Резистентная артериальная гипертония

Есаулова Т.Е.; Аксенова А.В.; Сивакова О.А.; Чазова И.Е.

Есаулова Т.Е., Аксенова А.В., Сивакова О.А., Чазова И.Е.

РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Федеральное государственное бюджетное учреждение Национальный Медицинский Исследовательский Центр Кардиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Резистентная артериальная гипертония (АГ) определяется как недостижение целевых цифр артериального давления при одновременном использовании 3 антигипертензивных препаратов разных классов, включая диуретик, у пациентов, приверженных терапии. Распространенность резистентной АГ колеблется от 5 до 50% в различных группах пациентов. Для постановки диагноза требуется определение истинной резистентности к лечению, что требует исключения «гипертонии белого халата», оценки приверженности лечению. Необходимо также выявление возможных модифицируемых причин, приводящих к развитию резистентной АГ. В последнее время проводится ряд исследо-

ваний для выявления возможных биомаркеров резистентной гипертензии. Лечение включает в себя изменение образа жизни, улучшение приверженности лечению и оптимизацию дозировок принимаемых препаратов. Инвазивные методы лечения резистентной АГ проводятся в тщательно отобранной группе пациентов в специализированных центрах. Данная статья освещает подходы к диагностике и лечению резистентной АГ на основе современных рекомендаций доказательной медицины.

Ключевые слова: артериальное давление, артериальная гипертония, резистентная артериальная гипертония, лечение резистентной гипертонии, биомаркеры резистентной гипертонии, инвазивный подход.

Сведения об авторах:

Есаулова Т.Е. ординатор отдела гипертонии института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России, +7(495)4145127, yestatyana@gmail.com

Сивакова О.А. кандидат медицинских наук, заведующая отделением гипертонии института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России +7(495)4146609, ya.olga-siv2012@ya.ru

Чазова И.Е. академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела гипертонии, заместитель генерального директора, директор института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России, +7(495)4146305, c34h@yandex.ru

Автор, ответственный за контакт с редакцией: Аксенова А.В. кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отдела гипертонии института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России, +7(495)4146186, aksenovaannav@gmail.com, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская 15А

И aksenovaannav@gmail.com

Для цитирования: Есаулова Т.Е., Аксенова А.В., Сивакова О.А., Чазова И.Е. Резистентная артериальная гипертония. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Сентябрь 20; 3:76-81 [Trans. into Eng. ed.: Esaulova T.E., Aksenova A.V., Sivakova O.A., Chazova I.Ye. Resistant Hypertension. Eurasian cardiological journal. 2018, September 20; 3:82-87]

Артериальная гипертония является одним из основных факторов риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Согласно исследованию ЭССЕ-РФ, проведенному в 2012-2013 гг. на территории Российской Федерации, распространённость АГ среди взрослого населения составила 43,5% [1], что свидетельствует о её высокой распространённости. Среди пациентов с артериальной гипертонией выделяют группу больных с резистентной к терапии АГ. Резистентная артериальная гипертония ассоциирована с 2-6 кратным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [2,3], в связи с чем проблема её диагностики и лечения представляется чрезвычайно актуальной.

Согласно Рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии 2013 г., резистентной к терапии считается АГ, при которой лечение, включающее изменение (оздоровление) образа жизни и рациональную ком-

бинированную антигипертензивную терапию, состоящую из трех препаратов, включая диуретик, в максимально переносимых дозах не приводит к достижению целевого уровня АД [4]. Если целевой уровень АД достигается при использовании 4 и более антигипертензивных препаратов, то такую АГ называют контролируемой резистентной артериальной гипертонией. В России термины резистентная и рефрактерная артериальная гипертония эквивалентны, тогда как в Рекомендациях Американской Коллегии Кардиологов / Американской Ассоциации Сердца по артериальной гипертонии у взрослых в 2017 г. предложено разделение этих понятий. Под рефрактерной АГ понимается более тяжелый фенотип АГ, при котором целевой уровень АД остается недостигнутым при приеме как минимум 5 антигипертензивных препаратов различных классов, включающих в себя длительно действующий тиазидный диуретик и антагонист минералокортикоидных рецепторов.

Истинная распространённость резистентной АГ неизвестна. По данным различных исследований, доля пациентов с устойчивой к терапии артериальной гипертензией может достигать до 5-50% в различных когортах пациентов [5]. Согласно исследованию NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), проведённому в США в 2003-2008 гг. и включавшему более 15000 взрослых лиц с артериальной гипертонией, доля людей с резистентной АГ составила 8,9±0,6% [6]. В европейском исследовании de la Sierra et al., в котором изучалась база данных пациентов с гипертонией испанского Реестра амбулаторного мониторинга АД, из более чем 60000 пациентов - 14,8% имели резистентную артериальную гипертензию. При этом большая часть пациентов с резистентной АГ (12,2%) имели неконтролируемую резистентную гипертонию, и только 2,6% достигли целевого уровня АД при приеме 4 и более антигипертензивных препаратов [7].

В недавнем перекрестном исследовании CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort), в которое было включено 3367 пациентов с хронической болезнью почек, 40,4% участников имели резистентную артериальную гипертонию [8].

С течением времени наблюдается тенденция к росту числа пациентов с резистентной АГ, что связано как с увеличением продолжительности жизни, так и с увеличением доли населения, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа [9].

Следует различать истинную резистентную АГ и псевдорезистентную артериальную гипертонию. К ошибочной постановке диагноза резистентной АГ (псевдорезистентной АГ) приводят такие состояния как: гипертония «белого халата», приём экзогенных средств, способствующих повышению АД, плохая приверженность к лечению, неадекватно подобранная антигипертензивная терапия, а также неправильная техника измерения АД.

Согласно определению, гипертонией «белого халата» является форма АГ, при которой повышение АД отмечается только на приеме у врача, а при проведении суточного мониториро-вания АД (СМАД) и при измерении АД в домашних условиях методом самоконтроля АД (СКАД) уровень АД находится в пределах нормальных значений. Гипертония «белого халата» (ГБХ) является распространённым явлением среди пациентов с АГ и может составлять от 2 до 23% по данным разных авторов [10]. ГБХ чаще встречается среди лиц пожилого возраста при изолированной систолической АГ [11].

Неправильная техника измерения аД является распространённой причиной гипердиагностики АГ и неверного определения резистентной АГ. В недавно проведенном Bhatt et. al ретроспективном анализе 130 пациентов, наблюдающихся в специализированной клинике, было выявлено, что у 33% пациентов ошибочно поставлен диагноз неконтролируемой резистентной АГ из-за использования неправильной техники измерения АД [12]. К наиболее распространённым ошибкам при измерении АД относятся следующие: однократное измерение АД, использование манжеты меньшего размера, разговор во время измерения АД, измерения АД сразу после физической нагрузки или курения, употребление кофе и крепкого чая в течение 1 часа перед исследованием, положение руки ниже уровня сердца.

