CC BY
18
Результаты клинических исследований живой гриппозной моновалентной вакцины для профилактики гриппа A(H1N1) на добровольцах в возрасте 60 лет и старше
И.В. Фельдблюм1 (irinablum@mail.ru), А.Н. Миронов2, Д.С. Бушменков2 (d.s.bushmenkov@microgen.ru), М.Г. Меньшикова1, О.Ю. Наумов1
1Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава
2ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России, Москва
Резюме
Проведены клинические исследования живой гриппозной моновалентной вакцины (ЖГМВ) на добровольцах 60 лет и старше. Показано, что двукратная, с интервалом 10 суток, интраназальная вакцинация ЖГМВ хорошо переносится привитыми, низкореактогенна и индуцирует все звенья иммунного ответа, что позволило рекомендовать препарат для специфической профилактики пандемического гриппа типа A(H1N1) у лиц данной возрастной категории. Ключевые слова: пандемия, грипп, вирус А(H1N1), живая гриппозная моновалентная вакцина, реактогенность, безопасность, иммуногенность, протективность
Results of Clinical Researches of a Live Influenza Monovalency Vaccine for Preventive Maintenance of Flu A(H1N1) on Volunteers at the Age of 60 Years and More Senior
I.V. Feldblum1 (irinablum@mail.ru), A.N. Mironov2, D.S. Bushmenkov2 (d.s.bushmenkov@microgen.ru), M.G. Menshikova1, O.Yu. Naumov1 1E.A. Wagner Perm State Medical Academy 2Federal State Unitary Enterprise Scientific-Production Association «Microgen» of the Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow Abstract
The clinical researches of a live influenza monovalent vaccine (LIMV) involving volunteers, who are 60 years and elder have been carried out. It was shown that double intranasal vaccination LIMV with 10 days interval is well tolerate by vaccinated volunteers, being low reactogenic and inducing humoral as well as cellular immunity that has permit to recommend LIMV for specific prevention against pandemic flu of type A(H1N1) at elder people. Key words: pandemic, flu, influenza, virus A(H1N1), live influenza monovalent vaccine, reactogenicity, safety, immunogenicity, pro-tectivity
Введение
По своей эпидемиологической и социальной значимости грипп и острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ) занимают первое место в структуре инфекционных болезней человека. Суммарная заболеваемость гриппом и ОРВЗ выше, чем всеми остальными инфекциями. В период эпидемии гриппа на их долю приходится 10 - 15% случаев временной нетрудоспособности, в остальное время года - более 80% от всей инфекционной патологии [2, 3].
Во время эпидемий болезнь может поражать 10 - 20% всего населения и до 40 - 60% пожилых людей. Ежегодно в мире число случаев тяжелой формы заболевания гриппом исчисляется миллионами, а количество летальных исходов достигает 200 - 500 тыс. [2, 3].
Особую категорию населения составляют пожилые люди и лица с хроническими заболева-
ниями, у которых очень высок риск возникновения осложнений от гриппа и, соответственно, они чаще, чем другие, нуждаются в госпитализации, у них выше показатели смертности, обусловленной не только гриппом и пневмонией, но и обострениями вследствие гриппозной инфекции, сердечно-легочных и других хронических заболеваний [9]. По меньшей мере 10 тыс. смертельных исходов отмечалось при каждой из 19-ти гриппозных эпидемий (1957 - 1986 гг.) в США и более 40 тыс. - в последних трех. Примерно 80 - 90% случаев смерти, обусловленной пневмонией и гриппом, приходится на лиц старше 65 лет [11]. Угроза жизни для пожилых особенно очевидна в период пандемий, то есть в период наибольших антигенных изменений возбудителя гриппа, но она существует и в межпандемические годы. В частности, вспышки гриппа типа А
и В в домах престарелых сопровождаются 30%-ной летальностью [6, 7].
Вакцинация является наиболее эффективным способом противостоять гриппу и ОРВИ и свести к минимуму риск развития осложнений. Эксперты ВОЗ считают, что именно применение живой гриппозной вакцины - наиболее оптимальный способ защиты от гриппа в период пандемии. Технологией производства таких вакцин владеют только две страны в мире - Россия и США [10, 12].
Цель настоящего исследования - оценка возможности и целесообразности применения данной вакцины у лиц пожилого возраста в условиях пандемии гриппа, обусловленной вирусом A(H1N1), для чего было проведено клиническое исследование по изучению реактогенности, безопасности и иммуногенности живой гриппозной моновалентной вакцины у добровольцев в возрасте 60 лет и старше [1, 4, 5, 8].
