CC BY
115
Мехти Нариманович Нариманов1, Игорь Александрович Фанштейн2, Сергей Алексеевич Тюляндин3
РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОТЕРАПИИ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОГО МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1 К. м. н., старший научный сотрудник, отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
2 К. м. н., ведущий научный сотрудник, отделение радиохирургии НИИ клинической онкологии
ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
3 Профессор, д. м. н., заведующий отделением, клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, отделение клинической фармакологии и химиотерапии, Нариманов Мехти Нариманович; e-mail: mehtin@mail.ru
Цель исследования заключалась в оценке непосредственных и отдаленных результатов лекарственного лечения больных местнораспространенным раком поджелудочной железы. В исследование были включены 42 больных, которым за период с 1997 по 2008 г. проводилось лекарственное лечение по поводу местнораспространенного рака поджелудочной железы. Полученные данные свидетельствуют о низкой эффективности лекарственных режимов при местнораспространенном раке поджелудочной железы. Сравнивая результативность лечения в каждой группе, мы отметили, что объективный эффект, его средняя продолжительность и время до прогрессирования были приблизительно одинаковыми, а процент клинического улучшения в группе больных, получивших комбинированную терапию, был выше, чем в группе больных, получивших монотерапию. Анализ отдаленных результатов лечения позволил выявить, что медиана времени до прогрессирования и средняя продолжительность жизни в обеих группах были приблизительно одинаковыми. Результаты лекарственного лечения больных местнораспространенным раком поджелудочной железы остаются неудовлетворительными, что позволяет искать новые методы лечения больных с этой патологией.
Ключевые слова: местнораспространенный рак поджелудочной железы, гемцитабин.
Рак поджелудочной железы (РПЖ) отличается крайне злокачественным течением и высокой смертностью, характеризуется тяжелой клинической симптоматикой, быстрым прогрессированием и крайне низкими отдаленными результатами лечения. Ни хирургические, ни консервативные методы лечения не позволяют контролировать продолжительное время это заболевание. Потенциально резектабельны опухоли всего у 5% больных. Нерезектабельные опухоли из-за местного распространения регистрируются у 30—46% пациентов. Медиана продолжительности жизни, по данным разных авторов, составляет 30—38 нед. У 49% пациентов на момент диагностики регистрируются отдаленные метастазы [1].
Данные большинства работ по оценке химиотерапии у больных местнораспространенным и диссеминированным РПЖ свидетельствуют о незначительной ее эффек-
© Нариманов М. Н., Фанштейн И. А., Тюляндин С. А., 2009
УДК 616.37-006.6-085.277.3
тивности. Однако В. СИтеИш и соавт., сравнив результаты применения симптоматического лечения и химиотерапии у 90 пациентов, отметили, что продолжительность жизни больных, получавших лишь поддерживающее лечение, в среднем составила 2,5 мес, в то время как в группе химиотерапии — 6 мес. При этом у пациентов, получавших химиотерапию, качество жизни было лучше [2].
В настоящее время стандартом химиотерапевтического лечения больных РПЖ является препарат гемцитабин. Эффективность препарата, по данным разных авторов, в монотерапии и комбинированной терапии достигает 20—25% [3—6]. Как было отмечено выше, приблизительно у 30—46% больных регистрируется местнораспространенный РПЖ. Применение химиолучевого лечения у больных местнораспространенным РПЖ также не привело к улучшению отдаленных результатов лечения [7—13].
Несмотря на применение комбинированных методов лечения, новых биологических препаратов, нет единого мнения о стандартах лечения этой патологии. В настоя-
щем исследовании проведена оценка непосредственных и отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным РПЖ, получивших лекарственную терапию.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Схемы терапии и характеристика больных
В настоящее исследование включены 42 больных, которым в отделении клинической фармакологии и химиотерапии за период с 1997 по 2008 г. проводилось лечение по поводу местнораспространенного РПЖ.