Еще одной причиной ошибочной постановки диагноза резистентной АГ является низкая приверженность лечению. Около 40% пациентов с недавно установленным диагнозом артериальной гипертонии прекращают приём антигипертен-зивной терапии в течение первого года лечения [13,14]. По данным Jung et al., из 76 пациентов с резистентной АГ, об-

ратившихся в клинику для проведения радиочастотной де-нервации почечных артерий (РДН), 53% были не привержены лечению. Среди этой группы пациентов, 30% не принимали ни одного антигипертензивного препарата (АГП), 70% человек принимали лишь частично, из них 85% принимали менее половины назначенных препаратов. В исследовании определялись уровни антигипертензивных препаратов или их метаболитов в моче [15].

Актуальной проблемой в диагностике истиной резистентной артериальной гипертонии остается неадекватно подобранная медикаментозная терапия. По сообщению Weitzman et al., среди 172 432 пациентов с гипертонической болезнью, 35,9% людей был поставлен диагноз неконтролируемой резистентной АГ. Из них около 21% получали меньшие дозы препаратов, чем было назначено, 9% не получали диуретик, 48% принимали менее 3 антигипертензивных препаратов, а 20% не принимали ни одного из назначенных препаратов. После исключения этих пациентов, только 2,2% из всех подходили под критерии неконтролируемой резистентной артериальной гипертонии [16].

По некоторым данным, около половины всех диагнозов резистентной АГ являются, по всей вероятности, различными формами псевдорезистентной АГ [17]. Поэтому, перед тем как поставить диагноз резистентной АГ, необходимо исключить все вышеуказанные причины возможной псевдорезистентности.

Согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертонии 2013 г., истинная резистентная артериальная гипертония может наблюдаться при ожирении, злоупотреблении алкоголем; избыточном потреблении натрия, длительном приеме препаратов, обладающих вазопрессорным механизмом и вызывающих задержку натрия в организме (нестероидные противовоспалительные препараты, кортико-стероиды, циклоспорин, препараты эритропоэтина, оральные контрацептивы, симпатомиметики, антидепрессанты и др.); синдроме обструктивного апноэ сна [18]; недиагностирован-ных необратимых поражениях органов-мишеней; недиагно-стированных вторичных формах артериальной гипертонии, к которым относятся первичный гиперальдестеронизм, стеноз почечных артерий [19].

Кроме известных в настоящий момент предикторов развития резистентной артериальной гипертонии, таких как ожирение, пожилой возраст, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, лабораторных маркеров резистентного течения АГ на сегодняшний день нет. В связи с чем, особый интерес вызывают проводимые в последние годы исследования по анализу роли системы матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевого ингибитора металлопротеиназы (ТИМП), в частности ММП-2 и ТИМП-2, в патогенезе резистентной артериальной гипертонии. Матриксные маталлопротеиназы относятся к семейству внеклеточных цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. ММП участвуют в ремоделировании тканей, ангиогенезе, апоптозе.

По данным исследований, ММП и ТИМП ассоциированы с артериальной гипертонией и поражением органов-мишеней [20,21]. В исследовании Andrea R.Sabbatini et al. исследовались уровни ММП-2 и ТИМП-2 при резистентном течении артериальной гипертонии и связь данных металлопротеиназ с поражением органов-мишеней, включая жесткость сосудов и гипертрофию миокарда [22]. В исследовании, включающем

116 пациентов с контролируемой АГ, 116 пациентов с резистентной АГ и группу контроля из 19 человек с нормальным АД, был выявлен повышенный уровень ТИМП-2 и сниженное отношение ММП-2/ТИМП-2 у пациентов с резистентной АГ в сравнении с другими группами. Уровень ММП-2 был одинаков среди групп с повышенным АД. В дополнение, выявлена независимая связь высокого уровня ТИМП-2 и низкого отношения ММП-2/ТИМП-2 с уровнем АД в группе резистентной АГ. Также, уровень ТИМП-2 напрямую коррелировал с выраженностью гипертрофии левого желудочка в общей группе с повышенным АД, но не отдельно в группе резистентной АГ. В логистическом регрессивном анализе было выявлено, что только уровень ТИМП-2, но не ММП-2, достоверно и независимо был ассоциирован с резистентным течением АГ после учёта факторов риска резистентной АГ (возраст, пол, раса, СД 2 типа, ИМТ, уровень альдостерона). Таким образом, авторы данного исследования предполагают, что ТИМП-2 является значимым предиктором резистентной артериальной гипертонии и может быть использован в качестве потенциального биомаркёра данного фенотипа АГ в дальнейших исследованиях.

Однако, в исследовании Leonardo Lacerda et.al., не было выявлено связи между уровнем ММП-2, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-2 и недостаточным контролем уровня АД [23]. Данное исследование, проведенное в 2015 г., является первым в своем роде, изучавшем связь матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов с резистентным течением артериальной гипертонии. Всего в исследование было включено 76 пациентов с резистентной АГ, из которых было сформировано 2 подгруппы: пациенты с контролируемой резистентной АГ (n = 41) и неконтролируемой резистентной АГ (n = 35). В результате исследования сходные уровни MMP-9, TIMP-1, MMP-2, TIMP-2, MMP-9/TIMP-1 и MMP-2/TIMP-2 были получены в обеих группах. И, несмотря на то, что уровень MMP-2 и отношение MMP-9/TIMP-1 коррелировали с уровнем ДАД, альдостерона и возрастом в группе неконтролируемой резистентной АГ, по мнению авторов работы, это не имеет связи с формированием резистентности к антигипертензивной терапии, и данные биомаркёры не предсказывают недостаточный контроль АД в группе резистентной АГ. Стоит сказать, что данное исследование имеет ограничение в виде небольшой выборки пациентов, и недостаточная степень корреляции в выявленных показателях может являться следствием недостаточной статистической силы или ошибкой второго порядка.

Также, возможным предиктором резистентного течения АГ может являться повышенный индекс резистентности (ИР). Индекс резистентности - отношение разности максимальной систолической и конечной диастолической скоростей к средней скорости кровотока. Этот индекс характеризует ми-кроциркуляторное русло (тонус, состояние стенок артериол и капилляров). Нормативное значение 0,6-0,7. Известно, что повышенный ИР, измеряемый с помощью допплеровской ультрасонографии, коррелирует со степенью дисфункции почек у пациентов с артериальной гипертонией. В исследовании Yohei Dol et al. было показано, что высокий индекс резистентности независимо ассоциирован с сердечно-сосудистыми и почечными неблагоприятными исходами. ИР может использоваться для оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов у пациентов с эссенциальной гипертонией [24]. В недавно опубликованном в J.Hypertension исследовании Kintis K, et al., были изучены различия в показателях гемодинамики у пациентов с контролируемой АГ и резистентной АГ, включая измерение ИР. В логистическом

регрессионном анализе было показано, что резистентная АГ являлась наиболее сильным предиктором показателя ИР более 0,7. Значение ИР 0,648 обладало чувствительностью 78% и специфичностью 72% в качестве предиктора резистентной АГ. Таким образом, авторы делают вывод, что повышенный индекс резистентности может быть ассоциирован с резистентным течением АГ и может помочь в выявлении данной группы пациентов [25].

