CC BY
147
РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
И.Э. Денека, А.А. Светанкова, А.В. Родионов*
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Несмотря на возможности современной фармакотерапии, более 80% пациентов с артериальной гипертензией не достигают целевого артериального давления. Помимо очевидных причин - низкой приверженности пациентов лечению и применение нерациональных схем терапии, существуют и другие объективные факторы риска резистентности. Рассмотрены три основные модифицируемые причины резистентной АГ значение которых обычно недооценивается при работе с пациентами с трудно контролируемой гипертензией: ожирение, синдром обструктивного апноэ сна и первичный гиперальдостеронизм. Понимание этих механизмов резистентности и критериев их диагностики позволит улучшить результаты лечения пациентов с резистентной артериальной гипертензией.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, резистентная артериальная гипертензия, приверженность лечению, ожирение, синдром обструктивного апноэ сна, ги-перальдостеронизм.
Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12(4):459-464
DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-4-459-464
Resistant hypertension: epidemiology and risk factors
I.E. Deneka, A.A. Svetankova, A.V. Rodionov*
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 1 19991 Russia
Despite the possibilities of contemporary pharmacotherapy, more than 80% of hypertensive patients do not achieve target blood pressure levels. Besides the obvious reasons -poor adherence of patients to treatment and non-rational therapy, there are other objective risk factors of resistance. Three main modifiable causes of resistant hypertension, that are often underestimated, are considered: obesity, obstructive sleep apnea syndrome and primary hyperaldosteronism. Understanding these mechanisms of resistance and their diagnostic criteria can improve the results of resistant hypertension treatment.
Keywords: arterial hypertension, resistant hypertension, compliance, obesity, obstructive sleep apnea syndrome, hyperaldosteronism. Ration Pharmacother Cardiol 2016;12(4):459-464
DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-4-459-464
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): rodionov@mma.ru
Введение
В России и зарубежных странах артериальная гипертензия (АГ) считается одним из самых распространенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения причиной 7,5 миллионов (12,8%) случаев смерти во всем мире является АГ [1]. По некоторым прогнозам распространенность АГ к 2025 г будет достигать 29% [2]. Данные федерального мониторинга за 2003-2010 гг. свидетельствуют, что у 39,7% взрослого населения Российской Федерации уровень артериального давления (АД) выше целевых значений, при этом знают о наличии заболевания 81,1% больных [3]. К сожалению, даже адекватная, тщательно подобранная медикаментозная терапия не всегда позволяет добиться нормализации АД и избежать осложнений, что влечет за собой потерю трудоспособности, инва-лидизацию, а в масштабах страны - большие экономические и социальные потери [4]. По результатам исследования ЭССЕ-РФ распространенность АГ в РФ за 201 2-2013 гг. возросла до 44% [5].
Сведения об авторах:
Родионов Антон Владимирович - к. м. н., доцент кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета Первого МГМУим. И.М. Сеченова
Светанкова Анастасия Александровна - аспирант той же кафедры
Денека Ирина Эдуардовна - клинический ординатор кафедры профилактической и неотложной кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Резистентной артериальной гипертензией (РАГ) называют состояние, при котором адекватная комбинированная терапия тремя антигипертензивными препаратами, один из которых диуретик, в сочетании с изменением образа жизни и отказом от вредных привычек не приводит к достижению целевого АД (<140/90 мм рт. ст.). Важно отметить, что все препараты должны назначаться в оптимальных терапевтических дозах [6-8].
На сегодняшний день РАГ можно назвать наиболее изучаемой проблемой современной «гипертензиоло-гии». Изучение эпидемиологии затруднено прежде всего тем, что не всем пациентам исходно назначают адекватную антигипертензивную терапию [9]. По данным отечественных исследований целевых значений АД на фоне лечения достигают не более 15% больных [10]. Кроме того, больных РАГ редко включают в крупные многоцентровые исследования, направленные на изучение моно- или двукомпонентной терапии. В итоге - истинная распространенность резистентности неизвестна. То же относится и к статистике, касающейся основных факторов риска РАГ [11].
Согласно результатам исследования NHANES (The National Health and Nutrition Examination Survey), посвященного оценке питания и состояния здоровья населения США, в 2007-2008 гг. распространенность РАГ составляла 20,7% от общего числа гипертоников, тогда как в 2003-2004 гг. этот показатель составлял лишь 8,9%. В исследовании также показано увеличение риска РАГ у мужчин, у людей старшего возраста, при на-
личии ожирения, а также у лиц афро- и латиноамериканского происхождения [12].
