CC BY
226
®
ребенка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
I» vJ
i
УДК [616.24-002-02:579.887.111]-053.2-036-08-078:57.083.3 DOI: 10.22141/2224-0551.13.3.2018.132912
Гончарь М.А.1, Сенаторова А.С.1, Логвинова О.Л2, Муратов Г.Р.12, Пушкарь Е.М.2, Крыжановская Е.Н.2, Ищенко Т.Б.1, Помазуновская Е.П.12, Бондарь О.В.2, Ищенко Т.Н.2, Корниенко В.В.1
1Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина 2КУОЗ «Областная детская клиническая больница», г. Харьков, Украина
Резистентная к макролидам микоплазменная инфекция у детей: концепция формирования, современные принципы диагностики и лечения
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(3):294-301. doi: 10.22141/2224-0551.13.3.2018.132912
Резюме. Mycoplasma pneumoniae занимает ведущее место в этиологии внебольничной пневмонии у детей. В статье представлены особенности течения резистентной к макролидам микоплазменной пневмонии и современной тактики лечения на примере клинического наблюдения ребенка школьного возраста. Авторами описаны особенности эпидемиологии заболевания, акцентировано внимание на механизмах резистентности к макролидам Mycoplasma pneumoniae. В работе подробно описаны механизмы чрезмерного иммунного ответа, а также современные мировые стандарты диагностики и тактики лечения пневмонии.
Ключевые слова: микоплазменная пневмония; Mycoplasma pneumoniae; диагностика; лечение; дети
Mycoplasma pneumoniae (Mp) — один из ведущих этиологических факторов внебольничной пневмонии. M.pneumoniae выделена впервые в 1944 году из мокроты у пациента с атипичной пневмонией, в 1961 году культуру культивировали и классифицировали.
Эпидемиология. Наиболее проблемными аспектами в эпидемиологии и течении микоплазменной пневмонии на сегодняшний день считаются цикличность заболеваемости, наличие спорадических случаев с тяжелым течением пневмонии в период спада заболеваемости, а также возрастающая резистентность M.pneumoniae к макролидам. Доказано, что заболеваемость M.pneumoniae имеет волнообразное течение с цикличностью 3—7 лет, так как в период между подъемами увеличивается количество молодых людей, восприимчивых к возбудителю настолько, что они могут становиться резервуаром инфекции. Наибольшая заболеваемость микоплазменными инфекциями отмечается у детей школьного возраста. У лиц старше 40 лет уровень
серопозитивности к M.pneumoniae достигает 100 %. Между подъемами регистрируются спорадические случаи заболевания. Особенно высокое распространение микоплазменной пневмонии наблюдаются в Восточноазиатском регионе, где частота достигает 27,4 %, в Европе — около 5 %. Начиная с 2000 года в Азии, Европе, Канаде и США появились устойчивые к макролидам штаммы M.pneumoniae (macrolide-resistant M^neumoniae (MRMP), а именно 23S-rRNA мутации возбудителя через домен V), которые часто приводят к внелегочным осложнениям [1]. Резистентность M^neumonia определяют также A2063G и A2064G мутации. MRMP выявляются среди 3—26 % внегоспитальных пневмоний в Европе и 23—97 % — в Китае и Японии [1—3].
Клиническое наблюдение и лечение ребенка 12 лет с пневмонией, вызванной резистентной к макролидам Mycoplasma pneumoniae, инициировало анализ современной мировой литературы. Пациентка А., 12 лет, поступила в стационар с жалобами на лихорадку в течение 5 суток на фоне острой респиратор-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Логвинова Ольга Леонидовна, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии № 1 и неонатологаи, Харьковский национальный медицинский университет, пр. Науки, 4, г. Харьков, 61022, Украина; e-mail: [email protected]; контактный телефон: +38 (097) 378-33-44.
For correspondence: Olga Logvinova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatrics 1 and neonatology, Kharkiv National Medical University, Nauky аve., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (097) 378-33-44.