В рекомендациях по диагностике и лечению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертонии 2013 г. были сформулированы основные терапевтические подходы к лечению пациентов с резистентной АГ. В первую очередь врачу необходимо убедиться, что препараты в составе многокомпонентной терапии действительно оказывают гипотензивный эффект. В обратном же случае, их необходимо исключить из терапии (I C). Антагонисты минерал-кортикоидных рецепторов, амилорид и альфа-адреноблоктор доксазозин могут быть использованы, если нет противопоказаний к их назначению (IIa B). В случае неэффективности проводимой медикаментозной терапии можно рассмотреть применение инвазивных методов, таких как радиочастотная денервация почечных артерий (РДН) и барорефлекс-активи-рующая терапия (БАТ) (IIb C). До тех пор, пока не появится больше данных относитель но долгосрочной эффективности и безопасности РДН и БАТ, рекомендовано проведение данных инвазивных процедур опытным хирургом, а диагностику и динамическое наблюдение осуществлять только в специализированных центрах по АГ (I C). Проведение инвазивных методов рекомендовано только пациентам с истиной резистентной АГ с уровнем офисного САД?160 мм рт. ст. или ДАД?110 мм рт. ст. и подтвержденным повышением АД методом суточного мониторирования АД (СМАД) (I C).

Для лучшего понимания основных подходов к лечению резистентной АГ необходимо обратиться к существующим в настоящее время данным о патогенезе развития резистентности к лечению. Важную роль играет перегрузка объемом, чаще скрытая, у пациентов с резистентным течением АГ. Так, усиление диуретической терапии под контролем импе-дансной кардиографии для оценки количества жидкости в грудной клетке или непрямыми биохимическими маркерами внутрисосудистого объема, например, уровнем натрийуре-тического пептида, значительно улучшало контроль АД [26]. Причина такой перегрузки объемом многофакторная и включает в себя такие состояния, как пожилой возраст, ожирение (ИМТ>30 кг/м2), ХБП, принадлежность к негроидной расе, ги-перальдестеронизм, избыточное потребление соли [27].

В патогенезе развития резистентной АГ участвует также активация симпатической нервной системы, ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) и недостаточная продукция оксида азота (NO), приводящая к дисфункции эндотелия, оксидативному стрессу.

Большое значение в формировании резистентности к лечению, в настоящее время, придается вторичному гипе-ральдостеронизму. По данным исследований, у пациентов с резистентной АГ, у которых был исключен первичный гипе-ральдостеронизм, определялись повышенные уровни альдостерона плазмы крови [28]. Альдостерон - это стероидный гормон, вырабатываемый корой надпочечника в ответ на стимулирующее воздействие ангиотензина II. Альдостерон связывается с минералкортикоидными рецепторами почечных канальцев и тем самым активирует реабсорбцию натрия и секрецию калия в собирательных канальцах почек, что приводит

к задержке натрия в организме и увеличению внутрисосуди-стого объёма крови и гипокалиемии. Кроме того, альдостерон активирует симпатическую нервную систему и способствует развитию фиброза, воспаления и ремоделирования, в том числе сердечно-сосудистой системы. В обсервационных исследованиях была выявлена прямая корреляционная связь между повышенным уровнем альдостерона плазмы крови и уровнем АД как у гипертоников, так и у нормотензивных пациентов [29]. Одним из возможных механизмов формирования резистентной АГ является феномен «ускользания» альдостерона, который заключается в том, что уровень альдостерона повышается до нормальных значений, несмотря на лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА). Данный феномен возникает у 10% пациентов, принимающих иАПФ или БРА более 6 месяцев, и более чем у 50% пациентов при лечении более 1 года, что приводит к повышенной задержке натрия, повышению АД и другим нежелательным последствиям. Данная гипотеза способствовала повышению интереса к препаратам, блокирующим негативное действие альдостерона, таким как антагонисты минералкортикоидных рецепторов (АМКР) [30].

Таким образом, вторичный гиперальдостеронизм и увеличенный внутрисосудистый объем, являющиеся звеньями патогенеза формирования резистентного течения АГ, обуславливают важность применения адекватных доз диуретических препаратов, в том числе антагонистов минералкортикоидных рецепторов (АМКР), в качестве препаратов первой линии. Исследования последних лет наглядно показали эффективность антагонистов минералкортикоидных рецепторов в снижении АД при резистентной АГ. Например, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ASPIRANT-EXT сравнивалось добавление к терапии спиронолактона 25 мг и плацебо у 150 пациентов с резистентной АГ. Через 8 недель наблюдалось значимое снижение САД и ДАД в группе спиронолактона. В известном исследовании PATHWAY-2, изучавшем эффективность назначения спиронолактона в группе резистентной АГ, АМКР показал свою большую эффективность в снижении АД по сравнению с альфа1-блокатором докса-зозином, бета-блокатором бисопрололом и плацебо. Также, была обнаружена обратно пропорциональная связь степени снижения АД и уровнем ренина плазмы крови в ответ только в группе лечения спиронолактоном, в отличие от групп лечения бисопрололом, доксазозином и плацебо, что подтверждает роль задержки натрия и увеличения внутрисосудистого объема в формировании резистентного течения АГ [31].

Принимая во внимание, что никаких новаторских подходов к медикаментозной терапии резистентной АГ сейчас нет, особый интерес представляет исследование новых комбинаций существующих антигипертензивных средств. Учитывая, что одним из патогенетических звеньев в развитии резистентной АГ является гиперволемия, рациональным представляется применение комбинации различных по механизму действия диуретических препаратов. Эффективность двойной диуретической терапии (антагонисты минералкортикоидных рецепторов и тиазидные/тиазидоподобные препараты либо петлевой диуретик) доказана во многих исследованиях [32]. Однако не всегда назначение даже двухкомпонентной диуретической терапии в сочетании с другими основными классами гипотензивных препаратов способствует нормализации АД. В течение последних нескольких лет стали накапливаться данные о возможностях применения тройной диуретической

терапии, но до настоящего времени количество подобных исследований крайне мало. В исследовании Beaussier H., в которое было включено 164 пациента, сравнивались два подхода в лечении пациентов с резистентной АГ: последовательная блокада нефрона (применение тройной диуретической терапии) и блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста ренин-ангиотензиновых рецепторов, что в настоящее время считается нерациональной комбинацией). В результате, применение тройной диуретической терапии оказалось более эффективным методом, чем последовательная блокада РААС: около 58% пациентов из первой группы достигли целевых уровней АД, в сравнении с 20% пациентов из второй группы [33,34]. Данный подход в применении тройной диуретической терапии кажется перспективным, однако для внедрения его в широкую практику необходимы дальнейшие исследования.