Средний возраст больных составил 54 года (от 44 до 72 лет); всего было 23 (48,9%) мужчины и 24 (51%) женщины, 0—3 балла по шкале оценки общего состояния БСОС. У всех имелся морфологически подтвержденный диагноз. У 7 больных диагноз верифицирован гистологически, у 35 — цитологически методом пункционной цитобиопсии поджелудочной железы (ПЖ). У всех больных с гистологически верифицированным диагнозом выявлена протоковая аденокарцинома. Восемнадцати из 42 (42,8%) больных проведено хирургическое лечение, 1 (2,3%) — лучевая терапия. Химиотерапию больным не проводили. Радикальная операция не выполнена ни одному больному, 6 больным местнораспространенным раком головки ПЖ выполнены паллиативные операции
4 — наложение билидигестивных анастомозов, 2 — обходных гастроэнтероанастомозов вследствие сдавления опухолью двенадцатиперстной кишки, 12 — чрескожная чреспеченочная холангиостомия. У 4 из 42 больных выполнялась эксплоративная лапаротомия.
У всех больных диагностирован местнораспространенный РПЖ. В группе больных местнораспространенным раком тела и хвоста ПЖ (п = 18) местнораспространенный процесс был подтвержден методом мезентери-кографии и целиакографии у 7, ультразвуковым методом (ультразвуковые признаки инвазии верхней брыжеечной артерии, у некоторых больных одновременно с ней селезеночных сосудов) — у 8, методом компьютерной ангиографии — у 3. В группе больных местнораспространенным раком головки ПЖ (п = 24) диагноз подтвержден на основании эндоскопического исследования (прорастание в головку двенадцатиперстной кишки или в желудок) — у 9, во время хирургических вмешательств (наложение обходных анастомозов и эксплоративные ла-паротомии) — у 8, ангиографическим и ультразвуковым методом — у 7.
Опухолевые маркеры РЭА и СА-19-9 исследованы у 39 больных.
Всем 42 больным проведены 152 курса лечения, в качестве основного лечения использована химиотерапия, в большинстве случаев на основе гемцитабина.
Эффективность лечения оценивали по рекомендациям ВОЗ для учета эффективности и токсичности. Под полной регрессией подразумевалось исчезновение всех опухолевых поражений, под частичной регрессией — большее или равное 50% уменьшение всех либо отдельных опухолей в отсутствие прогрессирования других очагов, подтвержденного клинико-инструментальными исследованиями.
Общая характеристика больных отражена в табл. 1, клиническая — в табл. 2.
Таблица 1
Общая характеристика больных (n = 42)
Характеристика Число больных
абс. %
Число курсов лечения 152 100
Пол
мужчины 28 66,7
женщины 14 33,3
Средний возраст, годы 52 (44—72)
Локализация первичной опухоли
головка ПЖ 24 57,1
тело и хвост ПЖ 18 42,8
Верификация диагноза
гистологическая 7 16,6
цитологическая 35 83,3
Предшествующее лечение
химиотерапия 0 0
хирургическое 10 23,8
радикальное 0 0
паллиативное 6 14,3
рентгенохирургические вмешательства 12 28,6
Число больных, у которых исследованы опухолевые маркеры СА-19-9 и РЭА 39 92,8
Согласно представленным данным, у пациентов имелась тяжелая клиническая симптоматика: выраженный болевой синдром (57%), похудание и истощение (88%), слабость и общее недомогание (95%), гипербилируби-немия, асцит, сахарный диабет, желудочно-кишечный дискомфорт.
Болевой синдром преобладал у больных с поражением тела и хвоста ПЖ (17 из 24, или 70,8%). Среди больных с болевым синдромом 11 получали наркотические анальгетики — Sol. Omnoponi 2% 1 ml 2—3 раза в сутки (4 пациента), Sol. Promedoli 2% 1 ml 2—3 раза в сутки (5), таблетированный морфина сульфат в различных дозах (2).
Таблица 2
Клиническая характеристика больных
Характеристика Число больных
абс. %
Желудочно-кишечный дискомфорт 32 76,1
Болевой синдром 24 57,1
Гипербилирубинемия 6 14,2
Снижение массы тела 37 88
Слабость, недомогание 40 95,2
Сахарный диабет 3 7,1
Одышка 1 2,3
Оценка по шкале Карновского (60/70/80/90) 1/9/25/7 2,3/21/59/16,6
Похудание и истощение было одним из основных симптомов РПЖ, который отмечен у 88% больных. У отдельных больных снижение массы тела составляло 15— 20 кг в течение 1—2 мес от начала заболевания.
Слабость и общее недомогание имелись у 95% пациентов, 10—15% пациентов вынуждены были проводить более 50% времени в постели.
