CC BY
13
Резистентность к аспирину у больных с острым коронарным синдромом. Часть 1
Н.С. Фролова1*, Р.М. Шахнович1, Е.М. Казначеева1, О.В. Сироткина2, А.Б. Добровольский1
1Институт клинической кардиологии ФГУ РКНПК Росмедтехнологий; 2Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова РАН. Санкт-Петербург, Россия
Aspirin resistance in patients with acute coronary syndrome. Part 1
N.S. Frolova1*, R.M. Shakhnovich1, E.M. Kaznacheeva1, O.V. Sirotkina2, A.B. Dobrovolsky1
1Research Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Scientific and Clinical Complex; 2B.P. Konstantinov St. Petersburg Institute of Nuclear Physics, Russian Academy of Sciences. St. Petersburg, Russia
Цель. Определить частоту развития резистентности к аспирину у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), клинические особенности, возможности преодоления и влияние на прогноз. Материал и методы. В исследование включены: 51 больной с ОКС с подъемом сегмента ST (ОКС^Т) и 49 c ОКС без подъема сегмента ST (ОКСб^Т), получавшие стандартную дозу аспирина 100 мг/сут. Измерение агрегации тромбоцитов (АТ) проводилось при помощи лазерного анализатора, в качестве индуктора использована арахидоновая кислота (АК) 0,5 мг/дл. Критерий резистентности: АТ с АК > 20 % на 7 день лечения аспирином.
Результаты. 11 % больных, принимавших аспирин в стандартной дозе 100 мг/сут., были резистентны к аспирину. Большинство из них — среди больных с ОКС^Т, в связи с чем проанализирована именно эта группа (гр.) пациентов. Существенных различий в гр. резистентных и чувствительных к аспирину больных по основным клиническим характеристикам не выявлено. После выполнения пробы с аспирином in vitro, для выявления фармакокинетического типа резистентности, доза аспирина была увеличена до 300 мг/сут. В качестве гр. сравнения представлены 10 больных с ОКС^Т, которые продолжали прием аспирина в дозе 100 мг/сут. Через 30 сут. в обеих гр. резистентных больных отмечено достоверное снижение АТ. Таким образом, увеличение дозы аспирина не влияло на динамику АТ. Прогноз у больных, резистентных к аспирину был несколько хуже, чем у чувствительных к нему.
Заключение. Резистентность к аспирину чаще встречается у больных с ОКС^Т. К 30 сут. наблюдалось достоверное снижение АТ. Увеличение дозы до 300 мг/сут. не меняло характер динамики АТ. Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота; резистентность к аспирину; ОКС; агрегация тромбоцитов; маркеры воспаления; генетические полиморфизмы.
Aim. Тэ evaluate the prevalence of aspirin resistance, its clinical features, potential solutions, and prognostic role in patients with acute coronary syndrome (ACS).
Material and methods. ^e study included 51 patients with ACS and ST segment elevation (STEACS) and 49 ACS patients without ST segment elevation (non-STEACS). All participants received aspirin in a standard dose of 100 mg/d. Platelet aggregation (PA) was measured with a laser assay method and arachidonic acid (0,5 mg/dl) as an inductor. Aspirin resistance was diagnosed if PA was at least 20% at Day 7 of aspirin treatment. Results. Aspirin resistance was observed in 11% of the patients receiving aspirin in a standard dose of 100 mg/d. ^e majority of aspirin-resistant patients had STEACS, therefore, the data for this group were analysed in detail. Major clinical characteristics of aspirin-resistant and aspirin-responding patients were similar. After the in vitro test with aspirin, to determine the pharmacokinetic type of aspirin resistance, the medication dose was increased to 300 mg/d. ^e comparison group included 10 patients with STEACS, receiving aspirin in the dose of 100 mg/d. ТЫйу days later, PA was significantly reduced in both aspirin-resistant groups, therefore, the aspirin dose increase did not affect PA dynamics. In aspirin-resistant patients, prognosis was slightly worse than in their aspirin-responding peers.
