CC BY
4
Резолюция Совета экспертов
«Клинический мониторинг пациентов с болезнью Помпе с поздним началом. Влияние ферментозаместительной терапии нового поколения на клинические исходы у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом»
11 декабря 2022 г. состоялся Совет экспертов, в ходе которого ведущие специалисты обсудили ряд вопросов мониторинга и новых подходов к терапии пациентов с болезнью Помпе с целью дальнейшего улучшения результатов лечения в России.
В совещании приняли участие ведущие специалисты федеральных центров: Куцев Сергей Иванович, Никитин Сергей Сергеевич, Захарова Екатерина Юрьевна, Клюшников Сергей Анатольевич, Айсанов Заурбек Рамазанович, Вашакмадзе Нато Джумберовна, Кузен-кова Людмила Михайловна, Михайлова Светлана Витальевна, Котлукова Наталья Павловна, Курбатов Сергей Александрович, Курушина Ольга Викторовна.
Болезнь Помпе, или гликогеноз II типа, относится к наследственным орфанным болезням обмена веществ, вызванным дефицитом лизосомального фермента кислой альфа-глюкозидазы в результате мутации в гене GAA. Для болезни Помпе характерна широкая вариабельность клинических проявлений: от тяжелой фетально-неонатальной формы до стертых вариантов с медленным прогрессированием у детей старшего возраста и взрослых с преимущественным поражением скелетных и дыхательных мышц. Заболевание, как правило, носит прогрессирующий характер из-за постоянного накопления гликогена в органах и тканях, в связи с чем соблюдение принципов и правил мониторинга пациентов, особенно двигательной и дыхательной функций, приобретает важное значение.
Опираясь на результаты реальной клинической практики и международный опыт, эксперты, представляющие федеральные центры России, сделали следующие выводы по теме «Мониторинг пациента с болезнью Помпе с поздним началом (БППН)».
Выводы обсуждения оценки дыхательной функции пациентов с БППН:
♦ подключить к оценке качества спирометрии у больных с БППН специалистов в области оценки дыхательной функции;
♦ для пациентов с болезнью Помпе важна оценка функции мышц вдоха, поскольку выдох при здоровых легких в основном осуществляется пассивно. Пикфлоуметрия не основной параметр, так как оценивает экспираторные мышцы;
♦ оценка дыхательной функции — один из важнейших критериев оценки тяжести состояния больного и определения прогноза жизни;
♦ дыхательная недостаточность у больных с БППН может быстро прогрессировать в течение короткого периода времени, что определяет важность регулярного исследования функции дыхания;
♦ в учреждениях первичного звена обычно проводят спирометрию только в положении сидя. В положении лежа у больных с БППН функция легких может кардинально отличаться относительно положения стоя или сидя, что является проявлением дыхательной недостаточности вследствие поражения диафрагмы. У пациентов с БППН проведение спирометрии в положении лежа является обязательной процедурой для исключения гравитационного фактора, что позволяет своевременно обнаружить дыхательную недостаточность;
♦ в настоящее время имеются портативные спирометрические приборы, которые могут помочь врачам в мониторировании состояния больных;
♦ рекомендовано измерять пиковый инспираторный поток (дети с 6 лет) с регулярностью 1 раз в 6 мес.
