 95,0% С1 для Ехр(В) Нижняя Верхняя Биопсия 0,002

Субтотальное 0,008 0,517 0,318 0,840 Тотальное 0,000 0,369 0,212 0,643

Рисунок 3. Показатель общей выживаемости больных в зависимости от объема хирургического удаления опухоли.

Как следует из рис. 3, в группе пациентов, у которых выполнена стереотаксическая биопсия, вероятность летального исхода в оказалась 2,71 раза выше (Ехр(В)=1/0.369) по сравнению с группой больных, которым выполнено тотальное удаление глиобластомы, при этом выявлены достоверные различия общей выживаемости в группах больных, которым произведена только биопсия или выполнено субтотальное удаление опухоли (вероятность летального исхода в 1,9 раз выше соответственно (Ехр(В)=1/0.517)).

Общая выживаемость больных с глиобластомой в зависимости от радикально-подведенной суммарно очаговой дозы

Подведенная суммарно-очаговая доза 60-62 Гр при степени злокачественности 4 является радикальной дозой, а меньшие уровни суммарно-очаговых доз - нерадикальными. В клинике Центра 159 (28,5 %) пациентам по тем, или иным причинам, при проведении курса радиотерапии не была подведена радикальная доза, в то время как у 400 (71,5 %) больных удалось довести ее до радикального значения (рис. 4).

Р

Относительный риск (Ехр(В)) 95,0% С1 для Ехр(В) Нижняя Верхняя

не/радикальная СОД 0,010 1,506 1,103 2,055

Рисунок 4. Показатель общей выживаемости больных в зависимости от не/радикальной суммарной очаговой дозы.

Вероятность летального исхода оказалась в 1,5 раза выше (Exp(B)= 1,506) в случае если уровень подведенной радикальной дозы не был достигнут, по сравнению с пациентами, которым были подведены радикально суммарно очаговые дозы и, при этом, различия по показателю общей выживаемости оказались значимыми (р=0.010) (рис. 4).

Общая выживаемость больных с глиобластомой с/без приема Темозоломида в процессе курса радиотерапии

Общепринятыми стандартами лечения глиом высокой степени злокачественности (глиобластом) является прием Темозоломида одновременно с проведением курса радиотерапии. В нашей работе сочетанное химиорадиотерапевтическое лечение было проведено 340 (60,8 %) пациентам, а самостоятельный курс радиотерапии, соответственно проведен у 219 (39,2 %) больных (рис.5).

Р

Относительный риск (Ехр(В)) 95,0% С1 для Ехр(В) Нижняя Верхняя

Химиотерапия (Темодал) 0,000 1,742 1,293 2,348

Рисунок 5. Показатель общей выживаемости больных с/без приема Темозоломида при проведении курса радиотерапии.

Как видно на рис. 5, прием Темозоломида оказал определенное влияние на показатель общей выживаемости. При этом у больных, которые принимали препарат, вероятность смерти оказалась в 1,7 раза ниже (Ехр(В)=1.742), по сравнению с пациентами, которым проводилась только радиотерапия.

Общая выживаемость больных в зависимости от применения различных режимов фракционирования (2 - 3 Гр)

Из общей когорты пациентов (559) традиционный режим фракционирования с использованием РОД 2 Гр был реализован у 202 (36,1 %), а режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр - у 357 больных (63,9 %) (рис.6).

Р

Относительный риск (Ехр(В))

95,0% С1 для Ехр(В)

Нижняя

Верхняя

ДОЗЫ

0,044

1,374

1,008

1,872

Рисунок 6. Показатель общей выживаемости больных в зависимости от применения различных режимов фракционирования.

В группе пациентов с использованием РОД 3 Гр вероятность летального исхода оказалась 1,3 раз выше (Ехр(В)=1.374), по сравнению с группой больных, у которых применялся традиционный режим фракционирования РОД 2 Гр и, при этом, были выявлены достоверные различия общей выживаемость между этими группами.

Общая выживаемость больных в зависимости от молекулярно-генетического статуса опухоли

В наше исследование были включены 26 пациентов (14 женщин и 12 мужчин) с верифицированными глиобластомами головного мозга, которым был проведено молекулярно-генетическое исследование и проанализирован показатель общей выживаемости.

Только в трех случаях была выявлена мутация в гене ЮН1. Показатель общей кумулятивной выживаемости пациентов в зависимости от наличия мутации в гене ЮН1 представлен на рисунке 7.

Рисунок 7. Показатель общей выживаемости пациентов в зависимости от наличия мутации в гене IDH1.

У пациентов с выявленной мутацией в гене IDH1 показатель общей 5-летней кумулятивной выживаемости составил 100%, в то время как при ее отсутствии все пациенты не пережили 4-летний период наблюдения. По показателю общей выживаемости были отмечены значимые различия (р=0.027).