Conclusion. Aspirin resistance was more prevalent in STEACS patients. By Day 30, PA was substantially reduced. Increasing aspirin dose to 300 mg/d did not affect PA dynamics.
Key words: Acetylsalicylic acid, aspirin resistance, acute coronary syndrome, platelet aggregation, inflammation markers, genetic polymorphisms.
© Коллектив авторов, 2010
e-mail: Frolik78@mail.ru
Тел.: (495) 415-07-74, (495) 360-79-30
['Фролова Н.С. (*контактное лицо) — врач палаты интенсивной терапии отдела неотложной кардиологии, 1 Шахнович Р.М. — с.н.с. отдела неотложной кардиологии, 1Казначеева Е.М. — с.н.с. лаборатории иммунологии, 2Сироткина О.В. — с.н.с. лаборатории молекулярной генетики человека, 1Добровольский А.Б. — в.н.с. лаборатории клинических проблем атеротромбоза].
Ацетилсалициловая кислота (АСК) или аспирин широко используется в кардиологической практике с 80-х годов XX века в качестве антиагре-гантного препарата. Аспирин блокирует циклоок-сигеназу 1 типа (ЦОГ 1) в тромбоцитах, препятствуя синтезу мощного индуктора агрегации (АТ) — тром-боксана А2 (ТХА2). В результате происходит необратимое подавление АТ. Сегодня аспирин является наиболее активно и часто назначаемым препаратом для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); его эффективность доказана многочисленными клиническими испытаниями [1].
В последние годы отмечено, что у ряда больных аспирин обладает менее выраженной антиагрегант-ной активностью. Это явление известно как резистентность к аспирину. Некоторые исследователи считают более точным термин "неэффективность терапии аспирином". Резистентность к аспирину определяют как: неспособность аспирина защищать больного от тромботических осложнений; удлинять время кровотечения; подавлять биосинтез ТХА2; подавлять функции тромбоцитов в одном и более тестов in vitro [2].
По данным разных авторов частота определения резистентности к аспирину значительно варьирует — от 5,2 % до 57 %. Такие различия объясняют отсутствием общепринятых критериев и стандартизированных методов выявления резистентности к аспирину. До сих пор недостаточно данных о целесообразности определения резистентности к аспирину в клинических условиях, в т.ч. и у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Существующие рекомендации до настоящего времени не поддерживают рутинное исследование эффективности антитромботической терапии [3].
Варианты резистентности к аспирину
Резистентность к аспирину разделяют на клиническую и лабораторную. О клиническом типе резистентности говорят, когда, несмотря на прием аспирина, происходят тромботические осложнения. Лабораторный тип резистентности к аспирину диагностируется на основании определения функции тромбоцитов in vitro на фоне приема АСК [4].
С точки зрения механизмов развития резистентности к аспирину ее делят на истинную и ложную. К первой относят неспособность аспирина подавлять биосинтез ТХА2, ко второй — неэффективность подавления агрегационной способности тромбоцитов in vivo и in vitro при достаточном подавлении продукции ТХА2 [5].
В 2002г была предложена классификация резистентности к аспирину с выделением фармакокине-тического, фармакодинамического типов и "псевдорезистентности" (таблица 1). К первому типу (фармакокинетическому) отнесли случаи, когда аспирин подавляет коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов (АТ) и биосинтез ТХА2 только
in vitro. При фармакодинамическом типе резистентности к аспирину не происходит подавления АТ и синтеза ТХА2 ни in vitro, ни in vivo. Термину "псевдорезистентность" соответствует понятие "тромбоксан-независимая агрегация тромбоцитов", когда при адекватном подавлении биосинтеза ТХА2 сохраняется высокий уровень АТ [6].
Распространенность резистентности к аспирину и ее клиническое значение мало изучены.
