CC BY
100
Оценка и сохранение функциональных резервов организма, и иммунной системы в частности, особенно актуальны в современных условиях. Снижение резервных возможностей иммунной регуляции предопределяет торможение возрастного развития иммунной системы у детей с формированием экологически зависимых иммунодефицитных состояний у взрослых, сокращение репродуктивного и трудоспособного периодов жизни, приводит к более раннему биологическому старению. Некомпенсируемые изменения в иммунной системе - количественные, качественные нарушения баланса и взаимодействия - приводят к истощению резервных возможностей и развитию патологии. Иммунологическая реактивность жителей Европейского Севера отличается высокой степенью распространенности экологически зависимых вторичных иммунодефицитов. Имеется достаточно оснований для суждения
о формировании региональных особенностей иммунного статуса с широким распространением северного варианта иммунного дисбаланса. Ключевые слова: резервные возможности, экологически зависимый иммунодефицит, пищевые нагрузки, вакцинация, адаптация, иммунологическая реактивность человека на Севере.
УДК 612.017.1(470.1/.2)
РЕЗЕРВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА У ЧЕЛОВЕКА НА СЕВЕРЕ
© 2010 г. Л. С. Щёголева
Институт физиологии природных адаптаций УрО РАН, г. Архангельск
Климатические условия жизни северян, неблагоприятная экологическая обстановка создают реальность формирования различных нарушений иммунной системы [1, 2, 16—19, 28, 29]. Мерой здоровья является запас функциональных возможностей организма, способность безболезненно и быстро приспосабливаться к новым условиям среды. Физиологические механизмы адаптационной перестройки организма в ответ на комплексное воздействие неблагоприятных факторов закономерно приводят к реактивным сдвигам, направленным на сохранение гомеостаза, в том числе иммунного [3, 7, 18]. Для перестройки уровня функционирования жизненно важных систем в неблагоприятных климатоэкологических условиях требуется активизация регуляторных механизмов. Результат может быть достигнут ценой значительного напряжения механизмов иммунной регуляции [4, 12, 32, 40]. Чрезвычайно важно с физиологической точки зрения изучение изменений функционального состояния, степени активизации и напряженности иммунной системы именно у практически здоровых людей, родившихся и проживающих на Севере, для оценки резервных возможностей организма. Иммунологический риск у северян с манифестными формами вторичных иммунодефицитов, а также у лиц, подверженных стандартной антигенной нагрузке, обусловлен снижением уровня системного реагирования и иммунной адаптации, а точнее, истощением спектра компенсаторноприспособительных реакций иммунного гомеостаза. В подобных случаях достаточно самого незначительного дополнительного воздействия любой природы, чтобы развилось состояние декомпенсации, срыва адаптационных механизмов и развития болезни. Крайне значимым является и выделение еще на донозологической стадии начальных изменений иммунных реакций, при которых, как правило, реализуется вся дальнейшая программа функциональных расстройств [5, 40].
На Севере выше уровень общей заболеваемости, хронической патологии, инвалидизации, ниже продолжительность жизни [9—11, 13—15,
20, 22—26]. Состояние здоровья человека во многом определяется уровнем иммунологической реактивности. К настоящему времени уже окончательно сформировалось представление, что среди значительного числа жизнеобеспечивающих систем иммунная система выполняет защитную, цензорную, регуляторную, стимулирующую процессы регенерации функции [38, 39, 44].
Резервные возможности поддержания иммунного гомеостаза выявляются при патологии, дополнительной антигенной стимуляции в период адаптации к изменившимся условиям жизни, под воздействием факторов и средств [36], стимулирующих тот или иной механизм иммунной регуляции [6, 27, 31]. Сведения о сокращении резервных возможностей иммунного гомеостаза в условиях неблагоприятной климатоэкологиче-
ской обстановки Европейского Севера, их уровне, характере, распространенности среди различных слоев населения являются основными для решения вопросов жизнеобеспечения на Севере.
Цель исследования — определить резервные возможности регуляции иммунного гомеостаза у лиц, родившихся и проживающих на Европейском Севере.
Методы
В работе использованы материалы иммунологического обследования, проведенного на базе отдела экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН г. Архангельска; данные клинического и лабораторного обследования людей в медицинской компании «Биокор».