ной инфекции, для дифференциальной диагностики между системным заболеванием соединительной ткани, боррелиозом и инфекционным мононуклео-зом. Из анамнеза заболевания выяснено, что ребенок заболел за 11 дней до поступления, когда появились жалобы на повышение температуры тела до 39 °С, боль в спине и мышцах конечностей. Лечились самостоятельно, получала афлубин, ибуфен, парацетамол. На 7-е сутки от начала лечения госпитализирована в центральную районную больницу, где была назначена антибактериальная (цефуроксим) и детоксикационная терапия. Состояние не улучшилось, в связи с чем ребенок направлен в областной детский специализированный стационар. Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился в срок. Сразу после рождения был переведен в отделение интенсивной терапии, где проводилась респираторная поддержка (искусственная вентиляция легких (ИВЛ)) и терапия тяжелой внутриутробной пневмонии, осложненной плевритом, последующим развитием сепсиса. ИВЛ продолжалась 12 суток, через 2 месяца пациентка выписана на амбулаторный этап выхаживания в удовлетворительном состоянии. В раннем возрасте девочка развивалась с задержкой (держать голову начала в 6 месяцев, сидеть — с 9 месяцев, ходить — с 1,5 года). После двух лет догнала сверстников в психофизическом развитии. В дошкольном возрасте болела нечасто: острые
Рисунок 1. Рентгенография органов грудной клетки ребенка А., 12 лет. Заключение: на цифровой обзорной рентгенографии органов грудной полости определяется понижение прозрачности левого легочного поля в III-IV межреберье у тени средостения, средней интенсивности, негомогенной структуры, с нечеткими контурами. Легочный рисунок усилен, обогащен. Корни легких не расширены,
структурны. Синусы свободны, купола диафрагмы симметричны. Сердце митральной конфигурации, в размерах не увеличено
респираторно-вирусные инфекции 1—2 раза в год, однократно была перенесена ангина и бронхит.
При поступлении в стационар обращали на себя внимание фебрильная температура тела (38,6 °С) и редкий непродуктивный кашель. Лимфатические узлы и паренхиматозные органы увеличены не были. Кожа свободна от сыпи. Выявлена специфическая аускультативная картина над полями легких: ослабление дыхания, сухие свистящие хрипы и единичная крепитация с обеих сторон. Имела место тахикардия (частота сердечных сокращений — до 100 ударов в 1 минуту), тахипноэ не наблюдалось (частота дыхательных движений — 22 в 1 минуту).
По данным рентгенографии органов грудной клетки выявлена левосторонняя очаговая нижнедолевая пневмония (рис. 1). Выставлен диагноз «вне-госпитальная левосторонняя очаговая нижнедолевая пневмония».
Ребенку проведено углубленное лабораторное обследование, выявлены некоторые изменения. В клиническом анализе крови определялся лейкоцитоз — 15,1-19,8 х 109/л, нейтрофилез — 83-91 % и повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — 46-65 мм/ч. Клинический и микробиологический анализы мочи были в норме. При биохимическом исследовании функции печени, почек, поджелудочной железы изменений не выявлено. Отмечено повышение уровня С-реактивного белка. Протеинограмма в норме, антинуклеарные антитела не повышены. Антистрептолизин О в пределах нормы, ревматоидный фактор отрицательный. При бактериальном исследовании мазка из слизистой зева и носа регистрировалась контаминация условно-патогенной флоры (Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus viridans). Мокроту при первом исследовании выделить не удалось. Трехкратное микробиологическое исследование крови показало стерильность образца. По данным иммуноферментного анализа: антитела IgM к Micoplasma pneumoniae — 0,722 (норма — до 0,347). Антитела IgM к Borrelia burgdorferi sensu lato не выявлены. Определение антител к ВИЧ — отрицательный результат. Антитела к вирусу Эпштейна — Барр не выявлены.
Девочка получала лечение по протоколам Ассоциации инфекционных заболеваний Соединенных Штатов Америки и Американской торакальной ассоциации 2016 года [5]. Однако в динамике у ребенка отмечались выраженная стойкая гипертермия, аускультативные изменения в легких, лейкоцитоз и повышенная СОЭ. До получения результатов им-муноферментного анализа назначена стартовая терапия: внутривенно цефтриаксон. Каждые 48-72 часа ввиду неэффективности терапии проводилась замена антибактериальной терапии с учетом микробиологического исследования мазка из зева и носа, мокроты. Через 5 суток от начала терапии выявлено повышение титра IgM к Micoplasma pneumoniae, что дало основания назначить специфическую терапию азитромицином в стартовой дозе 10 мг/кг/сут. Од-
нако спустя 10 дней пребывания в стационаре (72 часа от начала терапии азитромицином) сохранялись фебрильная температура тела, инфильтратив-ные изменения в легких, изменения в лейкофор-муле. Произведена замена азитромицина на линию резерва — левофлоксацин в дозе 10 мг/кг/сут. Фе-брильная лихорадка продолжала сохраняться в течение последующих 72 часов (22-й день болезни, 11 суток терапии в стационаре). Данные изменения расценены как чрезмерный клеточно-опосредован-ный иммунный ответ, с вероятной индукцией про-воспалительных цитокинов. В связи с чем, согласно Рекомендациям пульмонологов и инфекционистов Франции, Соединенных Штатов Америки, Японии и Южной Кореи по лечению макролидрезистент-ных форм микоплазменной пневмонии 2016—2017 годов [2, 3, 5], принято решение о назначении пред-низолона 1 мг/кг/сут и внутривенного иммуноглобулина (400 мг/кг/сут) в течение 3 суток. На 2-е сутки иммунокоррекции определилась положительная динамика. Коррекция терапии способствовала снижению температуры тела до субфебрильных цифр, на 3-и сутки температура тела нормализовалась, улучшилось состояние ребенка, появились позитивные изменения в лейкоформуле.