Целью настоящего исследования было изучение распространенности резистентности к аспирину и ее влияния на прогноз у больных с ОКС, а также возможностей ее преодоления. Также изучали влияние генетических факторов, факторов воспаления на частоту развития резистентности к аспирину.
Материалы и методы
В исследование были включены 100 больных в возрасте > 18 лет: в т.ч. 51 больной с диагнозом ОКС с подъемом сегмента ST (ОКС^Т). Диагноз был поставлен на основании ангинозных болей или дискомфорта в груди, сопровождающегося стойкой (> 20 мин) элевацией сегмента ST или впервые возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса в сочетании с обязательным повышением уровня маркеров некроза миокарда [7]. Также в исследовании участвовали 49 больных с ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST), у которых были диагностированы нестабильная стенокардия (НС) и инфаркт миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST: ангинозная боль и признаки ишемии миокарда при отсутствии стойкого подъема сегмента ST стойкая или преходящая депрессия сегмента ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубцов Т [7]. Больные поступали в блок интенсивного наблюдения Отдела неотложной кардиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова.
Клинико-демографические характеристики групп (гр.) больных с ОКС^Т и ОКСб^Т представлены в таблице 2. Гр. не различались между собой по возрасту, а также по наличию классических факторов риска (ФР) ишемической болезни сердца (ИБС). Достоверно больший процент мужчин был в гр. ОКС^Т, в этой же гр. чаще встречались курящие. В гр. ОКСб^Т достоверно чаще отмечались ИМ, перенесенные ранее, а также более высокий уровень холестерина (ХС).
Критерии исключения: непереносимость аспирина; догоспитальное введение тромболитических препаратов и/ или нефракционированного гепарина; предшествующий прием антиагрегантов (за исключением больных, получивших аспирин на догоспитальном этапе); прием других препаратов, содержащих АСК; активное внутреннее кровотечение; кардиогенный шок; тяжелые сопутствующие заболевания, самостоятельно влияющие на прогноз (например, злокачественные новообразования); развитие ОКС, не связанное с прогрессированием коронарного атеросклероз (анемии, тиреотоксикоз); а также количество тромбоцитов < 200 тыс/мкл (измерение уровня АТ не может быть произведено при таком количестве тромбоцитов согласно рекомендациям производителей анализатора "Биола").
На догоспитальном этапе аспирин получили 63 % больных с ОКС^Т и 82 % больных с ОКСб^Т, остальные начали его прием в стационаре. Приверженность лечению аспирином определялась на основании опроса больных в течение всего периода наблюдения.
Типы резистентности к аспирину Таблица 1
Чувствительность к аспирину, принимаемому per os Чувствительность к аспирину, добавляемому in vitro
Подавление коллаген- Подавление продукции индуцированной АТ ТХА2 Подавление коллаген-индуцированной АТ Подавление продукции ТХА2
Чувствительные + + + +
Фармакокинетический тип -- + +
Фармакодинамический тип -- - -
"Псевдорезистентность" -+ - +
Таблица 2
Клинико-демографические характеристики больных с ОКС
Показатели OKCnST OKC6nST p
n=51 n=49
Возраст (лет) (М+ст) 55,7+10,59 57,6+10,53 0,37
Пол (м) 92 % 76 % 0,03
Курение 71 % 51 % 0,06
Алкоголь 16 % 8 % 0,36
ИМ в анамнезе 12 % 35 % 0,01
АГ в анамнезе 50 % 65 % 0,16
СД 27 % 20 % 0,49
Мультифокальный 18 % 27 % 0,34
Атеросклероз Наследственность ХС (ммоль/л) (М+ст) ТГ (ммоль/л) медиана Квартили
Аспирин на догоспитальном этапе Резистентность к аспирину, 7 сут.