У 3 больных раком тела и хвоста ПЖ диагностирован сахарный диабет, обусловленный опухолевым поражением островкового аппарата ПЖ, клинически характеризовался жаждой, полиурией, частым кожным зудом. У 6 больных на момент начала лечения отмечалась гипер-билирубинемия, обусловленная механической компрессией желчных путей.
Эффективность лечения
Для оценки эффективности лечения все больные были разделены на 2 группы (табл. 3). В 1-ю группу были объединены больные, которым проводилась монохимиотерапия гемцитабином (п = 18), во 2-ю группу — больные, получившие комбинированную терапию (п = 24). Комбинированная химиотерапия включала комбинации гемцитабина с капецитабином и ми-томицином, митомицина с 5-фторурацилом и фолина-том кальция.
В 1-й группе эффективность лечения оценена у 17 больных. Полная регрессия опухоли отсутствовала, частичная регрессия зарегистрирована у 4 (23,5%), стабилизация проявлений заболевания — у 11 (64%), прогрессирование — у 2 (11,7%). Средняя продолжительность частичного ответа составила 26 нед, стабилизации — 25 нед. Максимальная продолжительность эффекта достигала 36 нед, стабилизации — 45 нед, среднее время до прогрессирования — 24 нед.
Таблица 3
Результаты лечения больных РПЖ
Результат Монохимиотерапия (п = 18) Комбинированная химиотерапия (п = 24)
абс. % абс. %
Полная регрессия 0 0 0 0
Частичная регрессия 4 23,5 5 20,8
Стабилизация 11 64 14 58,3
Прогрессирование 2 11,7 5 21,7
Объективный эффект: 23,5 и 20,8%.
Контроль болезни (объективный эффект + стабилизация): 87 и 79,1%.
Во 2-й группе эффективность оценена у всех 24 больных. Полной регрессии опухоли не было. Частичная регрессия отмечена у 5 (20,8%), стабилизация — у 13 (59%), прогрессирование — у 5 (21,7%) больных. Средняя продолжительность эффекта составила 27 нед, максимальная продолжительность — 35 нед, средняя продолжительность стабилизации — 24 нед, максимальная продолжительность — 43 нед, среднее время до прогрессирования — 22 нед.
У 8 (44,4%) больных в 1-й группе и у 15 (62,5%) во 2-й отмечено клиническое улучшение, которое выражалось в увеличении массы тела, уменьшении болевого синдрома, слабости, исчезновении желтухи. Характер клинического улучшения в каждой группе представлен в табл. 4.
Таблица 4
Клиническое улучшение
Признак Монохимиотерапия (п = 18) Комбинированная химиотерапия (п = 24)
абс. % абс. %
Симптоматический эффект 8 44,4 15 62,5
Увеличение массы тела 6 33,3 8 37,7
Стабилизация массы тела 8 24,3 15 40,5
Уменьшение болевого синдрома 7 38,8 13 54,1
Уменьшение слабости 8 20 13 32,5
Исчезновение желтухи 2 33,3 4 66,6
Уменьшение болевого синдрома наблюдалось у 7 (38,8%) больных в 1-й группе и у 13 (54,1%) во 2-й.
В 1-й группе у одного больного отмечено снижение интенсивности болевого синдрома более чем на 50%, у
2 — на 30%. Полного исчезновения болевого синдрома не фиксировалось.
Во 2-й группе из 13 больных с болевым синдромом у
3 боли полностью прекратились, и они отказались от наркотических анальгетиков, у 6 пациентов зарегистрировано уменьшение болевого синдрома более чем на 50%, в 2 случаях также отмечался отказ от наркотических анальгетиков.
У 8 (24,3%) больных в 1-й группе и у 15 (40,5%) во 2-й отмечена стабилизация массы тела, ранее эти больные прогрессивно худели. Кроме того, у 3 больных в 1-й группе и у 5 во 2-й наблюдалось увеличение массы тела.
Полное исчезновение желтухи и нормализация уровня билирубина зарегистрированы у 2 больных в 1-й группе и у 4 больных во 2-й.
Опухолевые маркеры РЭА и СА-19-9 исследованы у 39 из 42 больных, из них у 37 (94,8%) до начала лечения концентрации обоих маркеров в крови были выше нормы (табл. 5).
Снижение уровней маркеров отмечено у 19 (48,7%) больных, из них у 6 с зарегистрированным объективным эффектом, т. е. имелась корреляция с эффектом. У всех 6 больных уровни маркеров снизились более чем на 75%. У 7 больных повышение уровня РЭА и СА-19-9 предшествовало прогрессированию заболевания. У одного больного отмечена полная нормализация уровней маркеров.