По итогам ретроспективного когортного исследования, проведенного при поддержке Американской Ассоциации Сердца (AHA) в 2002-2006 гг., среди 205750 больных с АГ через 1,5 года от начала наблюдения резистентность к терапии констатирована у 1,9% пациентов [13]. В основном это были мужчины, лица старшей возрастной группы и больные, страдавшие сахарным диабетом. Также авторы пришли к выводу, что развитие РАГ в исследуемой популяции больных было ассоциировано с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [относительный риск (ОР) 1,47; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,33-1,62] [14].
Помимо истинной резистентности известную проблему представляет плохой контроль АД, связанный с использованием неадекватных схем лечения и неком-плаентностью больных. В отечественной популяции, по данным С.А. Шальновой (2002), АГ в России (Московская область) контролируется должным образом только у 5,6% больных [10].
По данным K. Wolf-Maier и соавт. (2004) показатель достижения целевого АД в разных странах также невысок -он составляет 29% у жителей США, 17% у жителей Канады и не превышает 10% в странах Западной Европы [15].
Учитывая исследуемую популяцию и проведенное медицинское обследование, распространенность РАГ составляет 5-30% в общей популяции пациентов с АГ, но вероятно, что истинная ее распространенность - около 10% [14,16,17].
Весьма условная классификация резистентной АГ была предложена в 1988 г. Frölich E.D. [18].
Резистентность, связанная с лечащим врачом
Под «резистентностью, связанной с лечащим врачом», подразумевается применение неоптимальных, нерациональных схем, использование неадекватных доз антигипертензивных препаратов, недоучет возможных межлекарственных взаимодействий, а также неточная формулировка клинического диагноза.
Резистентность, связанная с пациентом
Отсутствие приверженности к лечению, некомпла-ентность - важнейшая причина недостижения целевого АД. Сюда же следует отнести неготовность пациента к модификации образа жизни (избыточное потребление поваренной соли, злоупотребление алкоголем, курение и т.д.). Не стоит забывать и о развитии побочных эффектов от приема препаратов.
Собственно резистентная артериальная гипертензия
К собственно РАГ E.D. Frölich отнес псевдогипертензию («гипертония белого халата», нарушение техники измерения АД), псевдотолерантность (одна из причин -
избыток поваренной соли в питании пациента) и истинную РАГ
Истинная РАГ может быть обусловлена как гиперактивацией прессорных механизмов (например, при симптоматических АГ или при генетически детерминированных ферментативных дисфункциях ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) и эндотелия), так и внешними причинами, например, одновременным длительным приемом препаратов, способствующих развитию АГ (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, циклоспорин, препараты эритропоэтина, оральные контрацептивы, сим-патомиметики, антидепрессанты и др.) [19].
Наиболее распространенные причины РАГ как проявление симптоматических АГ - это синдром обструк-тивного апноэ во сне (СОАС), первичный гиперальдо-стеронизм, паренхиматозные заболевания почек, стеноз почечных артерий, гиперкортицизм. Эти состояния требуют дополнительной диагностики и специфического лечения основного заболевания.
Самая «загадочная» ситуация - это истинная первичная РАГ при отсутствии вторичных причин повышения АД, которая наблюдается у 5-15% больных. Ее причины до сих пор остаются предметом дискуссии. Рассматриваются вопросы, в том числе, о генетической природе резистентности [20].
Факторы риска резистентной артериальной гипертензии
В 2013 г. Европейское общество по гипертонии (ESH) и Европейское общество кардиологов (ESC) опубликовали рекомендации по диагностике и лечению АГ, в которых отмечено, что основными факторами риска развития резистентности к терапии являются ожирение и недостаток физической активности, избыточное потребление натрия и злоупотребление алкоголем, гиперальдостеронизм, СОАС, сахарный диабет, а также недиагностированные необратимые поражения органов-мишеней и вторичные формы АГ, обусловленные хронической почечной недостаточностью, стенозом почечной артерии, феохромоцитомой, первичным гиперальдостеронизмом, гипертирозом [7].