Для решения поставленных задач были обследованы: практически здоровые взрослые — 632 человека в возрасте 20—45 лет и практически здоровые дети
— 422 человека в возрасте 8—10 лет; проживающие в городах Архангельск, Сосногорск, Сыктывкар, Северодвинск; 144 человека в возрасте 20—45 лет с манифестными проявлениями иммунодефицита, обследованных специалистами МК «Биокор»; практически здоровые взрослые добровольцы — жители г. Архангельска в возрасте 20—45 лет до и после вакцинации (41 человек) и 90 человек-добровольцев 20—23 лет, не имеющих хронической патологии в анамнезе и практически здоровых на момент обследования, принимавших участие в коротких супрессивных и стиму-ляционных пробах и при пищевых нагрузках.
Нагрузочные тесты применялись согласно рекомендациям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации по биомедицинским исследованиям (1964, дополн. в 1996), а также согласно ст. 43 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан», 1993; федеральному закону «О лекарственных средствах», 1998; стандарту отрасли ОСТ 42-51199 «Правил проведения качественных клинических испытаний в РФ», 1998; Приказу Минздрава России «О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств», 2000.
Комплекс иммунологического обследования людей включал изучение гемограммы, моноцитограммы, лимфоцитограммы, фагоцитарной активности ней-трофилов, фенотипирование лимфоцитов. Определяли содержание в периферической крови лейкоцитов, лимфоцитов, лимфоцитов с рецепторами CD4+, CD8+, CD3+, CD5+, CD16+, CD10+, CD7Г, CD25+, ^А-DR+, CD22+, CD95+, сывороточных иммуноглобулинов (^А, ^М, IgG, ^Е), а также содержание ферментных белков системы комплемента (С3; С4) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), уровень аутогемагглютинации, фактора некроза опухоли альфа (Т№-а) и раково-эмбрионального антигена (РЭА).
Содержание лейкоцитов определяли стандартным методом подсчета клеток в камере Горяева. Количество клеток гемограммы, моноцитограммы, лимфоци-тограммы подсчитывали в мазках крови, окрашенных по методу Романовского — Гимза. Моноцитограмму
определяли по методу О. Н. Григоровой (1956), мо-нонуклеары в периферической крови выделяли по методу A. Boyum (1976). Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли с помощью тест-набора химической компании «Реакомплекс» (г. Чита). Фено-типирование лимфоцитов проводили методом непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием моноклональных антител (НПЦ «МедБиоСпектр», Москва). Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов M, G, A проведено методом радиальной иммунодиффузии (C. V. Manchini et al., 1965). Концентрацию IgE изучали методом «конкурентного» иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора «Dr. Fook», Германия; цито-кинов, комплемента и аутоантител — тест-наборов «ВСМ Diagnostics» фирмы Bio-RAD (США), РЭА
— набора «Can Ag», Швейцария; TNF-a — набора «Cytimmune sciens», США. Учет результатов проводили на спектрофотометре серии «Multiskan» (Финляндия). Уровень ЦИК в сыворотке крови определяли с помощью тест-набора компании «Реакомплекс». Функциональную активность лимфоцитов определяли в реакции бласттрансформации (РБТЛ ) [8].
Вакцинация проводилась в поликлинике № 1 г. Архангельска полимерной субъединичной жидкой тривалентной вакциной «Гриппол» производства Уфимского ГУП «Иммунопрепарат»; иммунный статус определяли до вакцинации и неделю спустя. Им-муногенная доза (0,5 мл) содержит по (5 ± 1) мкг высокоочищенных поверхностных протективных антигенов гемагглютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа, 500 мкг полиок-сидония и нейраминидазы вирусов гриппа типов А (H1N1 и H3N2) и В; титры антигемагглютининов в реакции торможения гемагглютинации определяли в вирусологической лаборатории областной СЭС г. Архангельска диагностикумами (H1N1, H3N2 и B) производства НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург).
Применены нагрузочные тесты, все они проводились амбулаторно: стандартная короткая супрессивная проба с дексаметазоном (В. М. Кеттайл, Р. А. Арки, 2001), которая включала в себя однократный прием перорально между 2300 и 2400 ч одной физиологической дозы препарата в количестве 500 мкг (1 таблетка). Кровь на иммунный статус исследовали натощак в 9 ч утра и повторно через 10 ч после однократного приема дексаметазона.