Выводы обсуждения оценки двигательного статуса пациентов с БППН:
♦ при проведении теста 6-минутной ходьбы необходимо ориентироваться на минимальную клинически значимую разницу пройденной дистанции, которая составляет 30 м;
♦ важно включить тест вставания со стула и из положения лежа в мониторинг состояния пациента. Необходимо описать, как его выполнять и как правильно оценивать в динамике, поскольку пациент до лечения, на фоне лечения и в конце оценочного периода будет использовать разные способы подъема и выполнять тест за разное время;
♦ шкала Борга включена в разные клинические рекомендации и подразумевает описание пациентом
своего состояния. Необходимо включить шкалу Борга «Оценка переносимости физической нагрузки» в клинические рекомендации по болезни Помпе при оценке теста 6-минутной ходьбы;
♦ также рекомендованы измерение мышечной силы по MRC, тест на подъем на 4 ступеньки высотой 15 см, комбинированная проба Говерса;
♦ регулярность проведения тестов — 1 раз в 6 мес. В случае отсутствия ухудшения при субъективной оценке пациентом состояния на фоне ферменто-заместительной терапии (ФЗТ) рассмотреть возможность проведения тестов 1 раз в год. Выводы обсуждения биомаркеров мышечного поражения для лабораторного мониторинга пациентов с БППН:
♦ рекомендовано определение уровня креатинфос-фокиназы, возрастзависимого показателя, поэтому необходимо собрать данные для определения нормативных значений и изменения уровня при заболевании для возможного использования в диагностике и мониторинге пациентов с болезнью Помпе;
♦ рекомендовано определение тетрасахарида глюкозы в моче — одного из биомаркеров, который применялся при мониторинге пациентов в исследовании COMET, что может помочь при сложных диагностических случаях гетерозиготности или при псевдодефиците активности фермента;
♦ необходимо провести предварительные пилотные исследования уровня тетрасахарида глюкозы у пациентов до терапии и на фоне терапии и выявить, какие существуют корреляции, которые возможно было бы использовать в дальнейшем в реальной практике;
♦ рекомендовано определение уровней ферментов лактатдегидрогеназы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы. В рамках клинических исследований эксперты наблюдали снижение вплоть до нормальных референсных значений уровней креатинфосфокиназы, аланинаминотран-сферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатде-гидрогеназы у некоторых взрослых больных, но в реальной практике это происходит достаточно редко.
Болезнь Помпе — курабельная миопатия, для которой разработано патогенетическое лечение. Согласно клиническим рекомендациям, рекомендовано проведение ФЗТ препаратом алглюкозидаза альфа пациентам с установленным диагнозом БППН с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костно-мышечной системы и стабилизации дыхательной функции, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и кресле-коляске.
Как показывают данные длительных международных клинических наблюдений, у некоторых пациентов
с болезнью Помпе может наблюдаться снижение эффективности проводимой ФЗТ препаратом алглюко-зидаза альфа через ~3—5 лет. Вторичное снижение показателей, предполагающее снижение терапевтической эффективности с течением времени, подчеркивает необходимость терапии следующего поколения.
В мире разработан и зарегистрирован новый вариант ФЗТ для лечения болезни Помпе — авалглюкози-даза альфа, которая содержит увеличенное количество маннозо-6-фосфатных остатков в сравнении с алглю-козидазой альфа, что улучшает поглощение препарата ФЗТ клетками-мишенями и приводит к кратному увеличению клиренса гликогена и потенциальному улучшению клинических исходов.
Были представлены и обсуждались опубликованные данные клинического исследования COMET — рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования III фазы эффективности и безопасности нового препарата авалглюкозидаза альфа в сравнении с алглюкозидазой альфа у пациентов с БППН. В исследование включены взрослые пациенты в возрасте 16—78 лет, которые наблюдались в течение нескольких лет.
Опираясь на результаты клинического исследования COMET, а также на реальную клиническую практику, эксперты, представляющие федеральные центры России, сделали следующие выводы при обсуждении вопроса «ФЗТ болезни Помпе нового поколения и критерии ее назначения»:
♦ говоря о назначении ФЗТ при болезни Помпе, важно помнить, что речь идет о лечении жизнесохра-няющем и о терапии по жизненным показаниям;
♦ в качестве критериев эффективности ФЗТ следует ориентироваться на результаты, фактически определенные в рамках клинических исследований, проведенных для оценки эффективности и безопасности препаратов;
♦ критерии ухудшения состояния детей и взрослых с БППН, получающих ФЗТ, включают комплекс различных симптомов и лабораторных данных. Ключевой критерий ухудшения при болезни Помпе — снижение дыхательной функции на 15—20 % от исходного уровня по разным дыхательным тестам без временного ограничения. Нижняя граница нормы 60 % используется как граница для назначения неинвазивной вентиляции легких; ухудшение состояния пациента может рассматриваться как критерий для смены терапии;
♦ у пациентов, получающих авалглюкозидазу альфа, отмечены улучшение дыхательной функции, мышечной силы, снижение частоты нежелательных инфузионных реакций и более низкий титр нейтрализующих антител. Возможно, это связано непосредственно с изменением конструкции молекулы, которая содержит в 15 раз больше фосфатных и бифосфатных лигандных остатков;
♦ авалглюкозидаза альфа продемонстрировала клинически более значимую эффективность по сравнению с алглюкозидазой, поэтому наивным пациентам необходимо назначать лечение более эффективным препаратом;
• представленные данные клинического исследования показывают, что клиническая динамика состояния пациентов при переключении с алглюкози-дазы альфа на авалглюкозидазу альфа становится более существенной: улучшается максимальное давление вдоха, выдоха, стабилизируется форсированная жизненная емкость легких и другие показатели. Необходимо регулярное и долгосрочное применение ФЗТ, чтобы стабилизировать или улучшить состояние пациента; стабилизация состояния также считается достаточно эффективным показателем.