Помимо медикаментозных способов лечения резистентной АГ с недавнего времени интерес представляют немедикаментозные методы лечения: радиочастотная денервация почечных артерий (РДН), барорефлекс-активирующая терапия (БАТ), создание артериовенозной фистулы, хирургическая нейроваскулярная декомпрессия. Имеется ряд крупных исследований, в которых изучалась эффективность РДН, однако их результаты носят противоречивый характер. В исследованиях Simplicity HTN-1 и Simplicity HTN-2, включивших пациентов с резистентной АГ, было показано стойкое снижение офисного АД после применения РДН [35]. В исследовании Simplicity HTN-3 метод денервации почечных артерий не показал преимуществ в снижении АД в сравнении с группой контроля [36]. Подобные результаты могут быть связаны с недостатками дизайна исследования и отсутствием стандартизации медикаментозной терапии. С 2012 г. проводится крупное регистровое исследование Global Sypmlicity Registry, направленное на определение долгосрочной эффективности РДН, и по предварительным данным, за 6 месячный период наблюдения было отмечено достоверное снижение АД [37]. В Российской Федерации (РФ) данный метод лечения пациентов с АГ используется в крупных кардиологических центрах и приводит к выраженному гипотензивному эффекту [38]. Барорефлекс-активирующая терапия изучалась в рамках исследований PIVOTAL и DEBuT-HT. В ходе исследования Rheos Pivotal, включавшем 256 пациентов c резистентной АГ, было показано, что через 12 месяцев после имплантации устройства 63% пациентов достигли целевого уровня систолического АД (<140 мм рт. ст.), а у 81% пациентов АД снизилось не менее чем на 10% от исходного уровня [39]. Также обращало внимание, что с течением времени терапевтическая эффективность данного метода увеличивалась. Однако устройства для проведения барорефлекс-активирующей терапии в настоящий момент не зарегистрированы на территории Российской Федерации, в связи с чем российский опыт в использовании данной методики отсутствует.

Целесообразность создания артериовенозных фистул в группе пациентов с резистентной АГ изучалась в рамках многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования ROX CONTROL HTN trial. Через 6 месяцев после рандомизации в группе активного лечения (применения устройства для создания артериовенозной фистулы) в сравнении с группой медикаментозной терапии отмечалось значимое снижение офисного (на 27/10 мм рт. ст.) и амбулаторного АД (на 14/14 мм рт. ст.) [40].

В экспериментальных работах было показано, что микро-васкулярная декомпрессия ростральных вентролатеральных отделов продолговатого мозга в зоне IX и X пар черепно-мозговых нервов при хирургических вмешательствах по поводу различной патологии нервной системы приводила к снижению АД. Информация об эффективности данной методики ограничивается лишь единичными клиническими случаями и требует проведения дальнейших рандомизированных исследований.

В настоящее время, несмотря на существующие эффективные антигипертензивные средства, а также немедикаментозные методы, добиться полного контроля АД у пациентов с резистентной АГ не удалось, что обуславливает дальнейший поиск возможных методов преодоления резистентности.

Исследования по преодолению резистентности проводятся в ряде стран и акцентируются на исследовании новых антигипертензивных препаратов, применении немедикаментозных методов лечения, усиления диуретической терапии и модификации образа жизни, что включает соблюдение диеты, снижение массы тела, регулярную физическую активность.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В., Шальнова С.А., Яровая Е.Б., Конради А.О., Бойцов С.А. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014. 54(10):4-12. / Chazova I.E., Zhernakova Yu. V, Oshchepkova E.V., Shalnova S.A., Yarovaya E.B., Konradi AO, Boytsov S.A., et al. Prevalence of Cardiovascular Risk Factors in Russian Population of Patients With Arterial Hypertension. Kardiologiia. 2014; 54(10): 4-12 [in Russian].

2. AmericanHeart Association. Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2005; 113(6): 898-918.

3. Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, Di Tommaso R, Di Mascio R, Manente BM, Caldarella MP, Neri M, Cuccurullo F, Mezzetti A Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension. Am J Hypertens. 2005 Nov; 18(11):1422-8

4. Диагностика и лечение артериальной гипертонии (клинические рекомендации). Кардиологический Вестник 2015, 1(Х). / Diagnostics and treatment of arterial hypertension (clinical guidelines) Kardiologicheskij Vestnik 2015, 1(Х) [in Russian].

5. Чазова И.Е., Данилов Н.М., Литвин А.Ю. Рефрактерная артериальная гипертония: Монография - М.: Издательство «Атмосфера», 2014; стр. 21-64. /Chazova I.E., Danilov N.M., Litvin A.Yu. Refractory arterial hypertension. Monograph. M.: Atmosfera, 2014; s. 21-64. [in Russian]

6. Persell S.D. Prevalence of Resistant Hypertension in the United States, 2003-2008. Hypertension. 2011; 57:1076-1080.

7. De la SierraA., Segura J., Banegas J.R. et al. Clinicalfeatures of 8295 patientswith resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011; 57(5): 898-902

8. George Thomas, Dawei Xie, Mahboob Rahman; CRIC Investigators. Prevalence and Prognostic Significance of Apparent Treatment Resistant Hypertension in Chronic Kidney Disease: Report from the Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Hypertension. 2016; 67:387-396.

9. Calhoun DA, Jones D, Textor S et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension. 2008;51 (6):1403-1419.

10. Giantin V, Franchin A, Toffanello E. et al. Masked and white-coat hypertension in two cohorts of elderly subjects, ambulatory and hospitalized patients// Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. 2009;1:125-128.

11. Kaplan N.M. Systolic Blood Pressure: a Determinant of Comorbidity. Dallas: Science Press, 2004

12. Bhatt H, et al. Prevalence of pseudoresistant hypertension due to inaccurate blood pressure measurement. J Am Soc Hypertens. 2016;10(6):493-9.

13. Caro JJ, Speckman JL, Salas M, Raggio G, Jackson JD. Effect of initial drug choice on persistence with antihypertensive therapy: the importance of actual practice data. CMAJ. 1999; 160:41-46.

14. Yiannakopoulou ECh, Papadopulos JS, Cokkinos DV, Mountlkalakis TD. Adherence to antihypertensive treatment: a critical factor for blood pressure control. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2005; 12:243-249.

15. Jung O, et al. Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis. J Hypertens. 2013;31(4):766-74.

16. Weitzman D, et al. Prevalence and factors associated with resistant hypertension in a large health maintenance organization in Israel. Hypertension. 2014;64(3):501-7.