Стандартная короткая стимуляционная проба адре -нокортикотропным гормоном (АКТГ или Synacten* Depot) экспресс-тест стимуляции [43]. Проводилась однократная внутримышечная инъекция синактена (международное непатентованное название тетра-козактид) после ночного голодания в дозе 250 мкг. Забор крови производили перед инъекцией и после
— через 30 мин, 1 ч и 1 сут с последующим определением иммунного статуса.
Пищевые нагрузки включали: стандартный одноразовый жировой завтрак по J. Patsch «High-fat
breakfast; 65 g of fat/m2 body surface area». Использовалась 20 % сметана (из расчета 65 г на 1 м2 площади поверхности тела). Нагрузка выполнялась в 800 ч утра после 12—14 ч ночного голодания. Во время проведения теста в течение 24 ч обследуемые не ели, жидкости употребляли в пределах 1 — 1,5 л. Физиологическая активность не ограничивалась. Никто из участников исследования не принимал никаких лекарств во время проведения теста накануне. Забор крови осуществлялся натощак перед началом нагрузки в 800 ч утра, затем в 1100 и снова натощак 800 ч утра следующего дня с последующим определением иммунного статуса. Оральный глюкозатоле-рантный тест включал 3-дневную диету до начала теста, содержащую 150 г углеводов в сутки. На момент исследования испытуемые получали дозу глюкозы для небеременных взрослых 75 г перорально. Определяли иммунный статус в периферической венозной крови натощак, через 1 и 2 ч после приема глюкозы, согласно инструкции теста. Для лучшей интерпретации результатов тестов тщательно отбирали и готовили испытуемых: кроме получения адекватного питания люди не должны были находиться в состоянии стресса. Статистическая обработка данных осуществлялась на IBM-Pentium в стандартных программах Statistika 6.0, Excel 7.0. для среды Windows 2000. При оценке достоверности различий между средними значениями двух выборочных совокупностей использовался параметрический критерий t-Стьюдента, для исследования структуры взаимосвязей изучаемых переменных
— коэффициент линейной корреляции Пирсона. Проводился линейный регрессионный анализ.
Результаты
В результате проведенного исследования установлено, что при практически одинаковом содержании лимфоцитов в средних данных (у детей (2,33 ± 0,04) и у взрослых (2,22 ± 0,14) -109 кл/л) лимфоцитоз в 3 раза чаще регистрируется среди взрослых (соответственно 31,74 и 10,36 %) с учетом лимфоцитарного профиля гемограммы у детей. Высокая активность лимфопролиферативных процессов у взрослых подтверждается значительным содержанием в периферической крови носителей CD10+, соответственно (0,33 ± 0,05) и (0,26 ± 0,05) •109 кл/л. Представляло интерес выяснение причины указанной лимфопроли-ферации. Лимфопролиферативная активность связана с содержанием CD5+, CD3+ и особенно с уровнем разницы в концентрации указанных клеток. Содержание CD5+ у взрослых в усредненных результатах статистически достоверно ниже, чем у детей, (0,89 ± 0,07) и (1,18 ± 0,07) -109 кл/л; р < 0,01. Достаточно значимо различие и между концентрациями носителей CD3+, (0,76 ± 0,03) и (0,85 ± 0,05) •109 кл/л; р < 0,05. Разница в содержании CD5+ и CD3+ у взрослых в 2,5 раза ниже, чем у детей, соответственно (0,13 ±0,06) и (0,33 ± 0,05) •109 кл/л; р < 0,01. Таким образом, лимфопролиферативная реакция обусловлена преимущественно популяцией функционально
активных Т-клеток. Зависимость лимфопролифера-ции от недостаточности содержания в циркуляции СЭ5+ и особенно СЭ3+ подтверждена коррелятивно (г = 0,75; р < 0,01). Наиболее высокие значения показателей корреляций отмечаются между уровнем лимфопролиферативного процесса и разрывом в содержании СЭ5+ и СЭ3+.