Эксперты отмечают необходимость сохранения одновременной доступности алглюкозидазы и авал-глюкозидазы альфа в течение переходного периода внедрения препарата нового поколения, так как при переключении с одного препарата на другой не исключены анафилактоидные реакции, и, возможно,
по показаниям будет необходимо продолжить лечение пациента алглюкозидазой альфа.
Эксперты в заключение пришли к следующему консенсусу:
1. Провести анализ рекомендаций и опубликованных данных по использованию дыхательных и мышечных тестов с целью определения необходимых критериев для оценки ухудшения состояния пациентов, страдающих болезнью Помпе.
2. Рассмотреть необходимость включения предложенных процедур мониторинга и тестов в Российские клинические рекомендации по болезни Помпе.
3. Провести анализ уровней креатинфосфокиназы и тетрасахарида глюкозы для определения их роли в мониторинге пациентов с болезнью Помпе.
4. Проводить обучение врачей в рамках курсов по нервно-мышечным болезням на базе Медико-генетического научного центра. Включить обсуждавшиеся параметры мониторинга пациентов с болезнью Помпе, в том числе результаты клинических исследований по ФЗТ, в курс по нервно-мышечным болезням, в блок по болезни Помпе.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Государственный реестр лекарственных средств. ОХЛП Нексвиазайм ЛП-№(002078)-(РГ^и) от 31.03.2023. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGuid=62dc44e5-1640-47fc-befb-c4ae06957cb1.
2. Клинические рекомендации «Болезнь Помпе». Одобрено Научно-практическим советом Минздрава РФ, 2019. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/317_1.
3. Diaz-Manera J., Kishnani P., Kushlaf H. et al. Safety and efficacy of avalglucosidase alfa versus alglucosidase alfa in patients with late-onset Pompe disease (COMET): a phase 3, randomised, multicentre trial. Lancet Neurol 2021;20(12):1012-26.
4. Harlaar L., Hogrel J.-Y., Perniconi B. et al. Large variation in effects during 10 years of enzyme therapy in adults with Pompe dis-
ease. Neurology 2019;93(19):e1756-e1767. DOI: 10.1212/ WNL.0000000000008441
5. Schoser B., Laforet P., Kruijshaar M. et al. 208th ENMC International Workshop: Formation of a European Network to develop a European data sharing model and treatment guidelines for Pompe disease Naarden, The Netherlands, 26—28 September 2014. Neuro-muscul Disord 2015;25(8):674-8. DOI: 10.1016/j.nmd.2015.04.006
6. Straub V., Kishnani P., Díaz-Manera J. et al. Efficacy and safety
of avalglucosidase alfa in participants with late-onset Pompe disease after 145 weeks of treatment during the COMET trial. ePoster presented at the 27th International Hybrid Annual Congress of the World Muscle Society (WMS 27), Halifax, Nova Scotia, Canada, 11-15 October 2022.
Публикация подготовлена С.С. Никитиным на основании заключений и выводов Совета экспертов по проблемам болезни Помпе, который состоялся при поддержке компании АО «Санофи Россия». Эксперты заявляют об отсутствии конфликта интересов и полном согласии с представленной резолюцией.