17. Grigoryan L, Pavlik VN, Hyman DJ. Characteristics, drug combinations and dosages of primary care patients with uncontrolled ambulatory blood pressure and high medication adherence. J Am Soc Hypertens. 2013;7(6):471-6.

18. Litvin A.Yu., Sukmarova Z.N., Elfimova E.M., Aksenova A.V., Galitsin P.V., Rogoza A.N., and Chazova I.E. Effect of CPAP on "vascular' risk factors in patients with obstructive sleep apnea and arterial hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9: 229-235.

19. ESH\ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 2013.

20. Zahradka P, Harding G, Litchie B, et al. Activation of MMP2 in response to vascular injury is mediated by phosphatidylinositol 3kinase dependent expression of MT1 MMP. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;287:2861-2870.

21. Fontana V, Silva PS, Gerlach RF, et al. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension. Clin Chim Acta. 2012;413:656-662.

22. Sabbatini AR, Barbaro NR, de Faria AP, Modolo R, Retter AM, et al. Incresed circulating tissue inhibitor of metalloproteinase-2 is associated with resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016; 0ct;18(10):969-975. doi: 10.1111/ jch.12865. Epub 2016 Jul 14.

23. Leonardo Lacerda, Ana Paula de Faria, et al. Role of MMP-2 and MMP-9 in Resistance to drug therapy in patients with resistant hypertension. Arq Bras Cardiol. 2015 Aug; 105(2): 168-175.

24. Yohei Doi, Yoshio Iwashima, Fumiki Yoshihara, Kei Kamide, Shin-ichirou Hayashi, Yoshinori Kubota, Satoko Nakamura, Takeshi Horio, Yuhei Kawano. Renal resistive index and cardiovascular and renal outcomes in essential hypertension. Hypertension 2012, 60 (3): 770-7

25. Konstantinos Kintis, Costas Tsioufis, Dimitris Tousoulis. Noninvasive assessment of haemodynamics in resistant

hypertension: the role of the renal resistive index. Journal of Hypertension 2017,35 (3): 578-584

26. Gaddam KK, et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med. 2008;168(11):1159-64.

27. Pimenta E, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension. 2009;54(3):475-81.

28. Gaddam K.K., Nishizaka M.K., Pratt-Ubunama M.N., Pimenta E., Aban I., Oparil S., Calhoun D.A. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med. 2008. Vol. 168(11). P. 1159-1164.

29. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, Wilson PWF, Meigs JB, Rifai N, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med. 2004;351:33-41.

30. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:486-492.

31. Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, doubleblind, crossover trial. Lancet. 2015;6736:1-10

32. Verdalles U. et al. Management of resistant hypertension: aldosterone antagonists or intensification of diuretic therapy? Nephrology (Carlton) 2015. Aug;20(8):567-71. doi: 10.1111/ nep.12475.

33. Bobrie G. et al. Sequential nephron blockade resus sequential renin-angiotensin system blockade in resistant hypertension: a prospective, randomized, open blinded endpoint study. J Hypertension. 2012 Aug;30(8):1656-64. doi: 10.1097/ HJH.0b013e3283551e98.

34. Beaussier H, et al. True antihypertensive efficacy of sequential nephron blockade in patients with resistant hypertension and confirmed medication adherence. Hypertension. 2015 Dec;33(12):2526-33. doi: 10.1097/HJH.0000000000000737.

35. Krum H., Schlaich M., Whitbourn R., Sobotka P. A, Sa-dowski J., Bartus K. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009; Apr 11;373(9671):1275-81. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60566-3. Epub 2009 Mar 28.

36. Bhatt D. L., Kandzari D.E., O. Neill W.W. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N. Engl.J. Med. 2014. Apr 10;370(15):1393-401. doi: 10.1056/ NEJMoa1402670. Epub 2014 Mar 29.

37. Bohm M., Mahfoud F., Ukena C. First report of the Global Symplicity Registry on the effect of renal artery denervation in patients with uncontrolled hypertension. 2015. Apr;65(4):766-74. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.114.05010. Epub 2015 Feb 17.

38. Григин В.А., Данилов Н.М., Матчин Ю.Г., Чазова И.Е. Радиочастотная денервация почечных артерий: эффективно и безопасно. Системные гипертензии. 2016; 13 (4): 13-18. / Grigin V.A., Danilov N.M., Matchin Yu.G., Chazova I.E. Radiofrequency renal arteries denervation: effectively and safely. Systemic Hypertension. 2016; 13 (4): 13-18. [in Russian]. DOI: 10.26442/2075-082X_13.4.13-18

39. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, Sanchez L, Kroon AA, Schafer J et al. Baroreflex activation therapy lowers blood

pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol. 2011;58(7): 765-773.

40. Lobo MD, Sobotka PA, Stanton A, Cockroft JR, Sulke N, Dolan E et al. Central arteriovenous anastomosis for the treatment of patients with uncontrolled hypertension (the ROX CONTROL HTN study): a randomized controlled trial. Lancet. 2015;385 (9978):1634-41.

Принята к публикации: 06.08.2018

Esaulova T.E., Aksenova A.V., Sivakova O.A., Chazova I.Ye.

RESISTANT ARTERIAL HYPERTENSION

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of Russia,

Moscow, Russia

SUMMARY

Resistant hypertension is defined as a lack to lower 140 mmHg (systolic blood pressure) and 90 mmHg (diastolic blood pressure) values of ambulatory blood pressure (BP) response using 3 antihypertensive agents of different classes, one of which should be a diuretic in patients fully adherent to antihypertensive therapy. Prevalence of resistant hypertension is ranging from about 5 to 50 % in various cohorts. Initial management requires identification of true treatment resistance by out-of-office BP measurements, assessment of adherence and screening for treatable causes of uncontrolled BP. Recent studies try to indicate possible biomarkers

of resistance hypertension. Treatment include lifestyle changes, enhancing treatment adherence and optimization of the doses. An invasive approach to resistant hypertension should be kept for persistently severe cases managed in a specialized hypertension center. This article aims to familiarize readers with the evaluation and management of resistant hypertension by outlining the most recent evidence-based treatment options.

Key words: blood pressure, arterial hypertension, resistant hypertension, treatment of resistant hypertension, biomarkers of resistance hypertension, invasive approach.