Материалы и методы
Клиническое исследование проводилось на базе клиники ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера» Росздрава. Всего в исследовании участвовало 30 добровольцев в возрасте 60 лет и старше (средний возраст 82 года), которые были привиты ЖГМВ двукратно с интервалом 10 дней.
Перед началом исследования все добровольцы были проинформированы о целях исследования и возможных рисках. После подписания информированного согласия каждый из них был осмотрен врачом-исследователем, неврологом и ЛОР-врачом. У всех добровольцев был собран анамнез, проведена термометрия, измерено АД, ЧСС, взяты пробы крови (из вены) и мочи для клинических, биохимических, иммунологических исследований. Лица, не удовлетворяющие критериям включения в исследование, получили медицинский отвод.
Оценку реактогенности вакцины проводили по результатам ежедневного врачебного наблюдения за местными и общими реакциями в течение семи дней после первой и второй вакцинации (день вакцинации и шесть последующих), а также по результатам фиксирования участниками исследования поствакцинальных реакций в дневниках самонаблюдения.
Безопасность оценивали на основании результатов лабораторных исследований по показателям гематологического (гемоглобин, цветовой показатель, СОЭ, форменные элементы, лейкоцитарная формула) и биохимического (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок, мочевина, креатинин, С-реактивный белок, глюкоза) анализов крови, мочи, а также по уровню общего IgE в сыворотке крови.
Определение IgE проводили с помощью иммуно-ферментного анализа (ИФА) и набора «IgE общий-ИФА-БЕСТ», предназначенного для определения концентрации суммарного IgE.
Оценка иммуногенности ЖГМВ включала определение местного, клеточного и гуморального иммунных ответов на 10-е и 31-е сутки исследования.
Местный иммунный ответ оценивался по уровню секреторного IgA в носовых смывах методом ИФА.
Состояние клеточного иммунитета анализировали путем определения Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) методом проточной цитофлуориметрии на проточном цитофлуориметре Epics-XL Beckman Coulter (США).
Гуморальный иммунитет оценивался по фактору сероконверсии, СГТ, уровням сероконверсии и се-ропротекции в сыворотках крови привитых в реакции торможения гемагглютинации (РТГА), которая выполнялась с куриными эритроцитами в соответствии с МУ 3.3.2.1758-03 и международными требованиями.
Проводился анализ данных о всех включенных в исследование добровольцах и о закончивших исследование по протоколу. Для статистической обработки полученных результатов использованы следующие критерии: для количественных признаков - критерий Стьюдента, дисперсионный анализ; для качественных признаков - критерий х2, критерий Мак-Нимара; для порядковых признаков -критерии Манна-Уитни и Уилкоксона.
Результаты и обсуждение
Местные реакции на введение вакцины были зарегистрированы у 4-х человек (14,3 ± 6,6%), как после первой, так и после второй вакцинации. Реакции были представлены першением в горле, гиперемией зева и сухостью в носу. Общие реакции наблюдались у 6 человек (20,0 ± 7,3%) после первой и у 4-х человек (14,3 ± 6,6%) - после второй вакцинации и выражались в основном головной болью, слабостью и утомляемостью. Все реакции были слабой степени выраженности, носили транзиторный характер и исчезали без применения лекарственных средств, что доказывает хорошую переносимость и низкую реактогенность вакцины. Серьезных нежелательных явлений не было (рис. 1, 2).
Клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи и содержание IgE находились в пределах нормальных значений как после первой, так и после второй вакцинации и не имели достоверных отличий от фоновых показателей, что позволило сделать заключение о безопасности вакцины и отсутствии у нее аллергизирующего действия.
Оценка иммуногенных свойств вакцины показала, что ЖГМВ способна стимулировать локальный (местный) иммунный ответ с увеличением уровня секреторного IgA к 31-м суткам в 1,9 раза (рис. 3).
Как известно, живые гриппозные вакцины индуцируют развитие клеточного иммунного ответа. Однако достоверных различий в показателях кле-
Рисунок 1.
Характеристика местных реакций у лиц 60 лет и старше на введение ЖГМВ (%, абс. число)
Рисунок 2.
Характеристика общих реакций на введение ЖГМВ (%, абс. число)
точного иммунитета у добровольцев старше 60 лет до и после вакцинации нами выявлено не было (табл. 1). Последнее связано, очевидно, с возрастной инволюцией тимуса, костного мозга и лимфо-идных органов и, как следствие, с недостаточной дифференцировкой Т-лимфоцитов и их способностью пролиферировать иммунорегуляторные и эф-фекторные функции. Таким образом, применение препарата у пожилых лиц в большей степени стимулирует местный (локальный) иммунитет и незначительно влияет на клеточный.