Таким образом, клинический пример демонстрирует резистентное к антибиотикам течение пневмонии с чрезмерным клеточно-опосредован-ным иммунным ответом, что способствовало анализу литературы, посвященной механизмам и патогенезу данных состояний.
Mycoplasma pneumoniae является одним из ведущих патогенов внегоспитальной пневмонии у детей и других внелегочных проявлений. Наличие поражения интерстиция легочной ткани и бронхио-лит — отличительная особенность микоплазмен-ной пневмонии, что обусловлено цитопатическим эффектом перекиси водорода или других токсинов возбудителя.
Концепция формирования резистентности M.pneu-moniae к макролидам. M^neumoniae первично резистентна к ß-лактамным антибиотикам и другим антибиотикам, влияющим на бактериальную стенку. Поэтому в клинической практике для лечения M.pneumoniae в мире используют антибактериальные препараты, которые препятствуют синтезу белка или ДНК, например комбинации макролида, линкоза-мида или стрептограмина (хинупристин/далфопри-стин, не зарегистрирован в Украине), а также кето-лиды (MLSK, телитромицин, не зарегистрирован в Украине), тетрациклины и хинолоны [7].
Макролиды действуют на 50S рибосомную субъединицу бактериальной рибосомы, ингибируя синтез белка. Участок образования пептидной связи на большой 50S рибосомной субъединице образует центральную пептидилтрансферазную петлю в области V 23S рРНК (рис. 2) [7, 8]. Наиболее распространенными механизмами резистентности ма-кролидов являются отток антибиотиков (экструзия лекарственного средства из клетки) и модификация
сайта-мишени с помощью посттранскрипционной модификации 23S рРНК или мутаций в 23S рРНК рибосомных белках [7]. У макролидов имеется только один механизм действия на M.pneumoniae (модификация мишеней), что и обусловливает быстрое формирование резистентности возбудителя.
MRMP ассоциирована с мутацией в сайтах 2063, 2064, 2067 и 2617 в домене V 23S-rRNA. Мутация A2063G встречается чаще, чем A2064G. A2067 и C2617 также связаны с резистентностью к макролидам, но они относительно редки. Уровень резистентности к макролидам варьируется в зависимости от положения, в котором происходит мутация. Сравнение результатов секвенирования с тестированием на антимикробную восприимчивость подтвердило, что мутации A2063G и A2064G давали высокий уровень устойчивости к 14- и 15-членным макролидам, хотя мутация A2063G была связана с промежуточным уровнем устойчивости и к 16-членным макролидам. Мутации генов, кодирующих рибосомные белки L4 и L22, также связаны с резистентностью макролидов in vitro, но редко отмечаются в клинических изолятах. На сегодняшний день между кето-лидами и другими классами антибиотиков, используемых для лечения M.pneumoniae, не наблюдается перекрестной резистентности. Кроме того, все клинические изоляты с резистентностью к макролидам чувствительны к тетрациклинам и фторхинолонам.
Иммунопатогенез поражения легких, обусловленный макролидрезистентными штаммами, ассоциирован с гиперактивацией иммунного ответа, в том числе с гиперпродукцией цитокинов и Т-клеточной активацией. Исследования показали, что липопротеины M.pneumoniae индуцируют воспалительный ответ через Toll-like рецепторы 2 (возможно, через Toll-like 1, 4, 6) реснитчатого эпителия
Рисунок 2. Пептидилтрансфераза петли домена V23S рРНК Mycoplasma pneumoniae. Круговые нуклеотиды указывают на общие мутированные положения, связанные с резистентностью макролидов в клинических изолятах [10]
и оказывают цитопатический эффект за счет перекиси водорода, ковалентного связывания остатка АДФ-рибозы с эндогенными макромолекулами (АДФ-рибозилирование). Возбудитель может продуцировать вакуолизирующий цитотоксин (VacA), вызывающий образование вакуолей внутри цитоплазмы эпителиоцитов [11].