Information about authors:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Esaulova T.E. resident of the Department of Hypertension, National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of Russia, +7(495)4145127 yestatyana@gmail.com

Sivakova O. A. PhD, Head of the 5-th clinical department of Hypertension, National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of Russia,+7(495)4146609, ya.olga-siv2012@ya.ru

Chazova I.Ye. Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, MD, Head of the Department of Hypertension, Deputy Director General, Director of the Institute of Clinical Cardiology. A.L. Myasnikov National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of Russia, +7(495)4146305, c34h@yandex.ru

Corresponding author:: Aksenova A.V. PhD, Junior Researcher of the Department of Hypertension National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of Russia, +7(495)4146186, aksenovaannav@gmail.com, 121552, Moscow, 3rd Cherepkovsky, 15 A

И aksenovaannav@gmail.com

For citation: Есаулова Т.Е., Аксенова А.В., Сивакова О.А., Чазова И.Е. Резистентная артериальная гипертония. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Сентябрь 20; 3:76-81 [Trans. into Eng. ed.: Esaulova T.E., Aksenova A.V., Sivakova O.A., Chazova I.Ye. Resistant Hypertension. Eurasian cardiological journal. 2018, September 20; 3:82-87]

Arterial hypertension is one of the main risk factors for the development of fatal cardiovascular complications. According to the ESSE-RF study conducted in 2012-2013 in Russian Federation, the prevalence of hypertension among adult population was 43.5% [1], which indicates its high prevalence. Among patients with arterial hypertension, a group of patients with resistant to AH therapy is distinguished. Resistance arterial hypertension is associated with a two-fold to six-fold increase in the risk of cardiovascular complications [2, 3], and therefore the problem of its diagnosis and treatment is extremely urgent.

According to the recommendations of the Russian Medical Society for Arterial Hypertension 2013, AH is considered resistant to therapy, when applied treatment, such as lifestyle changes and rational combined antihypertensive therapy consisting of three drugs, including a diuretic, in maximally tolerated doses does not lead to achievement of target level of blood pressure [4]. If the target level of blood pressure is achieved by using 4 or more antihypertensive drugs, then such AH is called controlled

arterial hypertension. In Russia, the terms "resistant" and "refractory" arterial hypertension are equivalent, whereas in the Recommendations of the American College of Cardiology / American Heart Association for Arterial Hypertension in adults in 2017, a separation of these terms is proposed. Refractory hypertension is understood as a more severe phenotype of hypertension, in which the target level of arterial blood pressure remains unreachable with the intake of at least 5 antihypertensive drugs of various classes, including a long-acting thiazide diuretic and an antagonist of mineralocorticoid receptors.

The true prevalence of resistant hypertension is unknown. According to various studies, the proportion of patients with resistant to therapy arterial hypertension can reach up to 5-50% in different cohorts of patients [5]. According to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), conducted in the United States in 2003-2008 and involving more than 15,000 adults with arterial hypertension, the proportion of people with resistant hypertension was 8.9±0.6% [6]. In the European study

"de la Sierra et al." in which a database of patients with arterial hypertension of the Spanish Registry of outpatient blood pressure monitoring was studied, of more than 60,000 patients, 14.8% had resistant hypertension. At the same time, the majority of patients with resistant hypertension (12.2%) had uncontrolled resistant hypertension, and only 2.6% reached the target level of blood pressure when taking 4 or more antihypertensive drugs [7].

In a recent cross-sectional study CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort), in which 3367 patients with chronic kidney disease were included, 40.4% of participants had resistant arterial hypertension [8].

Over time, there has been a trend towards an increase in the number of patients with resistant hypertension, which is associated both with an increase in life expectancy and with an increase in the proportion of the population suffering from obesity and type 2 diabetes mellitus [9].

It is necessary to distinguish true resistant hypertension and pseudo-resistant arterial hypertension. To the mistaken diagnosis of resistant hypertension (pseudo-resistant AH) lead such conditions as: "white coat" hypertension, intake of exogenous agents that increase blood pressure, poor adherence to treatment, inadequately antihypertensive therapy, as well as incorrect technique of blood pressure measurement.

According to the definition, the "white coat" hypertension is the form of hypertension, in which the increase in blood pressure is observed only in a clinical setting, while during the ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) and patient self-measurement using a home blood pressure monitoring device, the blood pressure is within normal values. White-coat hypertension is common among patients with hypertension and can be between 2 and 23% according to different authors [10]. White coat hypertension is more common among the elderly with isolated systolic hypertension [11].

The incorrect technique of blood pressure measuring is a common cause of overdiagnosis of arterial hypertension and wrong determination of resistant hypertension. Recently conducted retrospective analysis "Bhatt et al" involved 130 patients observed in a specialized clinic, and it was found that 33% of patients were incorrectly diagnosed with uncontrolled resistant AH due to the incorrect technique of blood pressure measuring [12]. These are the most common errors in blood pressure measuring: a single measurement of blood pressure, using a cuff of a smaller size, conversation during blood pressure measurement, measurement of blood pressure immediately after exercise or smoking, drinking coffee and strong tea 1 hour before the study, arm position below heart level.

Another reason for the incorrect diagnosis of resistant hypertension is a low adherence to treatment. About 40% of patients with recently diagnosed arterial hypertension stop taking antihypertensive therapy during the first year of treatment [13, 14]. According to Jung et al., 76 patients with refractory hypertension went to the clinic for renal artery sympathetic nerve radiofrequency denervation and 53% from them show poor medication compliance. Among this group of patients, 30% did not take any antihypertensive drug, 70% of people took the drug only partially, 85% of which took less than half of the prescribed drugs. The study controlled the levels of antihypertensive drugs or their metabolites in urine [15].

An actual problem in the diagnosis of true resistant hypertension remains inappropriately selected drug therapy. According to Weitzman et al, among the 172432 patients with essential hypertension, 35.9% of patients were diagnosed with uncontrolled

resistant hypertension., about 21% of these received smaller doses of drugs than was prescribed, 9% did not receive a diuretic, 48% took less than 3 antihypertensive drugs, and 20% did not take any of the prescribed drugs. After the exclusion of these patients, only 2.2% of all patients were eligible for uncontrolled resistant arterial hypertensions diagnose [16].

According to some reports, nearly half of all diagnoses of resistant hypertension are most likely different forms of pseudo-resistant hypertension [17]. Therefore, before diagnosis resistant hypertension, it is necessary to exclude all the above-mentioned reasons for possible pseudo-resistance.

According to the recommendations for the diagnosis and treatment of hypertension of the European society of cardiology and the European society of hypertension 2013, true resistant hypertension may occur with obesity, alcohol abuse, excessive consumption of sodium, long-term consumption of drugs that have a vasopressor mechanism and cause sodium retention in the body (non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, cyclosporine, erythropoietin preparations, oral contraceptives, sympathomimetics, antidepressants, etc.); obstructive sleep apnea syndrome [18]; undiagnosed irreversible damage to target organs; undiagnosed secondary forms of hypertension, which include primary hyperaldosteronism, stenosis of renal arteries [19].

Except currently known predictors of the development of resistant arterial hypertension, such as obesity, old age, diabetes mellitus, chronic kidney disease, there are no laboratory markers of resistant hypertension. In connection with this, studies the role of the matrix metalloproteinase (MMP) system and the tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP), in particular MMP-2 and TIMP-2, in the pathogenesis of resistant arterial hypertension have great interest. Matrix metalloproteinases belong to extracellular zinc-dependent endopeptidases family, capable to destroy all types of extracellular matrix proteins. Matrix metalloproteinases (MMPs) are involved in tissue remodeling, angiogenesis, and apoptosis.