Наибольший интерес на сегодняшний день представляют такие предикторы развития РАГ, как ожирение, гиперальдостеронемия и СОАС. Подробнее рассмотрим эти факторы.
Ожирение и резистентная артериальная гипертензия
Известно, что ожирение, особенно его абдоминальная форма, является одним из важнейших факторов риска АГ Согласно результатам исследования NHANES распространенность АГ в популяции пациентов с индексом массы тела (ИМТ)<25 кг/м2 (с поправкой на воз-
раст) составляет около 14%, тогда как у лиц с ИМТ>30 кг/м2 распространенность приближается к 40% [21,22]. Снижение массы тела у пациентов с РАГ на 10 кг и более приводит к уменьшению САД в среднем на 6 мм рт. ст., а ДАД - на 4,6 мм рт. ст. [23]. Регулярные аэробные нагрузки также способствуют профилактике АГ Например, F. Dimeo с соавт. разделили 50 пациентов с РАГ на две группы: в одной группе пациенты принимали ан-тигипертензивную терапию и выполняли упражнения на беговой дорожке, во второй - только принимали гипотензивные препараты. В группе с физической нагрузкой САД в дневное время по данным суточного мо-ниторирования АД снизилось на 6±12 мм рт. ст., ДАД - на 3±7 мм рт. ст. (р=0,03) [24].
Сочетание АГ и ожирения нередко сопровождается сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией, у таких больных чаще развиваются гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия и почечная гиперфильтрация [25].
Патофизиологическая связь между висцеральным ожирением и РАГ основана на нарушении сбалансированной работы РААС и системы натрийуретическо-го пептида (НУП). Эти две системы поддерживают в организме оптимальное равновесие концентраций натрия и калия, объема циркулирующей крови (ОЦК) и АД. При ожирении у больных нарушено функционирование РААС, что проявляется уменьшением экскреции натрия почками, увеличением ОЦК и повышением активности симпатической нервной системы. Более того, сдавление мозгового вещества почек избыточной жировой тканью (такое состояние называют почечным стеа-тозом, по аналогии с печеночным), может также способствовать задержке натрия [26].
Как известно, НУП типа А (предсердный, atrial) и В (мозговой, brain) являются гормонами, напрямую воздействующими на проксимальные извитые канальцы нефрона, что ведет к повышению диуреза, натрийуреза, снижению АД и ОЦК. Также натрийуретические пептиды вызывают вазодилатацию путем увеличения синтеза циклического гуанозинмонофосфата, их вторичного клеточного посредника, являющегося медиатором секреции оксида азота [27].
В нескольких поперечных эпидемиологических исследованиях, проведенных в Италии, отмечено снижение активности системы сердечного НУП у пациентов, страдающих ожирением, что теоретически могло приводить к развитию резистентности. Установлено, что жировая ткань синтезирует много рецепторов НУП типа А и С, которые обычно экспрессируются совместно. Рецептор НУП типа C связывается с НУП, который после поглощения клеткой подвергаются протеолизу. Этот факт дает возможность предположить повышенное выведение НУП в этой ткани (следствие увеличения экспрессии НУП типа C на адипоцитах) [28].
Не так давно был описан подавляющий эффект НУП типа А на пролиферацию человеческих дифференцированных преадипоцитов и зрелых адипоцитов. Высказываются предположения, что НУП способны уменьшать объем жировой клетчатки [29].
Хорошо известно, что ожирение, особенно при наличии у пациента метаболического синдрома, ассоциировано с повышением активности симпатической нервной системы. В исследовании NAS (Normotensive Aging Study) было показано, что с увеличением ИМТ и окружности талии повышается экскреция норадреналина с мочой. Повышение симпатических влияний также приводит к увеличению секреции ренина почками [30].
Свойством повышать симпатические влияния в организме обладает ряд медиаторов, в первую очередь, альдостерон. Повышение концентрации альдостерона в плазме приводит к дисфункциям нервной и сердечно-сосудистой систем, что провоцирует развитие АГ и ишемической болезни сердца (ИБС), а также приводит к развитию хронической почечной недостаточности. Стойкое повышение АД связано с типичным действием альдостерона: задержкой натрия и увеличением ОЦК. Примечательно, что у больных с РАГ без первичного ги-перальдостеронизма часто отмечается повышение уровня альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой, а также увеличение ОЦК по сравнению с нормотониками [31].