16 % 5,7+1,25
1,67
1,23-2,40 63 % 22 %
16 % 6,2+1,18
1,75
1,29-2,12 82 % 4 %
1,00 0,05
0,93
0,05 0,01
Таблица 3
Клиническая характеристика больных с ОКСпБТ, чувствительных и резистентных к аспирину
Показатели Гр резистентных, Гр чувствительных, P
n=10 n=41
Возраст (лет) (М+ст) 57,8+9,25 55,2+10,90 0,60
Пол (м) 100 % 90 % 0,60
Курение 90 % 66 % 0,20
Алкоголь 40 % 10 % 0,04
ИМ в анамнезе 10 % 12 % 1,00
АГ в анамнезе 40 % 54 % 0,50
СД 40 % 24 % 0,40
Мультифокальный атеросклероз 40 % 12 % 0,06
Наследственность 0 % 20 % 0,3
ХС (ммоль/л) (М+ст) 5,6+1,32 5,8+1,22 0,70
ТГ (ммоль/л) (М+5) 1,97+1,7 2,21+1,6 0,21
Эритроциты (млн/мкл) 4,73+0,44 4,84+0,49 0,88
Тромбоциты (тыс/мкл) 261,9+61,6 279,9+67,3 0,82
Аспирин догоспитально 70 % 61 % 0,70
ИАПФ 90 % 88 % 1,00
Статины 20 % 22 % 1,00
р-АБ 100 % 98 % 1,00
НПВС 0 % 5 % 1,00
Исследование АТ проводилось всем больным исходно, через 7 сут., 30 сут., а также через 6-8 мес. с момента госпитализации. Кровь забиралась в пробирки с 3,2 % цитратом натрия. Ее доставляли в лабораторию и обрабатывали при комнатной температуре в течение 1 ч после
взятия. Для получения обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP-platelet rich plasma) кровь центрифугировали 10 мин при 1000 об/мин и температуре 20°С. Затем PRP отбиралась в сухую пробирку. Оставшуюся кровь центрифугировали 10 мин при 3000 об/ мин для получения бед-
ной тромбоцитами плазмы (poor platelet plasma — PPP). Подсчет тромбоцитов проводился в PRP. При уровне тромбоцитов > 600 тыс/мкл, PRP разводилась PPP до необходимого уровня. Уровень оптической АТ измерялся на двухканальном лазерном анализаторе LA 230 НПФ "Биола", в качестве индуктора использовалась арахидоновая кислота (АК) в концентрации 0,5 мг/дл.
Добавление АК к PRP приводит к продукции ТХА2, индуцирующего развитие необратимой АТ. На фоне терапии аспирином, который блокирует ЦОГ 1 типа, нарушая превращение АК в ТХ А2, уровень АТ снижается, меняется форма агрегационной кривой (рисунок 1).
Критерием резистентности к аспирину считали уровень АТ > 20 % на фоне приема препарата. Данный критерий выработан Gum P, et al. 2003 и широко используется многими исследователями [8].
Если на 7 сут. приема аспирина уровень АТ >20 %, то до принятия решения о целесообразности увеличения дозы препарата проводилось исследование чувствительности к аспирину in vitro. Для этого в кювету с PRP добавляли 100 мкг растворенного аспирина и через 15 мин инкубации проводилось повторное измерение АТ. В случае выявления фармакокинетического типа резистентности дозу аспирина увеличивали до 300 мг/сут. При выявлении фармакодинамического типа считалось, что увеличение дозы аспирина нецелесообразно.
Наблюдение за больными осуществлялось в течение года. Учитывались следующие конечные точки: смерть, нефатальный ИМ, ишемический инсульт, повторная госпитализация по поводу ОКС.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов прикладных статистических программ STATISTICA v 6.0 для каждой из непрерывных величин; в таблицах приведены либо среднее (М) и стандартное отклонение (ст), либо медиана и квартили распределения. При сравнении гр. в зависимости от типа распределений анализируемых показателей использованы t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Для анализа таблиц сопряженности 2х2 применялся двусторонний точный критерий Фишера. С использованием бинарной логистической регрессионной модели вычисляли отношение шансов (ОШ) и его доверительные интервалы (ДИ). Значимость регрессии (р) оценивали с помощью метода максимального правдоподобия. Кривые выживаемости Каплана-Мейера оценивали по отсутствию конечных точек в течение периода наблюдения.