Выживаемость оценена у всех 42 больных, ее медиана в каждой группе отражена на рис. 1. В 1-й группе больных, получивших гемцитабин в режиме монотерапии (п = 18), медиана продолжительности жизни составила 38 нед; 3 больных живы по настоящее время с проявлениями заболевания, остальные 15 умерли от прогрессирования основного заболевания. Годичная выживаемость составила 16,6%.
Во 2-й группе больных, получивших комбинированную химиотерапию (п = 24), медиана продолжитель-
Таблица 5
Динамика уровней опухолевых маркеров в результате химиотерапии
Уровни опухолевых маркеров Число больных Время до прогрессирования, нед
Повышены до начала лечения 37 из 39 —
Падение во время лечения 19 —
на 75% 6 24
на 50—75% 7 18
менее чем на 50% 6 13
7 14 21 28 35 42 49 56 63 70
Время, нед
Рисунок 1. Общая выживаемость в группе больных РПЖ, получавших гемцитабин в монорежиме и комбинированную химиотерапию. ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал; 1 — комбинированная химиотерапия; 2 — монотерапия гемцитабином.
ности жизни составила 42 нед; 2 больных продолжают лечение. Годичная выживаемость составила 33,3% (см. рис. 1).
Средняя продолжительность жизни в обеих группах составила 40 нед, годичная выживаемость — 26% (рис. 2). Анализ выживаемости больных в группах в зависимости от ответа на лечение позволил выявить, что наиболее высокая выживаемость была у больных с объективным эффектом, ниже — у больных со стабилизацией заболевания и самая низкая — у больных с прогрессированием болезни.
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные данные свидетельствуют о низкой эффективности применяемых химиотерапевтических режимов при лечении больных местнораспространенным РПЖ.
По данным оценки объективного эффекта в группе больных, получивших монохимиотерапию, режим обладал умеренной эффективностью. При этом были зарегистрированы 4 (23,5%) случая частичной регрессии опухоли и 11 (64%) случаев стабилизации заболевания; полной регрессии опухоли не отмечено. Объективный эффект в сочетании со стабилизацией заболевания в данной группе отмечен у 87% больных.
Эффективность лечения во 2-й группе оказалась равной 20,8%. Объективный эффект в сочетании со стабилизацией заболевания достигнут у 81% больных в данной группе.
Сравнивая результативность лечения в каждой группе, мы отметили, что объективный эффект, средняя продолжительность эффекта и время до прогрессирования были приблизительно одинаковыми. Следует подчеркнуть высокую значимость для этих тяжелых больных
Время, нед
Рисунок 2. Общая выживаемость всех больных местнораспространенным РПЖ.
клинического улучшения, наблюдавшегося в каждой группе соответственно в 44,4 и 62,5% случаев.
Таким образом, процент клинического улучшения в группе больных, получивших комбинированную терапию, был выше, чем в группе больных, получивших монотерапию.
Средняя продолжительность жизни больных в каждой группе составила соответственно 38 и 42 нед, т. е. медиана этого показателя в каждой группе была почти одинаковой. Годичная выживаемость составила 16,6 и 33,3%. Этот показатель в группе больных, получивших комбинированную терапию, был в 2 раза выше, чем в группе больных, получивших монотерапию гемцитабином.
Анализ отдаленных результатов лечения, т. е. медианы времени до прогрессирования, средней продолжительности жизни, показал, что, несмотря на более высокую частоту объективного эффекта в группе больных, получивших комбинированную терапию, медиана времени до прогрессирования и средняя продолжительности жизни в обеих группах были приблизительно одинаковыми. Однако годичная выживаемость и клиническое улучшение были выше в группе больных, получивших комбинированную терапию. Кроме того, выживаемость, время до прогрессирования в зависимости от ответа на проводимую терапию и степень снижения уровня опухолевых маркеров были выше в группе больных с объ-
ективным эффектом и выраженным снижением уровня опухолевых маркеров.
Таким образом, результаты лекарственного лечения больных местнораспространенным РПЖ остаются неудовлетворительными, что позволяет искать новые методы лечения этой патологии: комбинированное лечение, применение новых биологических препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kalsen M. H., MacIntyre J. M., Barkin J. Pancreatic cancer-as-sessment of prognosis by clinical presentation // Castr. — 1983. — Vol. 84. — P. 1202.