According to the research, MMP and TIMP are associated with arterial hypertension and target organ damage [20, 21]. In a study by Andrea R. Sabbatini et al. the levels of MMP-2 and TIMP-2 in the refractory course of arterial hypertension and the association of these metalloproteinases with target organ damage, including vessel stiffness and myocardial hypertrophy, were studied [22]. In a study of 116 patients with controlled hypertension, 116 patients with resistant hypertension and a control group of 19 patients with normal BP, an increased level of TIMP-2 and a decreased ratio of MMP-2 / TIMP-2 in patients with resistant hypertension was found in comparison with other groups. The level of MMP-2 was the same among groups with elevated blood pressure. In addition, an independent high-level association of TIMP-2 and a low ratio of MMP-2 / TIMP-2 to the level of arterial pressure in the resistant AH group was revealed. Also, the level of TIMP-2 directly correlated with the severity of left ventricular hypertrophy in the general group with elevated blood pressure, but not separately in the group of resistant hypertension. Logistic regression analysis revealed that only the level of TIMP-2, but not MMP-2, was significantly and independently associated with the resistant course of hypertension after taking into account the risk factors for resistant hypertension (age, sex, race, type 2 diabetes, BMI, aldosterone level ). Thus, the authors of this study suggest that TIMP-2 is a significant predictor of resistant arterial hypertension and can be used as a potential biomarker of this phenotype of hypertension in further studies.

However, in the study of Leonardo Lacerda et.al, there was no correlation between the level of MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2 and insufficient control of blood pressure level [23]. This study, conducted in 2015, is the first of its kind to study the association of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors with a resistant course of arterial hypertension. 76 patients with resistant hypertension were included in the study, of which 2 subgroups were formed: patients with controlled resistant hypertension (n = 41) and uncontrolled resistant hypertension (n = 35). As a result of the study, similar levels of MMP-9, TIMP-1, MMP-2, TIMP-2, MMP-9 / TIMP-1 and MMP-2 / TIMP-2 were obtained in both groups. And, despite the fact that the level of MMP-2 and the ratio of MMP-9 / TIMP-1 correlated with the level of DBP, aldosterone and age in the group of uncontrolled resistant hypertension, according to the authors, this has no connection with the formation of resistance to antihypertensive therapy and these biomarkers do not predict insufficient control of blood pressure in the group of resistant hypertension. It should be noted that this study has a restriction in the form of a small sample of patients, and an insufficient degree of correlation in the revealed indicators may be a consequence of insufficient statistical strength or a second-order error.

Also, a possible index of resistant hypertension may be an increased resistance index. The resistance index is the ratio of the difference between the maximum systolic and final diastolic velocities to the mean blood flow velocity. This index reflects the state of the microcirculatory bed (tonus, the condition of the wall of arterioles and capillaries). The normative value is 0.6-0.7. It is known that elevated resistance index, measured with Doppler ultrasonography, correlates with the degree of renal dysfunction in patients with arterial hypertension. In a study by Yohei Dol et al, it was shown that a high resistance index is independently associated with cardiovascular and renal adverse outcomes. The resistance index can be used to assess the risk of adverse cardiovascular and renal outcomes in patients with essential hypertension [24]. In a recently published study Kintis K et al in J. Hypertension, differences in hemodynamic parameters were studied in patients with controlled hypertension and resistant hypertension, including resistance index measurement. In logistic regression analysis, it was shown that resistant hypertension was the strongest predictor of the resistance index over 0.7. The value of the resistance index of 0.648 had a sensitivity of 78% and a specificity of 72% as a predictor of resistant hypertension. Thus, the authors conclude that an increased resistance index may be associated with a resistant course of hypertension and may help to detect such group of patients [25].

In the recommendations for diagnosis and treatment of the AH of the European Society of Cardiology and the European Society for Hypertension, 2013, the main therapeutic approaches to the treatment patients with resistant hypertension were formulated. First of all, the doctor needs to make sure that the drugs in the multi component therapy really have an antihypertensive effect. Otherwise, they must be excluded from therapy (I C). Mineralcorticoid receptor antagonists, amiloride, and alpha-adrenoblocker doxazosin can be used if there is no contraindication to their use (IIa B). In case of ineffective drug therapy, it is possible to consider the use of invasive methods, such as radiofrequency denervation of the renal arteries and baroreflex-activating therapy (IIb C). Until more data will be available on the long-term efficacy and safety of renal artery sympathetic nerve radiofrequency denervation and baroreflex-activating therapy, it is recommended to perfume these invasive procedures only by an experienced surgeon, as well as further

diagnostics and dynamic observation should be performed only in specialized centers for AH (I C). Invasive methods are recommended only for patients with true resistant hypertension with an SBP >160 mmHg. or DBP>110 mmHg. and confirmed by the BP increase by the method of ambulatory blood pressure monitoring (I C).

For better understanding of the basic approaches to the treatment of resistant hypertension, it is necessary to refer to the existing data on the pathogenesis of the development of resistance to treatment. An important role is played by volume overload, often hidden, in patients with resistant hypertension. Thus, intensification of diuretic therapy under the control of impedance cardiography that helps to assess the amount of fluid in the chest or indirect biochemical markers of the intravascular volume, for example, the level of natriuretic peptide, significantly improved the blood pressure control [26]. The reason for volume overload is multifactorial and includes such conditions as elderly age, obesity (BMI >30 kg / m2), chronic kidney disease, belonging to the Negroid race, hyperaldehistonism, excessive intake of salt [27].

In the pathogenesis of the development of resistant hypertension, the activation of the sympathetic nervous system, the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), and the inadequate production of nitric oxide (NO), leading to endothelial dysfunction, oxidative stress also participate.

Activation of the sympathetic nervous system, renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), and insufficient production of nitric oxide (NO), leading to endothelial dysfunction, oxidative stress, also participate in the pathogenesis of the development of resistant hypertension. At present time, great importance in the formation of resistance to treatment is given to secondary hyperaldosteronism. According to the researches, elevated blood plasma aldosterone levels were determined in patients with resistant hypertension, in which primary hyperaldosteronism was excluded. [28]. Aldosterone is a steroid hormone produced by the adrenal cortex in response of the stimulating effect of angiotensin II. Aldosterone binds to the mineralocorticoid receptors of the renal tubules and thereby activates the reabsorption of sodium and the secretion of potassium in the collective tubules of the kidneys, which leads to sodium retention in the body and an increase in intravascular volume of blood and hypokalemia. In addition, aldosterone activates the sympathetic nervous system and promotes the development of fibrosis, inflammation and remodeling, including the cardiovascular system. In observational studies, a direct correlation was found between elevated plasma level of aldosterone and blood pressure in both hypertensive patients and normotensive patients [29]. One of the possible mechanisms for the formation of resistant hypertension is the phenomenon of "escaping" aldosterone, when aldosterone level rises to normal values despite treatment with angiotensin converting enzyme or angiotensin II receptor blockers. This phenomenon occurs in 10% of patients taking angiotensin converting enzyme or angiotensin II receptor blockers for more than 6 months, and more than 50% of patients with treatment for more than 1 year, which leads to increased sodium retention, increased blood pressure and other undesirable consequences. This hypothesis contributed to the increased interest in drugs that block the negative effect of aldosterone, such as antagonists of mineralcorticoid receptors [30].