Как правило, микоплазменной инфекцией впервые заболевают в детском возрасте, формируя ^М- и затем IgG-ответы иммунной системы. Обычно течение микоплазменной инфекции у детей доброкачественное, а антибактериальная терапия эффективна. В редких случаях M.pneumoniae может развить тяжелую рефрактерную пневмонию, несмотря на специфическое лечение. В патогенезе тяжелых рефрактерных микоплазменных инфекций играет роль локальное клеточное повреждение, схожее на реакцию на вирус гриппа. Контаминация M.pneumoniae и сильная цитоадгезия к дыхательному эпителию способствуют локальному клеточному повреждению бронхов, что проявляется продукцией супероксидных радикалов, чрезмерным кле-точно-опосредованным иммунным ответом и индукцией секреции провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-ф, -2, -8, -18). В ответ на клеточное повреждение лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги мигрируют к месту воспаления. После появления специфических клонов Т-клеток и специфических антител, которые эффективно контролируют патогенные белки, повреждение ткани прекращается и начинается реакция восстановления. Однако иногда цитоадгезивность M.pneumoniae (особенно MRMP) инициирует чрезмерное воспаление как в ранней (продолжительность < 48 часов), так и в поздней фазах иммунной реакции (продолжительность от 48 часов до нескольких дней) с последовательными притоками нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов, что повреждает легочный интерстиций. Во время этого процесса может возникнуть дисбаланс цитокинов и сильнейшее повреждение легочной ткани. Гиперреактивность способствует развитию сильных клеточных иммунных реакций, которые приводят к легочному повреждению и вызывают острую системную воспалительную реакцию, которая наблюдалась у представленного ребенка. Кроме того, сами Т-лимфоциты могут играть критическую роль в остром повреждении легких M.pneumoniae. Интересные результаты получены в недавних исследованиях Т-клеточного ответа на моделях животных, которые показали менее тяжелое течение пневмонии и лучшую выживаемость у особей с недостаточностью или депрессией Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми экземплярами. Более того, некоторые клинические характеристики микоплазменной пневмонии, а именно консолидация пневмонического инфильтрата при тяжелом течении заболевания, коррелируют с ранним назначением кортико-стероидов. В связи со сказанным выше существует концепция иммунопатогенеза легочного микоплаз-
менного повреждения, которая включает гипотезу гемостаза системы протеинов легких [12].
Иммунный ответ на инвазию Mycoplasma pneumoniae представлен на рис. 3.
Так, при легком и среднетяжелом течении мико-плазменной пневмонии гемостаз системы протеинов сохраняет баланс. Тяжелое течение ассоциируется с дисбалансом цитокинов, протеинов, гиперпродукцией супероксидов, способствуя неконтролируемой воспалительной реакции, что и обусловливает необходимость назначения стероидов.
Клинические проявления микоплазменной пневмонии. Заболевание передается воздушно-капельным путем и имеет тенденцию к распространению внутри семьи. Наибольший риск заражения у молодых людей в возрасте 5-20 лет. Причем считается, что
Рисунок 3. Иммунный ответ на инвазию Mycoplasma pneumoniae [12] Примечания: Мр — Mycoplasma pneumoniae; Bronchial epithelial cells — бронхиальные эпителиальные клетки; CARDS toxin — CARDS токсин; Н2О2 — перекись водорода; IL — интерлейкин; RANTES — Regulated on Activation, Normal T-Cell Expressed and Secreted; Neutrophil - нейтрофил; TLR — Toll-like рецептор; MIP-1a — протеин воспалительной реакции макрофага; Lym — лимфоцит; МСР-1 — моноцитарный хемотаксический фак-тор-1; Re-infection — реинфекция; B-cell/T-cell — B/T-клетки; Ig-secretion — секреция иммуноглобулинов; Inflammatory cascade — каскад воспаления.
полный иммунитет к M.pneumoniae формируется около 4 лет. Таким образом, в первые годы после заражения возможны повторные эпизоды заболевания у одного ребенка. Кроме того, у лиц с ги-погаммаглобулинемией имеет место повышенная восприимчивость к инфекциям Mp, а у пациентов с серповидноклеточной анемией могут наблюдаться более тяжелые заболевания.
Большинство детей с микоплазменной инфекцией переносят фарингит, средний отит, синусит, круп, бронхит, и инфекция, как правило, локализуется. Только у 3—13 % инфицированных людей развивается бронхиолит или пневмония. После инкубационного периода (от 1 до 3 недель) микоплазменная инфекция манифестирует острым гриппоподобным началом с высокой лихорадки (от 38 до 39,5 °С), боли в горле, недомогания и головной боли. Дебют микоплазмен-ной инфекции может сопровождаться ринитом, что не характерно для гриппа. Через 3—7 дней после начальных симптомов появляются непродуктивный кашель и рентгенологические признаки пневмонии, температура тела может сохраняться повышенной, что продемонстрировано в клиническом наблюдении. Симптомы и физикальная картина часто недостаточно коррелируют с рентгенографическими находками (пневмония «на ногах»), так как рентгенологическая картина микоплазменной пневмонии разнообразна. Наиболее часто выявляются инфиль-тративные изменения и признаки поражения интер-стиция. Дети школьного возраста (> 6 лет) обычно имеют более длительную лихорадку, высокие уровни С-реактивного протеина и низкое абсолютное количество лейкоцитов в крови, а также сегментарную или лобарную пневмонию рентгенологически. У младших детей (< 5 лет) данная клиника развивается реже [5]. Доказано, что чем длительнее сохраняются лихорадка, кашель и рентгенологические изменения, тем выше вероятность MRMP. Большинство пациентов с пневмонией MRMP демонстрируют стойкость клинических изменений по сравнению с пациентами с пневмонией MSMP. Кроме того, недавние сообщения продемонстрировали увеличение прогрессиро-вания заболевания и появление осложнений у пациентов с пневмонией MRMP во время проводимой терапии. Клинические исследования показали более частую смену антибактериальной терапии и/или назначение кортикостероидов в тактике лечения пневмонии, вызванной MRMP [7].