Выявляется некоторая зависимость активности лимфопролиферативного процесса от уровня аномальных значений хелперно/супрессорного коэффициента (г = 0,37, р < 0,05). Аномальные коэффициенты хелпер-но/супрессорных соотношений встречаются в 3,7 раза чаще у взрослых, чем у детей, соответственно 26,34 и 7,16 %. Однако природа этих аномалий различна. У детей в 11,29 % случаев аномалии хелперно/супрес-сорных сотношений объясняются дефицитом CD4+, в то время как у взрослых в 22,73 % случаев указанное соотношение преимущественно объясняется повышенным содержанием CD8+ (у детей 8,01 %). Коэффициент корреляции уровня пролиферативной активности и повышенных концентраций цитотоксических лимфоцитов колеблется в пределах 0,40-0,71; р < 0,05-0,01. Наряду с этим у взрослых отмечены более высокие уровни активности апоптоза (CD95+) иммунокомпетентных клеток (соответственно (0,72 ± 0,02) и (0,67 ± 0,02) •109 кл/л), низкий уровень эффекта стимуляции фагоцитарной защиты (у взрослых 78,07, у детей 12,87 %), связанной с дефицитом ^А (г = 0,78). Отмечается факт достаточно низких значений у взрослых содержания ^А (1,09 ± 0,13) против (2,32 ± 0,06) г/л, ^М (0,34 ± 0,14) против (1,50 ± 0,06) г/л, IgG (11,39 ± 0,82) против (13,51 ± 0,07) г/л. Уровни же ЦИК (2,85 и 2,33 г/л) и аутоантител у взрослых значительно выше (р < 0,01).
Концентрация лимфоцитов, содержащих активирующие молекулы HLA-DR+ в среднем у детей была несколько выше, (0,63 ± 0,05) и (0,51 ± 0,05) -109 кл/л; р < 0,05. Подобная закономерность выявлена относительно содержания естественных киллеров CD16+, соответственно (0,27 ± 0,07) и (0,19 ± 0,08) -109 кл/л; р < 0,05. Содержание активных форм лимфоцитов составляет 28,22 % у детей и 21,72 % у взрослых от общего пула циркулирующих лимфоцитов. Содержание активированных Т-лимфоцитов с рецептором к интерлейкину-2 (CD25+) у детей и взрослых не отличается, соответственно (0,56 ± 0,06) и (0,55 ± 0,04) -109 кл/л. Активированные ИЛ-2 клетки составляют 25,63 % от общего содержания лимфоидных клеток у детей и 25,88 % у взрослых; 45,11 и 61,04 % от циркулирующих CD5+; 67,38 и 75,14 % от CD3+ и только 20,83 и 20,46 % от уровня CD22+. Таким образом, фоновая активизация состояния иммунных механизмов у взрослых и детей включает повышенное содержание CD25+, естественных киллеров, HLA-DR+, а также высокий удельный вес Т-хелперов среди зрелой лимфоидной популяции (82,35 % у детей и 65,79 у взрослых, р < 0,001). Указанная закономерность сохраняется при сравнении удельного
содержания CD8+, CD16+ у детей и у взрослых от общего уровня содержания CD3+ (р < 0,001-0,005). Представленные данные свидетельствуют о том, что с возрастом происходит снижение в периферической крови относительного содержания функционально активных дифференцированных Т-лимфоцитов.
В качестве показателя активизации клеточных механизмов иммунитета использовали содержание Т-хелперов (в удельном уровне) от общего количества циркулирующих зрелых Т-лимфоцитов. У детей данный показатель колеблется в пределах 61,90 % у девочек и 57,69 у мальчиков; у взрослых — 88,84 % у женщин и 43,41 у мужчин. Выявляется тенденция большей активизации указанного процесса у женщин. Относительно степени активности ИЛ-2-зависимых (CD25+) механизмов подобная закономерность сохраняется (р < 0,001). Удельный вес данных клеток от общей циркуляции Т-лимфоцитов и их зрелой популяции значительно выше у взрослых, чем у детей, соответственно 61,79—47,46 и 72,37—65,88 %.
Уровень содержания молодых лимфоцитов достаточно велик, в среднем у взрослых составляет (0,33 ± 0,05), у детей (0,26 ± 0,05) -109 кл/л; разрыв между содержанием незрелых клеток и зрелых их форм (CD5+ и CD3+) колеблется в пределах (0,13 ± 0,01) у взрослых и (0,33 ± 0,05) -109 кл/л у детей (р < 0,001).