Данные, полученные в Фрамингемском исследовании (Framingham Offspring, USA, 2009), свидетельствуют, что повышенный уровень альдостерона плазмы также является значимым фактором риска метаболического синдрома [32]. Снижение веса у больных ожирением ведет к снижению концентрации альдостерона в плазме. Хотя данную закономерность могут обеспечивать несколько механизмов, одно из возможных объяснений заключается в том, что адипоциты могут синтезировать минералокортикоидный рилизинг-фактор.
В клинической практике больным РАГ, ассоциированной с ожирением, с целью увеличения экскреции натрия целесообразно дополнительно назначать диуретики. Также, важную роль в лечении АГ играют антагонисты альдостерона [32]. Ведутся активные исследования по разработке новых препаратов - селективных аго-нистов рецепторов НУП типа А и блокаторов рецепторов НУП типа B в жировой ткани. Возможность меди-каментозно повысить активность системы НУП может оказаться перспективным способом преодоления резистентности к антигипертензивной терапии [33].
Резистентная артериальная гипертензия и синдром обструктивного апноэ во сне
В настоящее время не вызывает сомнений факт, что СОАС и АГ очень часто являются коморбидными состояниями [34].
СОАС - это заболевание, которое характеризуется повторяющимся спадением верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к уменьшению или прекращению прохождения воздушного потока, вызывает гипоксемию, прерывая сон [35].
Впервые связь между СОАС и АГ была обнаружена в Висконсинском когортном исследовании. Авторы наблюдали 709 пациентов с нормальным АД на протяжении четырех лет. Исследование показало, что у пациентов с умеренным и тяжелым СОАС (индекс апноэ-гипопноэ более 1 5 в час) АГ развивалась в 3,2 раза чаще по сравнению с пациентами без СОАС [34].
Многие рандомизированные контролируемые исследования, в т.ч. Faccenda (68 пациентов), Dimsdale (39 пациентов), Barbe (55 пациентов), Pepperell (95 пациентов), Monasterio (1 25 пациентов), подтверждают связь между СОАС и развитием АГ Доказано, что уже через неделю лечения СОАС методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (Constant Positive Airway Pressure, CPAP) наблюдается снижение как систолического, так и диастолического АД [36]. Применение СИПАП-терапии у пациентов с СОАС значительно снижает риск впервые возникшей АГ [37], в то время как за 1 2 лет наблюдения за пациентами с нормальным уровнем АД и СОАС существенно увеличивался риск развития АГ [38].
Интересны результаты аналитического исследования «случай-контроль», проведенного в 2004-2006 гг в Бразилии. В основную группу вошли 63 пациента с РАГ, а в группу контроля - 63 пациента с медикаментозно контролируемой АГ У 45 исследуемых из основной группы (71%) был выявлен СОАС, в то время как в группе контроля заболевание диагностировали только у 24 (38%) исследуемых (р<0,001). Показано, что СОАС в высокой степени и независимо ассоциирован с РАГ (отношение шансов 4,8). Таким образом, исследователи пришли к выводу, что СОАС следует рассматривать как достоверный фактор риска РАГ [39].
На протяжении четырех лет Peppard PE. с соавт. наблюдали 21709 пациентов. Авторы показали, что вероятность развития АГ через 4 года была прямо пропорциональна исходной тяжести СОАС. Таким образом, нарушения дыхания во время сна могут рассматриваться как этиологические факторы развития АГ [40].
При СОАС основными патофизиологическими факторами, ассоциированными с колебаниями системного АД, а также давления в легочной артерии и частоты пульса, считаются преходящая гипоксия и ответные пробуждения. Гипоксия обусловливает активацию большого числа нервных, гуморальных, метаболических и воспалительных механизмов, приводящих к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы, поэтому СОАС, помимо АГ, в том чис-
ле резистентной, может быть независимым фактором риска легочной гипертензии, различных нарушений ритма и проводимости, ИБС и хронической сердечной недостаточности [41].