Результаты
Характеристика больных
На 7 сут. терапии аспирином уровень АТ> 20 % был выявлен у 11 % включенных в исследование больных. Причем подавляющее большинство резистентных больных — 10 из 11, оказались в гр. ОКС^Т (20 %) (p=0,008). Таким образом, в представленной выборке чаще встречались больные, резистентные к аспирину, в гр. ОК^Т - ОШ=11,6; ДИ: 1,0-97,0 (p=0,003).
В связи с этим более подробно была проанализирована именно гр. больных с ОКСпST
Клиническая характеристика резистентных и чувствительных к аспирину больных представлена в таблице 3. В гр. резистентных к аспирину было
A
У
/
Б
±
50 40 30 20 10 0
50 40 30
20 10 0
В
/
20
15
10
^—V-
A. Исходно.
Б. Через 7сут., на фоне терапии аспирином 100 мг/сут.
B. Через 30 сут., на фоне терапии аспирином 300 мг/сут. Рис. 1 АТ (индуктор — арахидоновая кислота).
больше курильщиков, больных сахарным диабетом (СД), страдающих мультифокальным атеросклерозом, однако эти различия не достигали достоверности. Резистентными к аспирину достоверно чаще были больные, злоупотребляющие алкоголем (р=0,04).
Анализ динамики АТ
Существенные различия между резистентными и чувствительными к аспирину больными были выявлены по динамике АТ за период наблюдения.
Динамика показателей агрегации тромбоцитов у резистентных и чувствительных больных
о £
Чувствительные Резистентные
Исходно
7 сут
30 сут
7-8 мес
60 50 40 3020
о
Qi £ 10
Резистентные, 300 мг Резистентные, 100 мг
Рис. 2 Динамика показателей АТ у резистентных и чувствительных к аспирину больных с ОКСп8Т.
Чувствительность к аспирину устанавливали по уровню АТ на 7 сут. лечения, когда все больные принимали аспирин. Динамика уровня АТ исследовалась в три временных периода: 0 — 7 сут., 7 — 30 сут., 30 сут. — 6-8 мес. после лечения.
У чувствительных больных АТ была ниже исходно, достоверно снижалась в течение первой нед лечения с 14,1 % до 1,3 % (р=0,016), а далее практически не изменялась.
В гр. резистентных больных наблюдалось значительное повышение АТ от 26,6 % до 42,8 % через 7 сут. приема стартовой дозы аспирина. Согласно протоколу исследования, после пробы ш уИго с АСК, при выявлении фармакокинетического типа резистентности доза аспирина была увеличена до 300 мг/ сут. Это сопровождалось снижением АТ у 9 из 10 резистентных больных к 30 сут. наблюдения, и только у одного к 6 мес. наблюдения. Повышение средних значений АТ в течение 1-го мес. лечения у резистентных больных было статистически достоверным (р<0,0001). Уровень АТ в гр. ОКСпБТ у чувствительных больных был достоверно ниже исходно и через 7 сут. приема аспирина (р=0,0006). Затем различия между гр. на 30 сут. и через 6-8 мес. исчезают.
Динамика уровня АТ представлена на рисунке 2.
В качестве гр. сравнения (ГС) дополнительно были включены 10 больных с ОКСпБТ с фармако-кинетическим типом резистентности к аспирину. В этой гр. доза аспирина не увеличивалась. Клиническая характеристика представлена в таблице 4. Значимых различий между обеими гр. резистентных больных не было.