Микоплазменная пневмония длится в течение 2—4 недель и обычно разрешается [5]. У 26 % детей лихорадка может сохраняться до 4 недель, имеют место рецидивы синдрома бронхиальной обструкции и крепитация на протяжении 3—6 месяцев. У некоторых детей M.pneumoniae является триггером развития интерстициального заболевания легких, бронхиальной астмы, энцефалита, синдрома Гий-ена — Барре. Описаны неврологические, дерматологические, желудочно-кишечные нарушения, напрямую или косвенно вызванные инфицированием этим микроорганизмом.
Диагностика. Наряду с обилием различных серологических исследований и доступности поли-меразной цепной реакции на ранних стадиях диагностика микоплазменной инфекции ограниченна из-за недостаточной продукции IgM и низкой информативности полимеразной цепной реакции (ПЦР). На начальном этапе инфекции, вызванной M.pneumoniae, нормальная иммунная система синтезирует антитела IgM, затем IgG, и в течение шести недель количество антител достигает пика с последующим снижением в течение нескольких месяцев, в отдельных случаях — лет. В то же время чувствительность серологических исследований к M.pneumoniae составляет 45 %, поэтому при вероятном диагнозе на ранних стадиях заболевания у пациентов с тяжелой пневмонией при отрицательных первичных результатах рекомендовано исследовать сероконверсию IgM парными сыворотками (с короткими промежутками между исследованиями (3—5 дней)). Вторым рекомендованным методом исследования является ПЦР-диагностика культуры M.pneumoniae в мазке из зева, мокроте и бронхоаль-веолярном лаваже. Результаты ПЦР-диагностики также могут иметь низкую информативность (до 30 %), что обусловлено особенностями забора материала у детей. Кроме того, после уже перенесенной инфекции M.pneumoniae длительно выделяется из верхних дыхательных путей [6, 7].
На сегодняшний день приоритетной в диагностике M.pneumoniae является комбинация серологического исследования IgM крови (возможно использование метода парных сывороток) и ПЦР-диагностики.
Наряду с диагностикой возбудителя для принятия клинического решения о способе лечения ми-коплазменной пневмонии рекомендовано раннее выявление MRMP. Продолжительность постановки, медленный рост и чувствительность к средовым факторам M.pneumoniae снижают информативность тестов на чувствительность к антибиотикам. Поэтому разработаны молекулярные методы для быстрого обнаружения MRMP из респираторных образцов. В дополнение к обычной ПЦР и секвенированию гена 23S рРНК для выявления резистентности используется полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (Restriction fragment length polymorphism, RFLP), ПЦР в реальном времени, гибридизация ДНК в формате чипов и анализ кривых плавления с высоким разрешением (high resolution melt analysis, HRM) [9, 10].
Лечение. Часто инфекция Мр имеет легкое течение и не требует специального лечения.
У детей препаратами выбора для лечения ми-коплазменной инфекции являются макролиды (уровень доказательности А). Рекомендован ази-тромицин перорально (10 мг/кг/сут в 1-е сутки, после — на протяжении 2—5 суток 1 раз в день 5 мг/кг/ сут). Максимальная доза азитромицина — 500 мг в 1-й день, на протяжении 2—5 суток — 250 мг 1 раз в день. Возможно назначение кларитромицина
15 мг/кг/сут, разделенных на 2 дозы на протяжении 7-14 суток [2]. Лихорадка является точкой клинического решения для оценки целесообразности применения антибиотика второй линии. Если клинические симптомы не улучшаются в течение 48-72 часов на фоне лечения антибиотиками первой линии, рекомендуются антибиотики второй линии. Педиатрическое общество инфекционных заболеваний и Общество инфекционных заболеваний Соединенных Штатов Америки рекомендуют ази-тромицин в качестве антибиотика первой линии, а кларитромицин, эритромицин, доксициклин (для детей в возрасте от 8 лет), левофлоксацин или мок-сифлоксацин (для подростков) — как антибиотики второй линии [3]. Японские общества микоплазмо-логии, педиатрической пульмонологии, детских инфекционных болезней и Японское педиатрическое общество рекомендуют 14-, 15-, 16-членные макролиды в качестве препарата первой линии, а фторхи-нолоны или тетрациклины — в качестве препаратов второй линии [3]. Резистентность к тетрациклинам и левофлоксацину к M.pneumoniae в литературе пока не описана, однако выделены левофлоксацинрези-стентные штаммы S.pneumoniae [4]. Доксициклин назначается детям > 8 лет, фторхинолоны — пациентам старше 14 лет.
Доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин и тигециклин являются доступными в настоящее время тетрациклинами, одобренными Food and Drug Administration (FDA). Биологическое действие тетрациклинов состоит в их ингибирую-щей синтез белка активности. Выпадение зубов, желудочно-кишечные расстройства, светочувствительность и гепатотоксичность являются наиболее распространенными побочными реакциями лекарств тетрациклинов. Известно, что степень обесцвечивания зубов зависит от дозы на массу тела, продолжительности использования и стадии развития зубов. Так как кальцинирование постоянных зубов завершается до 7-8 лет, это является главным основанием для запрещения его использования у детей в возрасте до 8 лет [13]. Миноциклин одобрен для применения протоколами США и Европейского союза и назначается детям > 8 лет в дозе 4 мг в начальной дозе 4 мг/кг массы тела, в дальнейшем — 2 мг/кг массы тела каждые 12 ч (уровень доказательности В). На сегодняшний день только 2 клинических испытания оценили эффективность миноциклина у детей с MRMP. Хотя оба они были нерандомизированными и не опубликовали отчет о безопасности, они сообщили о превосходной эффективности лечения миноциклином [14]. Доксициклин рекомендован в дозе 200 мг в 1-е сутки, в последующие сутки — 100 мг 1 раз в день.
Ципрофлоксацин, гемифлоксацин, левофлок-сацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, нор-флоксацин, офлоксацин и тосуфлоксацин — это доступные в настоящее время фторхинолоны, одобренные FDA для людей старше 18 лет. Недавний систематический обзор безопасности ципрофлок-
сацина показал у 1,6 % детей скелетно-мышечную недостаточность, связанную с применением препарата [15]. Левофлоксацин был назван респираторным фторхинолоном из-за его активности против многих респираторных бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Однако 12 мая 2016 года FDA в США сообщило об ограничении использования фторхинолонов для лечения неосложненных инфекций (острый бактериальный синусит и бронхит, неосложненные инфекции мочевых путей) из-за риска возникновения серьезных побочных реакций, таких как тендинит, разрыв сухожилия, миастении и периферические нейропатии [16]. Тем не менее FDA также объявила, что для некоторых серьезных бактериальных инфекций (например, пневмонии) преимущества фторхинолонов перевешивают риски, и для них целесообразно использовать их в качестве терапевтического варианта. Согласно рекомендациям Ассоциации инфекционных заболеваний Соединенных Штатов Америки и Американской торакальной ассоциации 2016 года, левофлоксацин рекомендован в дозе 16—20 мг/кг/сут каждые 12 часов для детей 6 месяцев — 5 лет; 8—10 мг/кг/сут каждые 24 часа — для детей 5—16 лет. Максимальная суточная доза — 750 мг (уровень доказательности В). Ципрофлоксацин — 30 мг/кг/сут каждые 12 часов. Моксифлоксацин — 400 мг 1 раз в день применяется у детей подросткового возраста с развитым скелетом (уровень доказательности В).
Антибиотикотерапия способствует быстрому разрешению пневмонии легкой и средней степени тяжести. Однако у части пациентов на фоне терапии продолжается прогрессирование инфильтрации или возникают осложнения, обусловленные чрезмерным клеточно-опосредованным иммунным ответом и MRMP [6, 7].