Таким образом, рассматривая содержание клеток CD10+, различие в уровне носителей CD5+ и СD3+, а также частоту регистраций аномальных соотношений хелперов и супрессоров, пришли к заключению, что сокращение резервных возможностей у взрослых существенно более значительно, особенно среди женщин. Так, удельный вес содержания клеток с рецепторами к CD10+ у женщин составляет от общего количества лимфоцитов 15,92 %, у мужчин 13,93 %. Сравнительный анализ процентного соотношения отдельных популяций и их фенотипов у детей и взрослых позволил установить следующие различия: у детей выше удельный вес Т-клеток CD5+ (соответственно 50,60 и 40,09 %; р < 0,05), CD4+(30,04 и 22,52 %; р < 0,05) и CD8+ (16,74 и 8,56 %; р < 0,01), CD16+ (11,59 и 8,56 %; р < 0,01). Некомпенсируемые варианты Т-хелперного дефицита регистрируются в 3,5 раза чаще у взрослых. Примечателен факт несколько большей частоты регистрации повышенных концентраций CD25+ — у взрослых 20,63 %, у детей 13,33. Подобная закономерность проявляется при анализе абсолютных значений в содержании CD25+, (0,56 ± 0,06) и (055 ± 0,04) -109 кл/л, в относительных их количествах от общего содержания клеток (CD5+) — 61,79 и 47,46 % и от зрелых клеток (CD3+) — 72,37 и 65,88 % у взрослых и детей соответственно. Это свидетельствует о повышенной активизации и напряженности Т- клеточного звена иммунной системы у лиц, проживающих на Севере, в большей степени у взрослых
Анализ полученных результатов изучения гуморального звена иммунитета свидетельствует в пользу значительной активизации указанных механиз-
мов и у детей, и у взрослых. Степень активизации В-лимфоцитов у детей составляет 28,0 %, у взрослых 23,02 % от общего содержания циркулирующих лимфоцитов. В то же время сравнение данных показателей в зависимости от пола не выявляет существенной разницы; среди взрослых лиц женского пола уровень активированных В-клеток составляет 24,86 %; среди лиц мужского пола — 21,72 %; у девочек указанные соотношения составляют 25,33 %, у мальчиков
— 28,32. Содержание активных форм лимфоцитов от общего пула циркулирующих функционально зрелых Т-клеток у детей выше, соответственно 67,10 % у взрослых и 74,12 у детей.
Получены данные, которые свидетельствуют об отставании формирования иммунологической реактивности у детей на Севере. К 10 годам у 43,25 % обследуемых детей нет должного уровня 1§А. Мало того, к этому возрасту уже выявляются признаки иммунного дисбаланса: аномальные соотношения хелперно/су-прессорного коэффициента 7,16 %; аутосенсибилизация 30,24 %. При этом частота выявления различных дефицитных состояний, особенно касающаяся содержания иммунокомпетентных клеток, как правило, у девочек выше. Так, дефицит носителей CD5+ у девочек составляет 15,98 %, у мальчиков — 8,61%; дефицит 1§А 48,17 и 38,33 %, подобная закономерность касается и уровня аутосенсибилизации (32,26— 28,22 %).
Рассматривая выявленные закономерности с позиции сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза и формирования иммунных дисбалансов, следует отметить, что среди детей, проживающих на Севере, значителен уровень напряжения иммунных механизмов. В зависимости от варианта анализируемых показателей напряжение иммунной системы среди детей встречается в пределах 10—48 %. Срыв равновесия иммунных механизмов, о котором свидетельствует аутосенсибилизация и повышение концентрации 1§Е, отмечается у значительного количества детей, с большей частотой среди девочек (соответственно 7,99—7,69; 32,26 % и 6,32—
28.22 %). Таким образом, на Севере регистрируется торможение формирования иммунологической реактивности у детей: к 10 годам у 43,25 % обследуемых детей регистрируется дефицит 1§А; дефицит функционально активных Т-клеток (CD3+ у 45,56 % девочек и
22.23 % мальчиков), активизация реагинового варианта иммунного ответа (7,69—11,11 %), и аномальных концентраций ЦИК (28,85 и 11,09 %).
Еще более глубокие изменения регистрируются у взрослых: дефицит клеток с рецептором CD5+ у
24,71 % женщин и 16,47 % мужчин, дефицит 1§А у 27,50 % женщин и 12,77 % мужчин, аутосенсибилизация соответственно у 95,87 и 51,11 %. У взрослых по сравнению с детьми более распространен дефицит функционально активных Т-лимфоцитов, 29,99 % против 12,30; ниже среднее содержание CD5+ (0,89 ± 0,07) и (1,18 ± 0,07) -109 кл/л; CD3+ (0,76 ± 0,03) и
(0,85 ± 0,05) -109 кл/л; CD16+ (0,19 ± 0,08) и (0,27 ± 0,07) •109 кл/л и более выражен лимфопролиферативный процесс, проявляющийся частотой лимфоци-тоза (36,67 и 10,36 %), высоким уровнем циркуляции лимфоцитов с рецепторами к CD10+ (0,33 ± 0,05) и (0,26 ± 0,05) •Ю9 кл/л и высокой частотой повышенных значений спонтанной бласттрансформации (64,98 и 19,85 % случаев соответственно).