Несмотря на то, что в ГС доза аспирина не была увеличена, АТ снижалась к 30 сут. наблюдения, и продолжала снижаться к концу периода наблюдения. Исходный уровень АТ в ГС составил 21,2 %, в основной группе (ОГ) 26,6 % (р=0,90); к 7 сут. — 50,1 % (в ОГ 48,6 %; р=1,00); через месяц уровень АТ в ГС был недостоверно выше 12,9 % уб 7,3 % в ОГ (р=0,10). К концу периода наблюдения в ГС АТ
о
-ю1-1-1-1-1-
Исходно 7 сут 30 сут 7-8 мес
Период наблюдения
Рис. 3 Динамика АТ у резистентных больных, получавших 100 мг и 300 мг/сут аспирина.
снижалась до 3,9 % (в исследуемой группе — 5,2 %; р=0,08). Таким образом, в ГС у всех больных АТ снизилась, несмотря на то, что больные продолжали принимать аспирин в прежней дозе (100 мг).
Кривые АТ у резистентных больных, получавших аспирин в дозе 100 мг и 300 мг, были сопоставимы и не различались достоверно (рисунок 3).
Влияние резистентности к аспирину на прогноз у больных с ОКС
Согласно проведенному анализу, у больных, резистентных к аспирину, прогноз для жизни хуже, чем у чувствительных, однако достоверности эти различия не достигали (рисунок 4).
В гр. резистентных больных неблагоприятные события происходили в 50 % (n=5) и у 15 больных (37 %) в гр. чувствительных. Следует отметить, что у одного пациента, у которого не произошло снижения уровня АТ до уровня < 20 % к 30 сут. после увеличения дозы аспирина, в течение года произошел нефатальный ИМ.
В контрольной гр. резистентных больных, получавших 100 мг аспирина в течение всего периода наблюдения, неблагоприятные события произошли в 48 % случаев, что сравнимо с исследуемой гр.
Обсуждение
По данным литературы частота выявления резистентности к аспирину составляет от 5 % до 56 % [8-10].
В исследовании [8] 5,5 % больных (n=326) были резистентными к аспирину. Это были больные со стабильным течением ИБС на терапии аспирином 325 мг/сут. Методом исследования функции тромбоцитов была оптическая агрегатометрия. В настоящей работе был использован аналогичный критерий (уровень АТ с АК > 20 % на фоне терапии аспирином).
В этой работе оказалось, что большинство резистентных к аспирину больных принадлежало к
Таблица 4
Сравнительная характеристика больных, резистентных к аспирину, в дозах 300 и 100 мг/сут
Показатели 300 мг аспирина, 100 мг аспирина, P
n=10 n=10
Возраст (лет) (М+ст) 57,8+9,25 58,4+8,28 0,90
Пол (м) 100 % 90 % 0,60
Курение 90 % 92 % 1,00
Алкоголь 40 % 32 % 1,00
ИМ в анамнезе 10 % 20 % 0,70
АГ в анамнезе 40 % 35 % 0,90
СД 40 % 50 % 0,10
Мультифокальный атеросклероз 40 % 42 % 1,00
Наследственность 0 % 5 % 0,30
ХС (ммоль/л) (М+ст) 5,6+1,32 5,5+1,09 0,90
ТГ (ммоль/л) (М+5) 1,97+1,7 1,54+1,5 0,80
Эритроциты (млн/мкл) 4,73+0,44 4,80+0,45 0,91
Тромбоциты (тыс/мкл) 261,9+61,6 259,9+64 1,00
Аспирин догоспитально 70 % 80 % 0,90
ИАПФ 90 % 90 % 1,00
Статины 20 % 15 % 0,90
р-АБ 100 % 100 % 1,00
НПВС 0 % 10 % 0,90
группе OKCnST: 20 % vs 2 % при OKC6nST (р=0,008). В одной из работ уже приводились данные о том, что резистентность к аспирину ассоциировалась с развитием ИМ у больных ИБС [11].