Назначение иммуномодуляторов, таких как кор-тикостероиды или внутривенные иммуноглоблины (IVIG), может уменьшить степень иммунной реакции организма ребенка и улучшить прогноз заболевания [6]. Примерно 0,5—2 % случаев микоплаз-менной пневмонии имеют фульминантное течение, иногда с летальным исходом. На сегодняшний день нет конкретного биомаркера для прогнозирования прогрессирования молниеносной микоплазмен-ной пневмонии. Таким образом, стратегия лечения во многом зависит от тщательного наблюдения и опыта врача. Хотя пока нет четкой стратегии выбора системных кортикостероидов или внутривенных иммуноглобулинов, как описано выше, тяжесть инфекций Mpneumoniae во многом зависит от иммунного ответа хозяина. Использование иммуномодуляторов эффективно при лечении тяжелой МРМР [17]. К сожалению, показания, время, доза и продолжительность курса кортикостероидов остаются неопределенными. Доза варьируется от перорального преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут до внутривенного метилпреднизолона 30 мг/кг/сут в течение 3 дней. Длительная лихорадка и/или уро-
вень лактатдегидрогеназы в сыворотке > 480 МЕ/л являются показаниями к терапии кортикостероида-ми (уровень доказательности С) [7]. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование показало, что терапия метилпреднизолоном (2 мг/кг/ сут в течение 3 дней) и IVIG (400 мг/кг/сут в течение 3 дней) у детей с рефрактерными микоплазмен-ными пневмониями, у которых была лихорадка в течение по меньшей мере 7 суток, или перманентная консолидация более чем одной доли уменьшают длительность лихорадки, резорбцию ателектаза и количество плеврального выпота по сравнению с монотерапией азитромицином (уровень доказательности С) [6]. Кроме того, в недавних исследованиях сообщалось об эффективности раннего (спустя 48 часов неэффективного лечения макролидами) назначения системных иммуномодуляторов (кортикостероидов и/или IVIG) при лечении МРМР (уровень доказательности С).
Прогрессирование и тяжелые осложнения ми-коплазменной инфекции обусловлены задержкой диагностики и лечения, резистентностью к макролидам, коинфекциями и/или гипериммунными ответом организма. Первоначальные признаки и симптомы обычно не отличаются у детей с MRMP от MSMP. Спустя несколько суток заболевания MRMP-пневмонии характеризуются длительной лихорадкой, что объясняет увеличение сроков госпитализации, использования антибиотиков первой и второй линии и частоту осложнений.
Наиболее частыми осложнениями как MSMP, так и MRMP считаются острый респираторный дистресс-синдром, облитерирующий бронхиолит, формирование ателектаза или плеврита. Возможно поражение печени и поджелудочной железы, почек, суставов и появление сыпи. Редко развиваются синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, гемолитическая анемия, гемофагоцитарный синдром, энцефалит, поперечный миелит, синдром Гийена — Барре или церебеллит.
Таким образом, в настоящее время существует 3 терапевтических варианта лечения пневмонии MRMP. Если у пациентов имеется лихорадка и кашель без осложнений, рекомендуется назначение антибиотиков первой линии и симптоматическая терапия. При лихорадке, прогрессирующей консолидации или формировании осложнений рекомендуется использовать антибиотики второго ряда (тетрациклины, фторхинолоны) и применять имму-номодуляторы (кортикостероиды и/или внутривенный иммуноглобулин). Тем не менее необходимы дальнейшие контролируемые клинические испытания для исследования эффективности и безопасности кортикостероидов, хинолонов, линкозами-да, стрептограмина и кетолидов в педиатрической практике, особенно у детей с MRMP [10].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Kim EK, Youn YS, Rhim JW, Shin MS, Kang JH, Lee KY. Epidemiological comparison of three Mycoplasma pneumoniae pneumonia epidemics in a single hospital over 10years. Korean J Pediatr. 2015May;58(5):172-7. doi: 10.3345/kjp.2015.58.5.172.
2. Yamazaki T, Kenri T. Epidemiology of Mycoplasma pneumoniae infections in Japan and therapeutic strategies for macrolideresistant M. pneumonia. Front Microbiol. 2016 May 23;7:693. doi: 10.3389/ fmicb.2016.00693.
3. Pereyre S, Goret J, Bébéar C. Mycoplasma pneumoniae: current knowledge on macrolide resistance and treatment. Front Microbiol. 2016 Jun 22;7:974. doi: 10.3389/fmicb.2016.00974.
4. Schmitz, J, van der Linden M, Al-Lahham A, Levina N, Pletz MW, Imöhl M. Fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae isolates in Germany from 2004-2005 to 2014-2015. Int J Med Microbiol. 2017 Jun;307(4-5):216-222. doi: 10.1016/j. ijmm.2017.04.003.
5. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):e61-e111. doi: 10.1093/cid/ciw353.
6. Shan LS, Liu X, Kang XY, Wang F, Han XH, Shang YX. Effects of methylprednisolone or immunoglobulin when added to standard treatment with intravenous azithromycin for refractory Myco-plasma pneumoniae pneumonia in children. World J Pediatr. 2017 Aug;13(4):321-327. doi: 10.1007/s12519-017-0014-9.
7. Yang HJ, Song DJ, Shim JY. Mechanism of resistance acquisition and treatment of macrolideresistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children. Korean J Pediatr. 2017 Jun;60(6):167-174. doi: 10.3345/kjp.2017.60.6.167.
8. Liu Y, Ye X, Zhang H, Wu Z, Xu X. Rapid detection of Mycoplasma pneumoniae and its macrolide-resistance mutation by Cy-cleave PCR. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 Apr;78(4):333-7. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.12.002.