Известно, что сам акт дыхания подавляет активность симпатической нервной системы (СНС). В отсутствие дыхания угнетения СНС не происходит. Таким образом, во время эпизодов апноэ вследствие усиления симпатической импульсации наблюдается выраженная вазоконстрикция и увеличение сердечного выброса, что, в свою очередь, приводит к резкому подъему АД [42]. Также известно, что СОАС вызывает активацию РААС, что в свою очередь приводит к задержке жидкости и отеку парафарингеальных тканей, усугубляя течение СОАС. Предполагается, что прием эплерено-на способствует не только снижению АД, но и эпизодов аноэ/гипопноэ. Пациенты с РАГ и СОАС (n=31) в течение 3-х мес ежедневно принимали 50 мг эплере-нона наряду с другими антигипертензивными препаратами. По окончании исследования авторы показали значительное снижение индекса апноэ/гипопноэ, уровня АД, уменьшение окружности шеи и артериальной жесткости [43].
К сожалению, в большинстве случаев СОАС остается недиагностированным. Американская ассоциация апноэ сна, подтверждает, что по самым оптимистичным оценкам в США этот синдром выявляют только у 50% пациентов, в других же странах гиподиагностика достигает 80-90%. Причины редкого выявления заболевания заключаются в низкой информированности врачей о причинах развития заболевания, методах ранней диагностики СОАС и современных методах лечения болезни [44].
Самые частые симптомы СОАС - храп во время ночного сна и сонливость в дневное время суток. Жалобы пациента на дневную сонливость зачастую не могут позволить разграничить истинную сонливость и утомляемость. В таких случаях рекомендуют применять шкалу для выявления сонливости Epworth (Epworth Sleepiness Scale и шкалу утомляемости (Fatigue Severity Scale). Эти шкалы могут применяться при обследовании пациентов терапевтического и кардиологического стационаров, они просты в применении, а их заполнение не занимает много времени. Следует помнить, что высокие баллы, полученные по данным шкалам, лишь относят больного в группу риска развития СОАС, что должно побудить лечащего врача продолжить обследование пациента.
Золотым стандартом диагностики СОАС является по-лисомнография в специальной лаборатории сна, регистрирующая количество эпизодов апноэ и гипопноэ, ороназальный поток воздуха, ЧСС, насыщение гемоглобина кислородом, дыхательные движения грудной и брюшной стенок [34,45].
Резистентная артериальная гипертензия и первичный гиперальдостеронизм
Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) - клинический синдром, который развивается в результате гиперпродукции альдостерона в корковом слое надпочечников. Секреция альдостерона в этом случае полностью или частично автономна по отношению к РААС, что обусловливает возникновение низкорени-новой АГ [46].
Синдром ПГА диагностируют приблизительно у 101 2% пациентов с РАГ В исследовании Douma S. с со-авт. ПГА при РАГ встречается в 11,3% случаев [47]. Похожие результаты получены в российском многоцентровом исследовании РЕГАТА, среди вторичных форм АГ в 15,8% случаев диагностирован ПГА [48]. У больных с ПГА развивается тяжелая резистентная систоло-диа-столическая АГ Назначение тиазидных или петлевых диуретиков зачастую приводит к нарастанию слабости и к развитию или усугублению гипокалиемии (<3,0 ммоль/л) [49].
Скрининговым методом диагностики ПГА является определение соотношения между концентрацией аль-достерона плазмы (КАП [нг/мл]) и активностью ренина плазмы (АРП, [нг/мл/час]). Диагноз ПГА подтверждается в том случае, если коэффициент КАП/АРП >50. При получении результатов анализа в пределах 25-50 проводят последующие функциональные пробы (проба с натриевой нагрузкой, проба с флудрокортизоном, проба с каптоприлом) [50]. Согласно рекомендациям Международного эндокринологического общества коэффициент более 30 подтверждает диагноз ПГА [51].
Важно отметить, что еще недавно диагностическая концепция при подозрении на ПГА строилась на убеждении, что углубленное обследование показано только больным с гипокалиемией, что приводило к гипо-диагностике заболевания. Исследования последних лет продемонстрировали, что до 50% случаев ПГА могут протекать с нормальным уровнем калия в сыворотке и до 30% - с допустимыми значениями концентрации альдостерона. Таким образом, определение альдо-стерон-ренинового отношения показано всем больным с РАГ [52,53].
Существует традиционная точка зрения, что альдо-стерон действует исключительно на транспортные эпителиальные клетки в дистальных отделах нефронов почек. Однако минералокортикоидные рецепторы были обнаружены также в фибробластах миокарда и глад-комышечных клетках сосудов.