В исследовании [8] неадекватный ответ на прием аспирина достоверно часто наблюдался у женщин и у пожилых, и редко среди курильщиков. Напротив, в недавно проведенном исследовании была выявлена связь между курением и развитием резистентности к аспирину, была показана связь между резистентностью к аспирину; мужским полом и курением [12]. В настоящем исследовании среди резистентных к аспирину чаще встречались курящие и злоупотребляющие алкоголем. Есть основания предполагать взаимосвязь между СД и развитием резистентности к аспирину. Было показано, что если у больных с диабетической ангиопа-тией отмечается ускоренная продукция новых тромбоцитов с повышенным синтезом ТХА2, то стандартная доза аспирина оказывается недостаточной. Более низкие дозы препаратов с замедленным высвобождением АСК в большей степени подавляли АТ [13]. В исследовании [14] у больных СД 2 типа (СД-2) и неадекватным контролем уровня гликемии аспирин был менее эффективен. В работе была отмечена тенденция к большей частоте СД у резистентных к аспирину больных: 40 % и 24 %, соответственно.
При выявлении резистентности проводили пробу с аспирином in vitro. У большинства больных наблюдался фармакокинетический тип. Механизмом развития такого типа резистентности к аспирину является изменение биодоступности аспирина, и как следствие, нарушение его кинетики. У больных после операции КШ, в основном, наблюдался фармакодинамический тип резистентности к аспирину [15].
Еще 10 резистентным больным доза аспирина не увеличивалась, тем не менее, АТ снижалась к 30 сут. у большинства больных.
9 больным с периферическим атеросклерозом увеличивали дозу аспирина до 300 мг/сут. и 9 назначали комбинацию аспирина и клопидогрела: в I гр. удалось преодолеть резистентность к аспирину у 4 больных (метод контроля — время кровотечения), а во II — у 6 [16]. Назначение высоких доз аспирина — до 1200 мг/сут. подавляло АТ, но значительно увеличивались ПЭ — до 20 % [17].
В гр. резистентных больных, где доза аспирина не увеличивалась, с течением времени происходит снижение уровня АТ, что свидетельствует, что чувствительность тромбоцитов к аспирину может с течением времени восстанавливаться.
В ряде работ было показано, что резистентность к аспирину влияет отрицательно на прогноз у больных ИБС. В исследовании [18] отмечено, что у боль-
резистентные
- чувствительные
0 50 100 150 200 250 300 350 Период наблюдения, сут
Рис. 4 Кривая выживаемости в гр чувствительных и резистентных к аспирину больных с ОКСп8Т (р=0,2).
ных ИБС и ОИМ с резистентностью к аспирину отмечалось недостоверное увеличение количества неблагоприятных событий: повторный ИМ, коронарная смерть. В приводившемся ранее исследовании [8] отмечалось 4-кратное увеличение риска серьезных сосудистых событий у больных с резистентностью к аспирину. Резистентность к аспирину являлась предиктором неблагоприятного прогноза у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Опубликована работа, в которой показано, что нежелательные события происходили у 40 % больных, резистентных к аспирину по сравнению с 4,4 % у чувствительных к аспирину [19]. В другой работе изучались больные с перемежающейся хромотой, в 8 % случаев отмечалась реокклюзия после транслюминальной коронарной ангиопластики (ТКА). Из этих 8 % все больные были резистентны к аспирину [20].
В работе прогноз у больных, резистентных к аспирину был несколько хуже, чем у чувствительных. В контрольной гр. резистентных больных, в которой не увеличивали дозу аспирина, количество неблагоприятных эффектов было сопоставимо с таковой в исследуемой гр. Так, увеличение дозы аспирина до 300 мг/сут у резистентных больных не приводило к улучшению прогноза.