Молекулярно-генетическое определение делеционной мутации EGFRvIII в гене EGFR было выполнено в 11 случаях. У четырех больных (36,4%) выявлен транскрипт, соответствующий делеционной мутации EGFRvIII в гене EGFR. При анализе эффективности проведенного лечения в зависимости от наличия делеции EGFRvIII по показателю общей кумулятивной выживаемости больных достоверных различий выявлено не было (р=0.66).

В настоящее время большинство молекулярно-генетических исследований при глиальных опухолях головного мозга связано с оценкой статуса метилирования промотора гена MGMT, так как его определение напрямую связано с необходимостью проведения индивидуализированной противоопухолевой лекарственной терапии. В нашем исследовании при анализе промоторной области гена MGMT только у 8 больных из 17 было выявлено гиперметилирование (47%). По показателю общей выживаемости отмечены достоверные различия - отмечено преимущество в выживаемости при наличии метилированного гена MGMT (р=0.013) (рис. 8).

Рисунок 8. Показатель общей выживаемости пациентов в зависимости от наличия метилирования промоторной области гена MGMT.

По данным, представленным на рисунке 8, 3,6% больных с выявленным метилированием промоторной области гена MGMT прожили более 5 лет после комплексного лечения, в то время как пациенты, у которых отсутствовало метилирование гена MGMT, прожили не более 2,5 лет, однако наблюдаемые различия статистически не значимы (р=0,359).

Метилирование промоторной области гена PRDX1 в нашем исследовании было выявлено в 12 (75%) случаях при обследовании 16 больных. Показатель общей выживаемости пациентов в зависимости от гиперметилирования гена PRDX1 представлен на рис. 9.

Рисунок 9. Показатель общей выживаемости пациентов в зависимости от статуса метилирования промоторной области гена PRDX1.

Как видно из данных, представленных на рисунке 9, общая 3-летняя выживаемость у пациентов с гиперметелированием гена PRDX1 наблюдалась у 40% больных. При этом больные с отсутствием метилирования промоторной области гена PRDX1 не прожили и двух лет, при этом наблюдается четкая тенденция различий в показателях общей выживаемости в этих группах больных, но в связи с небольшим количеством наблюдений эти данные оказались статистически не значимыми (р=0.088).

Заключение

В результате проведенных исследований было установлено, что показатель общей выживаемости пациентов старше 50 лет оказался в 3 раза ниже, по сравнению с показателем в группе пациентов моложе 50 лет. У пациентов с уровнем индекса Карновского 50 - 30 % показатель общей выживаемости оказался более чем в 6 раз меньше по сравнению с группой пациентов с уровнем индекса Карновского 100 - 80 %. У пациентов с уровнем индекса Карновского 70 - 60 % показатель общей выживаемости был в 3,2 раза меньше по сравнению с теми больными, у которых уровень индекса Карновского составил 100 - 80 %. Объем хирургического удаления злокачественной опухоли, несомненно, оказывает значимое влияет на показатель общей выживаемости больных с глиомой высокой степени злокачественности. У больных, которым выполнена стереотаксическая биопсия, показатель общей выживаемости оказался в 2,7 раз меньше по сравнению с группой больных с тотальным удалением злокачественной опухоли головного мозга. Показатель общей выживаемости в группах больных, которым выполнена биопсия или субтотальное удаление опухоли был ниже соответственно в 1,9 раз.

В современных общепринятых рекомендациях по лечению первичных внутримозговых глиальных опухолей высокой степени злокачественности указано о проведении курса лучевой терапии на фоне приема химиотерапии (Темозоломид). В нашем исследовании химиорадиотерапевтическое лечение оказалось также более эффективным в группе, где использовался Темозоломид, при этом, показатель общей выживаемости оказался в 1,7 выше по сравнению с группой пациентов, которым проводилась только радиотерапия. При достижении уровня радикальной дозы показатель общей выживаемости был в полтора раза выше по сравнению с группой пациентов, которым радикальные дозы при радиотерапии, по тем или иным причинам, не были подведены. При применении среднего режима фракционирования (РОД 3 Гр) показатель общей выживаемости оказалась несколько выше (в 1,3 раз) по сравнению пациентами, которым применялся режим мелкого фракционирования (РОД 2 Гр).