Thus, secondary hyperaldosteronism and increased intravascular volume are the links of the pathogenesis of the formation the resistant hypertension and determine the importance of using adequate doses of diuretic drugs, including antagonists of

mineralcorticoid receptors as first-line drugs. Recent studies have demonstrated the effectiveness of antagonists of mineral corticoid receptors in reducing blood pressure in resistant hypertension. For example, in a double-blind, placebo-controlled study, ASPIRANTEXT compared the addition to therapy of 25 mg of spironolactone and placebo in 150 patients with resistant hypertension. After 8 weeks, there was a significant decrease in SBP and DBP in the spironolactone group. In a well-known study PATHWAY-2, which studied the effectiveness of spironolactone in the group of resistant AH, antagonists of mineral corticoid receptors (AMCR) showed its greater effectiveness in reducing blood pressure compared to alphal-blocker doxazosin, beta-blocker bisoprolol and placebo. Also, an inverse relationship was found between the degree of blood pressure reduction and the plasma renin level in response only in the spironolactone treatment group, in contrast to the bisoprolol, doxazosin and placebo groups, which confirms the role of sodium retention and increased intravascular volume in the formation of resistant hypertension [31].

Taking into account that nowadays there are no innovative approaches of drug therapy for resistant hypertension, it is especially interesting to investigate new combinations of existing antihypertensive agents. Taking into account that hypervolemia is one of the pathogenetic links in the development of resistant hypertension, it seems rational to use a combination of different mechanisms of action of diuretic drugs. The effectiveness of dual diuretic therapy (antagonists of mineral corticoid receptors and thiazide / thiazide-like drugs or loop diuretic) has been proven in many studies [32]. However, not always the prescription of two-component diuretic therapy in combination with other major classes of antihypertensive drugs not always helps to normalize blood pressure. Data on the possibilities of using triple diuretic therapy began to accumulate over the past few years, but the number of such studies is still extremely small. In the Beaussier H. study 164 patients were included, two treatment approaches were compared in patients with resistant hypertension: sequential nephron blockade (use of triple diuretic therapy) and blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (the use of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a renin-angiotensin receptor antagonist, which is now considered to be an irrational combination). As a result, the use of triple-diuretic therapy proved to be a more effective method than the sequential blockade of RAAS: about 58% of patients from the first group achieved target BP levels, compared with 20% of patients in the second group [33,34]. This approach in the triple-diuretic therapy use seems promising; however, further research is needed to introduce it into broad practice.

In addition to the drug therapy methods of treatment, recently there is non-drug treatment methods: renal artery sympathetic nerve radiofrequency denervation (RDN), baroreflex-activating therapy (BAT), creation of arteriovenous fistula, surgical neurovascular decompression. There are a number of large studies in which the effectiveness RDN has been studied, but their results are contradictory. In the studies Simplicity HTN-1 and Simplicity HTN-2, which included patients with resistant hypertension, a persistent decrease in office BP after RDN application was shown [35]. In the Simplicity HTN-3 study, the renal artery denervation technique showed no benefit in reducing blood pressure in comparison with the control group [36]. Such results may be due to design research deficiencies and the lack of standardization of drug therapy. Since 2012 a large register study Global Sypmlicity Registry aimed to determine the long-term effectiveness of RDN was conducted and according to preliminary

data, a significant decrease in blood pressure was noted during the 6-month follow-up period [37]. In the Russian Federation (RF), this method of treating patients with resistant AH is used in large cardiological centers and leads to a pronounced hypotensive effect [38]. Baroreflex-activating therapy was studied in the framework of PIVOTAL and DEBuT-HT studies. In a study Rheos Pivotal, which included 256 patients with resistant AH, it was shown that in 12 months after implantation of the device 63% of patients reached the target level of systolic blood pressure (<140 mm Hg. art.), and in 81% of patients blood pressure decreased by at least 10% of the baseline [39]. It was also observed that over time the therapeutic effectiveness of this method increased. However, devices for performing baroreflex-activating therapy are not currently registered in the Russian Federation, which is why there is no Russian experience in using this technique.

The feasibility of creating arteriovenous fistulas in the group of patients with resistant hypertension was studied in the framework of a multicenter open-label randomized controlled ROX CONTROL HTN trial. In 6 months after randomization in the group of active treatment (application of the device for arterivenous fistula creation) in comparison with the group of drug therapy there was a significant decrease in office (by 27/10 mm Hg) and outpatient blood pressure (14/14 mmHg) [40].

In experimental studies it was shown that the microvascular decompression of the rostral ventrolateral sections of the medulla oblongata in zone IX and X pairs of cranial nerves during surgical interventions for various pathologies of the nervous system led to a decrease in blood pressure. Information on the effectiveness of this technique is limited to a few clinical cases and requires further randomized trials.

Currently, despite the existing effective antihypertensive drugs, as well as non-pharmacological methods, it was not possible to achieve complete control of blood pressure in patients with resistant hypertension, which causes further search for possible methods for resistance overcoming.

Researches of resistant hypertension is being conducted in the world and focuses on the new antihypertensive drugs, the use of non-drug treatment, the intensification of diuretic therapy and lifestyle modification, which includes dieting, weight loss, regular physical activity.

REFERENCES

1. Chazova I.E., Zhernakova Yu. V, Oshchepkova E.V., Shalnova S.A., Yarovaya E.B., Konradi A.O, Boytsov S.A., et al. Prevalence of Cardiovascular Risk Factors in Russian Population of Patients With Arterial Hypertension. Kardiologiia. 2014; 54(10): 4-12 [in Russian].

2. AmericanHeart Association. Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2005; 113(6): 898-918.

3. Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, Di Tommaso R, Di Mascio R, Manente BM, Caldarella MP, Neri M, Cuccurullo F, Mezzetti A Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension. Am J Hypertens. 2005 Nov; 18(11):1422-8

4. Diagnostics and treatment of arterial hypertension (clinical guidelines) Kardiologicheskij Vestnik 2015,1(X) [in Russian].

5. Chazova I.E., Danilov N.M., Litvin A.Yu. Refractory arterial hypertension. Monograph. M.: Atmosfera, 2014; s. 21-64. [in Russian]