Литература
1. Awtry EH, Lescalzo J. Aspirin. Circulation 2000; 101: 1206-18.
2. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical readouts. Thromb Haemost. 2003; 1: 1710 — 3.
3. Hankey GL, Eikelboom J. Aspirin resistance. Lancet 2006; 367: 606-17.
4. Hennekens CH, Shlor K, Weisman S, et al. Terms and conditions. Semantic complexity and aspirin resistance. Circulation 2004; 110: 1706-8.
5. Halushka MR, Halushka PV. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effect of aspirin? Could it be thromboxan A2? Circulation 2002; 105: 1620-2.
6. Weber AA, Przytulski B, Schanz A, et al. Towards definition of aspirin resistance: a typologycal approach. Platelets 2002; 13: 37-40.
7. Диагностика и лечение больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации Комитета экспертов ВНОК.
8. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, et al. Prospective, blinded detremination of the natural history of th aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. JACC 2003; 41: 961-5.
9. Tarjan J, Salamon A, Jager R, et al. The rate of ASA non — responders among patients hospitalized for acute coronary disease, previously undergoing secondary ASA prophilaxis. Orv Hetil.1999; 240 (42): 2334-43.
10. Chen W-H, Lee P-Y, William Ng, et al. Aspirin resistance is associated with high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreat-ment. JACC 2004; 43: 1122-6.
11. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resis-
Полученные данные, а также результаты ряда исследований показывают, что у больных ИБС и ОКС, резистентных к аспирину, риск развития сосудистых осложнений выше, что оправдывает поиск возможностей преодоления резистентности. Существует два основных способа преодоления резистентности: увеличение дозы аспирина в тех случаях, когда это возможно, или назначение альтернативных препаратов.
Показана эффективность увеличения дозы аспирина до 300 мг/сут. Вместе с тем, в гр. больных, которым дозу аспирина не увеличивали, происходило естественное снижение уровня АТ. Следовательно, целесообразность приема высоких доз аспирина у резистентных больных в настоящей работе не нашла подтверждения.
Существует насущная необходимость стандартизации методов исследования функции тромбоцитов, без которой невозможен адекватный контроль за терапией аспирином и ясная интерпретация результатов. Методика определения функции тромбоцитов должна быть точной и воспроизводимой, нетрудоемкой и экономичной. Сегодня этим критериям наиболее соответствует агрегатометрия с помощью прибора PFA-100.
tance: an emerging clinical entity. Eur Heart J 2006; 27: 647-54.
12. Hung J, Lam JY, Lacoste L, et al. Cigarette smoking acutely increases platelet thrombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin. Circulation 1995; 92: 2432-6.
13. DiMinno, Silver MJ, Cerbone AM, et al. Trial of repeated low dose aspirin in diabetic angiopathy. Blood 1986; 68: 886-91.
14. Watala C, Pelligrini F, Pluta J, et al. Reduced sensitivity of platelets from diabetes mellitus type 2 to aspirin — its relation to metabolic control. Thromb Res 2004; 113: 101-13.
15. Zimmermann N, Wenk A, Kim U, et al. Functional and biochemical evolution of platelet aspirin resistance after coronary bypass surgery. Circulation 2003; 108: 542-7.
16. Wong S, Appelberg M, Ward C, et al. Aspirin resistance in cardiovascular disease: A review. Eur O Vasc Endovasc Surg 2003; 27: 456-65.
17. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, et al. Development of aspri-rin resistance in persons with previous stroke. Stroke 1994; 25: 2331-6.
18. Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, et al. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease. Thromb Research 2002; 108: 37-42.
19. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstadt IW. Two — year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients. Thromb Res 1993; 78: 1003-7.
20. Mueller MR, Salat A, Stangl P, et al. Variable platelet response to low-dose ASA and risc of limd deterioration in patients submitted to peripheral artery angioplasty. Thromb Haemost 1997; 78: 1003-7.
Поступила 29/04-2010