При проведении анализа оценки показателя общей выживаемости нами были выявлены достоверные различия (р=0,027) в группах больных с выявленной мутацией в гене IDH1 (экзон 4) по сравнению с больными, у которых она отсутствовала. При анализе эффективности проведенного лечения в зависимости от наличия делеции EGFRV3 по показателю общей выживаемости больных с глиобластомой достоверных различий выявлено не было (р=0.660). Оценка показателя общей выживаемости групп пациентов с/без метилирования промотора гена MGMT выявила достоверные различия (р=0.013), что несомненно является важным фактором прогнозирования при назначении адьювантной химиотерапии больным с глиобластомой головного мозга. При определении уровня метилирования промоторной области гена PRDX1 у 12 из 16 больных (75%) было выявлено метилирование, при этом показатель общей 3-х летней выживаемости у пациентов с выявленным метилированием составил 40%, в то время как больные с его отсутствием не прожили 2-х летнего периода; различия при этом оказались близкими к

статистически значимым (р=0,088). В перспективном плане дальнейшие исследования в этом направлении позволят, наряду с клиническими и терапевтическими факторами, использовать молекулярно-биологические маркеры в качестве самостоятельных независимых факторов прогноза у пациентов со злокачественными опухолями головного мозга.

Проведение дальнейших исследований, связанных с разработкой новых и совершенствованием существующих программ лечения глиом высокой степени злокачественности, позволяет надеяться на определение более четких и обоснованных критериев, позволяющих оптимизировать варианты специального лечения у данной категории онкологических больных.

Список литературы:

1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) под редакцией В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва. 2012.

2. Измайлов Т.Р., Даценко П.В., Паньшин Г.А. Адаптированный вариант классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1).Вестник РНЦРР. 2011аhttp://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/izmt_v11.htm.

3. Измайлов Т.Р., Даценко П.В., Паньшин Г.А. Адаптированный вариант классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 2). Вестник РНЦРР.2011б http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/izmp2_v11.htm (Дата обращения: 01.06.2013г.)]

4. Паньшин Г.А., Даценко П.В., Измаилов Т.Р. Высокодозная лучевая терапия глиом головного мозга (под редакцией член-корр. РАМН, профессора В.А. Солодкого). Регистрационное удостоверение на медицинскую технологию ФС №2011/082 от 12.05.11г.

5. Паньшин Г.А., Измаилов Т.Р. Новые режимы лучевой терапии злокачественных опухолей головного мозга (под редакцией академика РАМН, профессора В.П. Харченко). Регистрационное удостоверение на медицинскую технологию ФС№2009/147 от 11.06.09г.

6. Dhermain F., de Crevoisier R., Parker F., et al. Role of radiotherapy in recurrent gliomas. Bull Cancer. 2004. V. 91(11). P. 883-889.

7. Friedman H.S., Kerby T., Calvert H. Temozolomide and treatment of malignant glioma. Clin Cancer Res. 2000. V. 6. P. 2585-2597.

8. Grosu A.L., Kortmann R.D. Radiotherapy of brain tumors. New techniques and treatment strategies for. Nervenarzt. 2010. V. 81 (8). P. 918, 920-4, 926-7. 9. NCCN Guidelines/ version 1/2012 // http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/cns.pdf.

9. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSCCO) / под редакцией В.М. Моисеенко. - М.: Общество онкологов-химиотерапевтов, 2014. -Стр. 48-74.

10. Nieder C., Mehta M.P. Advances in translational research provide a rationale for clinical reevaluation of high-dose radiotherapy for glioblastoma. Med Hypotheses. 2011. V. 76(3). P. 410-413.

11. Nutt C., Nutt C.L., Mani D.R., et al: Gene expression-based classification of ma lignant gliomas correlates better with survival than histological classification. Cancer Res. 2003 V. 63. P. 1602-1607.

12. Reifenberger J., Reifenberger G., Liu L., et al. Molecular genetic analysis of oligodendroglial tumors shows preferential allelic deletions on 19q and 1p. Am J Pathol. 1994. V. 145. P. 1175-1190.

13. Shaw E., Seiferheld W., Scott C., et al. Reexamining the radiation therapy oncology group (RTOG) recursive partitioning analysis (RPA) for glioblastoma multiforme (GBM) patients. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2003. V. 57. P. 135-136.

14. Stupp R., Tonn, J. C., Brada, M., et al. High-grade malignant glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010. V. 21. Suppl 5: v190-193

15. Sulman E.P., Guerrero M., Aldape K., et al: Beyond grade: molecular pathology of malignant gliomas. Semin Radiat Oncol. 2009. V. 19. P. 142-149.

16. Tanaka Y., Fujii M., Saito T., et al. Radiation therapy for brain tumors. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 2004 . V. 64(7). P. 387-393.

17. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008. V. 455.P. 1061-1068.

18. Verhaak R.G., Hoadley K.A., Purdom E., et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR and NF1. Cancer Cell. 2010. V. 6. P. 98-110.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.