Оценка гуморального иммунитета показала, что на 31-е сутки четырехкратное увеличение титров антител наблюдалось у 39,3% привитых, при этом кратность прироста среднего геометрического титров антител составила 2,4 (рис. 4).
Выводы
1. ЖГМВ при иммунизации лиц 60 лет и старше характеризуется хорошей переносимостью и низкой реактогенностью. Связанные с вакцинацией местные и общие реакции были слабой степени выраженности, не вызывали ухудшения здоровья привитых, носили тран-зиторный характер и исчезали без приема каких-либо лекарственных средств. Поствакцинальных реакций сильной и средней степени выраженности, а также повышения температуры тела не было отмечено ни у одного из добровольцев.
2. Изменений показателей клинического и биохимического анализов крови и анализа мочи, связанных с вакцинацией, в динамике наблюдения
Рисунок 3.
Динамика содержания секреторного 1дЛ (мг/мл) у лиц 60 лет и старше после введения ЖГМВ
6
5 _ -
4 _
^ -
2 _ 1 _
0 J______
До вакцинации 10-е сутки 31-е сутки
Таблица 1.
Результаты оценки клеточного иммунного ответа в динамике
показатели (%) до вакцинации ДО ± m) 10-е сутки (M ± m) 31-е сутки (M ± m)
Т-лимфоциты общие (CD3+) 70,9 ± 1,8 72,7 ± 1,7 70,6 ± 1,7
Т-хелперы ^3+, CD4+) 42,4 ± 1,3 45,0 ± 1,3 42,5 ± 1,1
Т-цитотоксические клетки (CD3+, CD8+) 27,7 ± 1,4 26,1 ± 1,5 26,9 ± 1,7
Рисунок 4.
Динамика изменения показателей гуморального иммунного ответа на введение ЖГМВ у лиц 60 лет и старше
отмечено не было, что свидетельствует о безопасности вакцины.
3. После двукратной вакцинации ЖГМВ с интервалом введения 10 суток четырехкратное увеличение титров антител наблюдалось у 39,3% привитых, при этом кратность прироста среднего геометрического титров антител состави-
ла 2,4, что соответствует критериям СРМ ЕМЕА, СРМР/EWP/1045/01, предъявляемым к гриппозным вакцинам при введении лицам старше 60 лет. ЖГМВ индуцирует развитие локального (местного) иммунитета: уровень секреторного ^А увеличился в 1,9 раза. Полученные данные свидетельствуют о достаточном уровне им-
муногенности и способности вакцины обеспе- 4. ЖГМВ может быть рекомендована к применению в чить защиту пожилых людей от заражения грип- РФ у лиц старше 60 лет для специфической профи-пом типа А(И1И1). лактики гриппа А(И1И1) в условиях пандемии. ш
Литература
1. Белоусов Ю.Б. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. - М.: Изд-во Общества клинических исследователей, 2000.
2. Беляев А.Л., Слепушкин А.Н., Бурцева Е.И., Феодоритова Е.Я. Необходимость расширения масштабов вакцинопрофилактики гриппа в России // Здравоохранение. 2007. № 2. С. 24 - 26.
3. Богомолов Б.П. Диагностика, особенности течения, лечения и профилактика гриппа и других острых респираторных заболеваний // Клин. мед. 1990. № 8. С. 115 - 121.
4. Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» от 27 сентября 2005 г. № 232-ст.
5. Приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 266 «Правила клинической практики в Российской Федерации».
6. Романцов М.Г., Сологуб Т. В. Тактика терапии и подходы к экстренной профилактике при гриппе и ОРВИ // Лечащий врач. 2007. № 8. С. 55 - 58.
7. Семенов Б.Ф. Аргументы в пользу ежегодной вакцинации групп риска против гриппа // Вакцинация. 2001. № 5 (17). С. 2.
8. Федеральный закон о лекарственных средствах от 22.08.2004 г. № 122-ФЗ.
9. Фельдблюм И.В., Наумов О.Ю., Девяткин М.Ю. и др. Вакцинация против гриппа как инструмент управления риском смерти от болезней системы кровообращения // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2011. № 1 (56). С. 64 - 67.
10. Garten R.J., Davis C.T., Russell C.A. et al. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans // Science. 2009. V. 325. P 197 - 201.