9. Ji M, Lee NS, Oh JM, et al. Singlenucleotide polymorphism PCR for the detection of Mycoplasma pneumoniae and determination of macrolide resistance in respiratory samples. J Microbiol Methods. 2014 Jul;102:32-6. doi: 10.1016/j.mimet.2014.04.009.
10. Lucier TS, Heitzman K, Liu SK, Hu PC, et al. Transition mutations in the 23S rRNA of erythromycin-resistant isolates of Mycoplasma pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 1995 Dec;39(12):2770-3.
11. Shimizu T, Kimura Y, Kida Y, et al. Cytadherence of Mycoplasma pneumoniae Induces Inflammatory Responses through Autoph-agy and Toll-Like Receptor 4. Infect Immun. 2014 Jul;82(7):3076-86. doi: 10.1128/IAI.01961-14.
12. Youn YS, Lee KY, Hwang JY, et al. Difference of clinical features in childhood Mycoplasma pneumoniae pneumonia. BMC Pedi-atr. 2010 Jul 6;10:48. doi: 10.1186/1471-2431-10-48.
13. Sánchez, AR, Rogers RS 3rd, Sheridan PJ. Tetracycline and other tetracycline-derivative staining of the teeth and oral cavity. Int J Dermatol. 2004 0ct;43(10):709-15. doi: 10.1111/j.1365-4632.2004.02108.x.
14. Kawai Y, Miyashita N, Kubo M, et al. Therapeutic efficacy of macrolides, minocycline, and tosufloxacin against macrolide-resis-tant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013 May;57(5):2252-8. doi: 10.1128/ AAC.00048-13.
15. Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Cip-rofloxacin safety in paediatrics: a systematic review. Arch Dis Child. 2011 Sep;96(9):874-80. doi: 10.1136/adc.2010.208843.
16. FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together. 2016. Available from: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm500143.htm
17. You SY, Jwa HJ, Yang EA, Kil HR, Lee JH. Effects of methylprednisolone pulse therapy on refractory Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Children. Allergy Asthma Immunol Res. 2014 Jan;6(1):22-6. doi: 10.4168/aair.2014.6.1.22.
Получено 01.04.2018 ■
Гончарь М.0.1, Сенаторова Г.С.1, Логвнова О.Л.12, Муратов Г.Р.12, Пушкар О.М.1, Крижа^вська О.М.2, Щенко Т.Б.1, Помазуновська О.П.12, Бондар О.В.2, Щенко Т.М.2, Кор^енко В.В.1 Харювський нацюнальний медичний у^верситет, м. Харюв, Укра'на 2КЗОЗ «Обласна дитяча клЫчна лкарня», м. Харюв, Укра'на
Резистентна до макрол^в мкоплазмова шфекщя у д^ей: концепщя формування, сучасн принципи дiагностики та лiкування
Резюме. Mycoplasma pneumoniae посщае провщне мюце в гу на мехашзмах резистентност до макролiдiв Mycoplasma
етюлогп пневмони у дтей. У статп наведено особливосп pneumoniae. У робот детально описаш мехашзми надм1р-
перебиу резистентно! до макролщв мшоплазмово! пнев- но! 1мунно1 вщповщ, а також сучасш св1тов1 стандарти
мони i сучасно! тактики л1кування на приклад1 клшчного д1агностики i тактики л1кування пневмони.
спостереження дитини шк1льного вшу. Авторами описаш Ключовi слова: мшоплазмова пневмошя; Mycoplasma
особливосп епщемюлогп захворювання, акцептовано ува- pneumoniae; д1агностика; лшування; дти
M.A. Gonchar1, G.S. Senatorova1, O.L. Logvinova1 2, G.R. Muratov12, E.M. Pushkar2, E.N. Kryzhanovskaya2, T.B. Ishchenko1, O.P. Pomasunovska12, O.V. Bondar2, T.N. Ishchenko2, V.V. Kornienko1
1Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
2Regional Children's Clinical Hospital, Kharkiv, Ukraine
Macrolide-resistant mycoplasmal infection in children: the concept of formation, modern principles of diagnosis and treatment
Abstract. Mycoplasma pneumoniae takes the leading place in the mechanisms of Mycoplasma pneumoniae resistance to mac-the etiology of community-acquired pneumonia in children. rolides. The article details the mechanisms of excessive immune The article presents the course of macrolide-resistant myco- response, as well as current world standards for the diagnosis plasmal pneumonia and modern treatment strategy based on and treatment of pneumonia.
the clinical observation of a school-age child. The authors de- Keywords: mycoplasmal pneumonia; Mycoplasma pneumoni-scribe the features of disease epidemiology, with the focus on ae; diagnosis; treatment; children