2. Climelius B., Hoffman K., Sjoden P. O. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic cancer and biliary cancer // Ann. Oncol. — 1996. — Vol. 7. — P. 593—600.
3. Gemcitabine monotherapy versus chemoradiotherapy using 5-FU in patients with locally advanced pancreatic cancer / Kon-do S., Ueno H., Okusaka T., Ikeda M., Morizane C., Najima M. // Proc. ASCO. — 2006. — Ab. 137.
4. A phase III trial of virulizin plus gemcitabine vs. gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: Results of subgroup analysis / Wright J. A., Osterlee J., Fekete S., Lee Y., Young A. H. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, N 18. — P. 4116.
5. Carmichael J., Fink U., Russell R. G. Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer // Br. J. Canc. — 1996. — Vol. 73, N 1. — P. 101—105.
6. Casper E. S., Green M. R., Brown T. D. Phase II trial of gemcitabine in patients with pancreatic cancer // Invest. New Drugs. — 1994. — Vol. 12, N 1. — P. 29—34.
7. A Phase I Trial of Chemoradiation Therapy with Concurrent Full Dose Gemcitabine for Unresectable Locally Advanced Pancreatic Adenocarcinoma / Loka T., Tanaka S., Nakaizumi A., Nishiyama K. // Proc. ASCO. — 2005. — Ab. 4209.
8. Combined Modality treatment for unresectable pancreatic cancer / Kurtz J. E., Jung G. M., Rohr S., Roman E., Ahn E., Macintyre J., Quesada J. // Proc. ASCO. — 1999. — Ab. 1112.
9. Combined modality treatment for locally advanced pancreatic carcinoma ECF (epirubicin, cisplatin, fluorouracil as continuous infusion) plus concomitant three dimensional conformal radiotherapy / De Brand F., Orlando L., Drecchia R., Fine E., Knop R., Khandekar J. // Proc. ASCO. — 1999. — Ab. 1125.
10. Ghilds H., Spenser S., Raben D. Phase I study of combined UFT plus leucovorin and radiation therapy in pancreatic cancer // Proc. ASCO. — 1999. — Ab. 956.
11. Poplin E. Gemcitabine in Combination With Oxaliplatin Compared With Gemcitabine Alone in Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer: Results of a GERCOR and GISCAD Phase III Trial // Proc. ASCO. — 2006 — Ab. 2398.
12. Garcea — Chemoradiotherapy for unresectable locally advanced pancreatic cancer: A pilot study / Milandri R., Polico A., Gardini A., Pas-sardi A., Romeo A., Zaccaroni P., Rosetti D. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26.
13. Treatment of locally advanced pancreatic cancer with concurrent uftoral and radiotherapy. Results from 64 patients treated from 2001—2005 / Schonnemann J. K., Bjerregaard H. A., Jensen M. B., Mortensen T. P., Hansen P. P. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — Ab. 4624.
Поступила 11.11.2008
Mehti Narimanovich Narimanov1, Igor Alexandrovich Fanshtein2, Sergey Alexeyevich Tjulandin3
RESPONSE TO CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH NONRESECTABLE LOCALLY ADVANCED PANCREATIC CANCER
1 MD, PhD, Senior Researcher, Clinical Pharmacology and Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
2 MD, PhD, Leading Researcher, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin
RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
3 MD, PhD, DSc, Professor, Head of Clinical Pharmacology and Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
Address for correspondence: Narimanov Mehti Narimanovich, Clinical Pharmacology and Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, 24, Kashirskoye sh., Moscow,
115478, Russian Federation; e-mail: mehtin@mail.ru
The purpose of this study was to assess immediate and follow-up response to chemotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer. 42 patients with locally advanced pancreatic cancer receiving chemotherapy during 1997 through 2008 were enrolled. Analysis demonstrated low efficacy of chemotherapy regimens in locally advanced pancreatic cancer. Comparison of treatment outcomes between study groups showed that response rates, mean duration of response and time to progression were similar while percent of patients with clinical improvement was higher in combination therapy group than in patients receiving monotherapy regimens. Analysis of follow-up outcomes demonstrated similar median time to progression and mean survival in study groups. Chemotherapy outcomes in patients with locally advanced pancreatic cancer remain poor and new treatment modalities are needed for this patient category.
Key words: locally advanced pancreatic cancer, gemcitabine.