Недавние исследования института Алабамы показали, что альдостерон оказывает мощное воздействие на кровеносные сосуды независимо от регуляции солевого и водного баланса. У пациентов с РАГ альдостерон уменьшает биологическую активность оксида азота в сосудистой системе, что приводит к артериальной вазо-
констрикции, поддерживая, таким образом, тесную связь между избытком альдостерона и нарушением функции эндотелия. Известен также провоспалитель-ный ответ сердечно-сосудистой системы и почек на влияние избыточного уровня альдостерона, в результате чего его длительное воздействие может привести к сосудистому фиброзу [54].
В последние годы все чаще делается упор на включение в многокомпонентную антигипертензивную схему лечения антагонистов минералокортикоидных рецепторов - эплеренона или спиронолактона даже при отсутствии ПГА [55]. При анализе исследований, опубликованных за последние 3 года, в т.ч. исследования PATHWAY-2, была показана значительная эффективность антагонистов минералокортикоидных рецепторов в отношении снижения уровня АД, включая РАГ [56]. Nishizaka с соавт. провели проспективное исследование влияния низких доз спиронолактона у пациентов c РАГ, которые принимали стандартную терапию, включающую диуретики и ингибиторы АПФ и/или блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА). По истечении шестимесячного наблюдения отмечалось снижение АД на 25/12 мм рт. ст. [57].
Chapman с соавт. оценили влияние спиронолактона в качестве препарата четвертой линии у 1411 пациентов с РАГ, участвовавших в Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Средняя доза спиронолактона составляла 25 мг 1 р/д. После 1,5 лет наблюдения среднее снижение АД у пациентов составило 22/10 мм рт. ст. [58].
Заключение
Проблема РАГ весьма актуальна во всем мире. Несмотря на пристальное внимание мирового кардиологического сообщества, пока остается больше вопросов, чем ответов. В Российской Федерации интерес к РАГ только начинает развиваться. Нет объективных данных о распространенности болезни и превалирующих факторах риска ее развития, а также четких клинических рекомендаций по лечению заболевания, нет и четких стандартов обследования этих пациентов, что обусловливает гиподиагностику вторичных АГ
В последние годы появляются новые перспективные методы немедикаментозного лечения заболевания (почечная симпатическая денервация, стимуляция ка-ротидного синуса), но число больных неуклонно растет. Необходимо проводить дальнейшие исследования, направленные на изучение эпидемиологии, дифференциальной диагностики и лечения РАГ
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Disclosures. All authors have not disclosed potential conflicts of interest regarding the content of this paper.
References / Л итература
1. Mathers C., Stevens G., Mascarenhas M. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2009.
2. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365(9455): 217-23.
3. Oganov RG, Tmofeev TN, Koltunov IE Epidemiology of arterial hypertension in Russia. the federal monitoring results of 2003-2010. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2011 ; 10 (1): 9-13. In Russian (Оганов Р. Г, Тимофеева Т Н., Колтунов И. Е. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2011; 10(1): 9-13).
4. Shlyakhto E., ed. Resistant hypertension. St. Petersburg: Nauka; 2011. In Russian (Шляхто Е.В., ред. Резистентная артериальная гипертензия. СПб.: Наука; 2011).
5. Boytsov SA, Balanova JA, Shalnova SA. Arterial hypertension among people aged 25-64: prevalence, awareness, treatment and control. According to studies essay. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2014; 14 (4): 4-14. In Russian (Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2014; 14(4): 4-14).
6. Calhoun D. A, Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008; 117(25): e510-26.
7. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K, et al. ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2013 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J 2013; 34(28): 21 59-219.
8. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009; 27(1 1): 21 21 -58.
9. Chazova IE, Fomin VV, Razuvaeva MA, Vigdorchik AV. Resistance and uncontrolled hypertension: the problem of the XXI century. Farmateka 2011; 5: 8-13. In Russian (Чазова И.Е., Фомин В.В., Разу-ваева М.А., Вигдорчик А.В. Резистентная и неконтролируемая артериальная гипертензия: проблема XXI века. Фарматека 2011; 5: 8-13).
10. Shalnova SA. Problems of treatment of hypertension. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2003; 3: 17-21. In Russian (Шальнова С.А. Проблемы лечения артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2003; 3: 17-21).
11. Pimenta E., Calhoun D. A. Resistant Hypertension: Incidence, Prevalence, and Prognosis. Circulation 2012; 125(13): 1 594-96.