У жителей Севера, в том числе и у детей, распространенность дефицита фагоцитарной защиты довольно велика. Оценивая состояние фагоцитарной защиты, установили, что у детей процент активности фагоцитоза клетками крови и местного иммунитета, а также сорбционная активность значительно выше, чем у взрослых: соответственно 70,66; 49,48; 46,00 и 42,49; 36,94; 26,44. При этом фагоцитарное число в том и другом случае не достигает 10, т. е. интенсивность фагоцитоза невелика. Низкие уровни процента активных фагоцитов в отделяемом слизистой у детей снижаются с возрастом и не компенсируются увеличением фагоцитарного числа. Так, дефицит фагоцитарной активности у детей 8 лет регистрируется в 14,5 % случаев, в 10 лет указанный дефицит наблюдается уже в 18,8 % случаев, в 14—16 лет частота дефицита фагоцитарной защиты достигает 22,3 % (Л. К. Добродеева, 2004).
Концентрации клеток, отражающие напряженность процессов лимфопролиферации (CD10+), активизации (CD25+) и апоптоза (CD95+), у детей, напротив, ниже, чем у взрослых. При анализе функциональной активности лимфоцитов регистрировали довольно высокие значения спонтанной РБТЛ и у детей (8,17 %), и у взрослых (8,42 %). Частота регистрации низких значений РБТЛ с ФГА у детей 20,75 %, у взрослых — 72,95 %; р < 0,05—0,01.
На основании вышесказанного и учитывая, что фоновая активность Т- и В-звеньев иммунной системы высока, пришли к заключению, что у взрослых жителей Севера по сравнению с детьми выявляется более значительное сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитоза, лимфопролиферации, диф-ференцировки иммунокомпетентных клеток.
Вероятными компенсаторными реакциями в ответ на выраженную лимфопролиферацию мы склонны считать апоптоз, клеточно-опосредованную цитотоксичность (CD8+) и интенсивность фагоцитоза с увеличением фагоцитарного числа. У детей компенсаторные реакции обусловлены активацией хелперов/ индукторов и активностью фагоцитоза.
Проанализировав результаты, установили, что границы пределов содержания иммунологических параметров у практически здоровых северян расширены. Высокая фоновая активность со стороны ряда иммунологических параметров у человека на Севере приводит, с одной стороны, к торможению возрастного развития иммунной системы у детей, а с другой — к сокращению резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза. Общее содержание лимфоцитов в
периферической крови у лиц, родившихся и всю жизнь проживших на Севере, имеет четкую тенденцию к увеличению и находится в пределах 1,51—4,82 -109 кл/л. Увеличению содержания лимфоцитов у взрослых лиц соответствует более высокий уровень спонтанной БТЛ: 4,0—18,01 % больших лимфоцитов в составе лимфоцитограммы и 4,11 — 15,32 % в условиях in vitro. Содержание лимфоцитов, способных к пролиферации CD10+, заметно увеличено: относительное их количество составляет 1,10—20,09 %; абсолютное находится в пределах 0,12—0,51 -Ш9кл/л. Однако высокий уровень спонтанной БТЛ совсем не означает повышенной активности индуцированной БТЛ. Напротив, активность бласттрансформации Т-лимфоцитов, индуцированная ФГА, явно снижена и находится в границах 40,02—45,15 %. Существенных изменений активности В-клеток под влиянием конканавалина А (КонА) (40,12—75,15 %) не наблюдается. При этом относительное содержание Т-лимфоцитов колеблется в очень широких пределах 31,21—65,42 % с концентрациями 0,50—2,0^109 кл/л. Содержание В-клеток имеет четкую тенденцию к повышению, удельное содержание их соответствует границам 8,11—25,18 %, концентрации — в пределах 0,1 — 0,7 -109 кл/л. Уровни содержания активированных Т-лимфоцитов довольно высоки 21,12—55,13 % (0,41 — 1,01 •Ю9 кл/л), более всего это касается CD25+, CD71+, в меньшей степени — HLA-DR+. Дифференцировка иммуннокомпетентных клеток не имеет заметных отклонений от общепринятых пределов колебания их уровней: относительное содержание Т-хелперов CD4+ и Т-цитотоксических лимфоцитов CD8+ соответствует пределам 32,12— 55,10 и 20,01—51,32 %, а концентрации ограничены 0,41—0,90 и 0,20 — 0,60 -109 кл/л. На Севере очень высока интенсивность фагоцитоза (фагоцитарные числа 6,12—25,09) при относительно низких уровнях процента активных фагоцитов. В условиях повышенных концентраций сывороточных иммуноглобулинов формируется возможность высоких уровней содержания ЦИК. Уровень содержания ЦИК в крови у северян находится в пределах 0,69—3,61 г/л, повышенные концентрации (>2,0 г/л) наблюдаются у