11. Sprenger M.J.W. et al. Influenza mortality excess death in the elderly 1967 -1982 // Epidem. Int. 1989; 103: 633 - 641.
12. http://www.who.ru.
информация роспотребнадзора
о взаимодействии территориальных органов и учреждений роспотребнадзора с референс-центром по мониторингу за бактериальными менингитами
письмо от 29.06.2010 г. № 01/9620-0-32 (продолжение. Начало на стр. 10)
ГФМИ чаще болели дети в возрасте до 15 лет (66,8%), при этом на детей до 5 лет приходилось более половины всех случаев заболеваний (52,3%). Контингент наибольшего риска - «неорганизованные» дети (45,5% от общего числа заболевших), доля «организованных» детей
- 14,8%, учащихся - 12,9%, взрослых - 33%.
Увеличение числа заболевших ГФМИ среди взрослого населения, особенно подростков и молодежи, является неблагоприятным прогностическим признаком.
Показатель летальности ГФМИ в среднем по РФ составил 11,3% (от 6,3% в Центральном федеральном округе до 16,4% в Приволжском), а при прочих менингитах
- 10,8% (от 3,1% в Дальневосточном федеральном округе до 20,8% в Приволжском). Среди умерших от ГФМИ преобладали дети до 15 лет (пик летальности у детей до 5 лет
- 62,2%) и взрослые в возрасте 45 лет и старше (16,5%).
Изучение Центром серогрупповой характеристики менингококков, циркулирующих в субъектах РФ, представивших данные за 2008 год, выявило увеличение по сравнению с предыдущим годом доли менингококков серогруп-пы А с 36,1 до 46,7% и снижение доли менингококков се-рогрупп В и С до 22,5 и 15,2% соответственно. При этом по-прежнему остается высокой доля штаммов с неустановленной серогруппой - 14,6%, что свидетельствует о существующих в регионах недостатках в организации лабораторной диагностики менингококковой инфекции.
Ведущее место в структуре БМ не менингококковой этиологии заняли пневмококковые менингиты (ПМ), доля которых составила 41%, вместе с тем данные о выявлении ПМ поступили в Центр только из 25 субъектов РФ. Всего за 2008 год выявлено 149 случаев ПМ, при этом наиболее часто - в Москве (47 сл.), в Челябинской (15 сл.), Новосибирской (15 сл.) областях, Республике Татарстан (9 сл.), Краснодарском крае (7 сл.).
ПМ чаще болели взрослые (74%), особенно возрастных групп 45 - 64 (31%) и 25 - 44 года (23%). Доля детей
до 5 лет составляла 15% от общего числа заболевших. Тяжелое течение заболевания чаще отмечалось среди старших возрастных групп, где показатели летальности достигали 30%. В среднем по стране уровень летальности при ПМ составил 18%. По результатам анализа установлено, что наиболее высокий риск заболевания ПМ существует у неработающих, пенсионеров, рабочих и «неорганизованных» детей, что необходимо учитывать при проведении профилактических мероприятий.
Гемофильные менингиты, обусловленные возбудителем H. influenzae типа b (ХИБ-менингиты), регистрировались во всех федеральных округах страны, но данные о заболеваемости в Центр представили только 22 субъекта РФ, что не позволяет в полной мере оценить общую картину заболеваемости ХИБ-менингитами по стране.
Анализ имеющихся данных показал, что ХИБ-менингиты занимают второе место в рейтинге «детских» менингитов в РФ. В структуре заболевших дети раннего возраста (от 6 месяцев до 5 лет) составили 93%, пик заболеваемости приходится на возраст 2 - 4 года. Летальность - 4,3%. <...>
Несмотря на введение с 2006 года официальной регистрации гемофильной инфекции, ежегодно в стране регистрируется только 85 - 15 случаев в 14 - 18 субъектах РФ (Москва, Санкт-Петербург, Московская, Тамбовская, Тульская, Ярославская, Ленинградская, Кировская, Нижегородская, Саратовская, Свердловская, Челябинская, Новосибирская, Мурманская области, Республики Башкортостан, Коми, Татарстан, Бурятия). Показатель заболеваемости по РФ в 2009 году составил 0,08 на 100 тыс. населения. Изучение распространенности ХИБ-инфекции, проведенное Центральным НИИ эпидемиологии Роспо-требнадзора, показало, что при всех региональных различиях при адекватной лабораторной диагностике ХИБ-менингит в РФ выявляется повсеместно.
(Окончание на стр. 90)