12. Roberie D.R., Elliott W.J. What is the prevalence of resistant hypertension in the United States. Curr Opin Cardiol 2012; 27(4): 386-91.
13. American Heart Association. Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2005; 1 13(6): 898-918.
14. Daugherty S.L., Powers J.D., Magid D.J. et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012; 125(13): 1635-42.
15. Wolf-Maier K., Cooper R. S., Kramer H. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. J Hypertension 2004; 43(1): 7-10.
16. De la Sierra A., Segura J., Banegas J.R. et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011; 57(5): 898-902.
17. Fagard R.H. Resistant hypertension. Heart 2012; 98(3): 254-61.
18. Frolich E.D. Classification of resistant hypertension. Hypertension 1988; 1 1(3): 67-70.
19. Rossi G. P., Seccia T. M., Maniero T. M. et al. Drug-related hypertension and resistance to antihypertensive treatment: a call for action. J Hypertens 2011; 29(12): 2295-309.
20. Cruz-Gonzalez I., Corral E., Sanchez-Ledesma M. et al. Association between -T786C NOS3 polymorphism and resistant hypertension: a prospective cohort study. BMC Cardiovasc Disord 2009; 9: 35.
21. Roberie D.R., Elliott W.J. What is the prevalence of resistant hypertension in the United States. Curr Opin Cardiol 2012; 27(4): 386-91.
22. Jordan J., Yumuk V., Schlaich M. et al. Joint statement of the European Association for the study of obesity and the European Society of Hypertension: obesity and difficult to treat arterial hypertension. J Hypertens 2012; 30: 1047-55.
23. Aucott L., Poobalan A., Smith W.C. et al. Effects of weight loss in overweight/obese individuals and long-term hypertension outcomes: a systematic review. Hypertension 2005; 45(6): 1035-41.
24. Dimeo F., Pagonas N., Seibert F. et al. Aerobic exercise reduces blood pressure in resistant hypertension. Hypertension 2012; 60(3): 653-8.
25. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1 997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2006; 1 13(6): 898-918.
26. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D. et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J 2001; 1 5(14): 2727-9.
27. Sarzani R., Salvi F., Dessi-Fulgheri P. et al. Renin-angiotensin system, natriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, and hypertension: an integrated view in humans. J Hypertens 2008; 26(5): 831-43.
28. Pivovarova O., Gogebakan O., Kloting N. et al. Insulin up-regulates natriuretic peptide clearance receptor expression in the subcutaneous fat depot in obese subjects: a missing link between CVD risk and obesity? J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(5): E731-9.
29. Bordicchia M., Liu D., Amri E.Z. et al. Cardiac natriuretic peptides act via p38 MAPK to induce the brown fat thermogenic program in mouse and human adipocytes. J Clin Invest 2012; 122(3): 1022-36.
30. Pieterse C., Schutte A.E., Mels C. et al. Carotid cross-sectional wall area is significantly associated with serum leptin levels, independent of body mass index: the SABPA study. Hypertens Res 2012; 30: 130.
31. Pieter M., Jansen I., Jan A. H. et al. Drug Mechanisms to Help in Managing Resistant Hypertension in Obesity. Curr Hypertens Rep 2010; 12(4): 220-5.
32. Lieb W., Pencina M. J., Lanier K.J. et al. Association of parental obesity with concentrations of select systemic biomarkers in nonobese offspring: the Framingham Heart Study. Diabetes 2009; 58(1): 134-7.
33. Machowska A., Juszczak K., Novak P. et al. The natriuretic peptide neurohormonal system modulation by vasopeptidase inhibitors-the novel therapeutical approach of hypertension treatment. Folia Med Cracov 2009; 50(3-4): 35-42.
34. Calhoun D. A. Obstructive Sleep Apnea and Hypertension. Cur Hypertens Rep 2010; 12: 189-95.
35. Sydney B., Montesi M.D., Ednan K. et al. Biomarkers of sleep apnea. Chest 2012; 142(1): 239-45.
36. Ruttanaumpawan P., Nopmaneejumruslers C., Logan A.G. et al. Association between refractory hypertension and obstructive sleep apnea. Journal of Hypertension 2009; 27(7): 1 439-45.
37. Marin J. M., Agusti A., Villar I. et al. Association between treated and untreated obstructive sleep apnea and risk of hypertension. JAMA 2012; 307: 2169-76.
38. Barbe F., Duran-Cantolla J., Sanchez-de-la-Torre M. et al. Effect of continuous positive airway pressure on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients with obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: 2161-8.
39. Gonçalves S. C., Martinez D., Gus M. et al. Obstructive sleep apnea and resistant hypertension: a case control study. Chest 2007; 132: 1858-62.
40. Peppard P.E., Young T., Palta M. et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000; 342: 1378-84.
41. Demede M., Pandey A., Zizi F. et al. Resistant hypertension and obstructive sleep apnea in the primary-care setting. Int J Hypertens 2011 ;201 1:340929.
42. Rajagopalan N. Obstructive sleep apnea: not just a sleep disorder. Journal of postgraduate medicine 2011; 57(2): 168-75.
43. Krasinska B., Miazga A., Cofta S. et al. Effect of eplerenone on the severity of obstructive sleep apnea and arterial stiffness in patients with resistant arterial hypertension. Pol Arch Med Wewn 2016; 126(5): 330-9.
44. Cereda CW, Tamisier R, Manconi M, et al. Endothelial dysfunction and arterial stiffness in ischemic stroke: the role of sleep-disordered breathing. Stroke 2013; 44:1 175.
45. Vein AM, Eligulashvili TS, Polouektov MG. Sleep apnea and other breathing disorders associated with sleep: clinical features, diagnosis and treatment. Moscow: Eidos Media; 2002. In Russian (Вейн А.М., Елигулашвили ТС., Полуэктов М.Г Синдром апноэ во сне и другие расстройства дыхания, связанные со сном: клиника, диагностика и лечение. Москва: Эйдос Медиа; 2002).
46. Funder J.W., Carey R.M., Fardella C. et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 63: 3266-81.
47. Douma S., Petidis K., Doumas M. et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet 2008; 371: 1921-26.
48. Chazova IE, Fomin VV, Razuvaeva MA, Vigdorchik AV, on behalf of the researchers. Register resistant hypertension - Resistant Hypertension arterial (REGATTA) research program. Consilium Medicum 2009; 11 (10): 5-9. In Russian (Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А., Вигдорчик А.В. от имени исследователей. Регистр резистентной артериальной гипертонии - Резистентная Гипертония АрТериАльная (РЕГАТА): программа исследования. Consilium Medicum 2009; 11(10): 5-9).
49. Kaplan N.M. The current epidemic of primary aldosteronism: causes and consequences . J Hypertens 2004; 22(5): 863-9.
50. Sabbadin C., Fallo F. Hyperaldosteronism: Screening and Diagnostic Tests. High Blood Press Cardiovasc Prev 2016; 23(2): 69-72.
51. Funder J. W., Carey R. M., Fardella C. et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrin Metab 2008; 93(9): 3266-81.
52. Stowasser M., Gordon R.D., Gunasekera T.G. et al. High rate of detection of primary aldosteronism, including surgically treatable forms, after 'non-selective' screening of hypertensive patients. J Hypertens 2003; 21(1 1): 2149-57.
53. Baranova EI OO Bolshakova, Berkovich OA Blockade of aldosterone. The new strategy of treatment of resistant hypertension. Arterial'naya Gipertenziya 2008; 14 (3): 203-10. In Russian (Баранова Е.И., Большакова О.О., Беркович О.А. Блокада альдостерона. Новая стратегия лечения резистентной артериальной гипертензии. Артериальная Гипертензия 2008; 14(3): 203-10).
54. Pi son i R., Acelajado M.C., Calhoun D.A. et al. Long-term effects of aldosterone blockade in resistant hypertension associated with chronic kidney disease. J Hum Hypertens 2012; 26(8): 502-6.
55. Kumar N., Calhoun D.A., Dudenbostel T. Management of patients with resistant hypertension: current treatment options. Integr Blood Press Control 2013; 22(6): 139-51.
56. Narayan H., Webb D.J. New Evidence Supporting the Use of Mineralocorticoid Receptor Blockers in Drug-Resistant Hypertension. Curr Hypertens Rep 2016; 18(5): 34.
57. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens 2003; 16(11 Pt 1): 925-30.
58. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007; 49: 839-45.
Поступила: 08.07.2016 Принята в печать: 1 1.08.2016