67,24 % обследуемых. Повышение фонового уровня содержания иммуноглобулинов является результатом более высокой активности аутоантителообразова-ния (г = 0,61—0,87). У жителей Севера содержание аутоантител не только выше, но и значительно шире по спектру специфичности. Выявляются аутоантитела к различным клеточным рецепторам, гормонам, к кардиолипину, антиядерные аутоантитела, каталитические, против самых разнообразных продуктов метаболизма, в том числе липопротеидов [24, 32]. Нередко (12,21—35,32 %) регистрируется переключение синтеза аутоантител с IgM на IgG. Частота повышенных относительно нормы уровней аутоантител зависит от их специфичности. Повышенное содержание аутоантител отражает уровень напряжения метаболических
процессов, а сами аутоантитела, участвуя в процессах некробиоза, утилизации и элиминации продуктов обмена, выполняют регуляторные функции по сохранению гомеостаза [30, 33, 37, 42]. В то же время активизация этого процесса может по типу обратной связи (конкуренции) тормозить антителообразование на другие антигены. Нами установлено, что у северян значительно короче период активного антителообра-зования фактически на все используемые в практике вакцины. Характерным для северян является дефицит содержания в крови сывороточного 1§А. Пределы его концентраций составляют 0,7—3,5 г/л; частота выявления уровней ниже общепринятого (<1,0 г/л) достигает 29,58 %, что не обеспечивает должным образом местные антителозависимые иммунные реакции и снижает резервные возможности иммунного гомеостаза. У лиц, родившихся и проживающих на Севере, концентрации 1§М, 1§0 и даже 1§Е выше или имеют склонность к высокому уровню. Так, содержание 1§М находится в пределах 0,9—2,2 г/л с удельным весом повышенных относительно верхней границы нормы величин 28,19 %. Подобная ситуация касается и уровня 1^ (пределы содержания в крови 7,01—26,03 г/л). Концентрации 1§Е колеблются в пределах 25,0—135,0 МЕ/мл, довольно часто (28,17 %) превышая верхнюю границу (100 МЕ/мл для взрослых).
Содержание провоспалительных цитокинов имеет существенную тенденцию к повышенным уровням. Концентрации ИЛ-1-а колеблются в пределах 0,33— 67,00 пг/мл, повышенные уровни (>50 пг/мл) у практически здоровых лиц наблюдаются в 27,63 % случаев у взрослых и в 19,27 % у детей. Интерлейкин-2 у практически здоровых взрослых лиц выявляется практически всегда (97,04 %), концентрации его колеблются очень широко в пределах 1,0—38,0 пг/мл; у лиц с манифестными формами вторичных иммунодефицитов и вакцинированных содержание ИЛ-2 выше 50 пг/мл, (54,0 ± 0,1) и (51,5 ± 0,5) пг/мл соответственно. Известно, что ориентация в сторону воспалительных цитокинов предполагает более высокий уровень реактивных метаболитов кислорода, резкое увеличение активности фагоцитоза. Следствием этого же процесса являются высокая степень экспрессии поверхностных молекул адгезии и активация клеточной кооперации [34, 35, 37, 41].
Представленные выше отклонения от общепринятых пределов колебания иммунологических параметров, безусловно, сказываются на эффективности иммунной защиты северян.
В оценке уровня сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза использован анализ состояния иммунной системы при манифестных формах вторичных иммунодефицитов (ИД). Установлено, что фоновая активизация иммунной системы немногим отличается у лиц при наличии манифестных форм ИД от таковой у практически здоровых лиц. Исходно высокий реактивный фон препятствует формированию выраженной иммунной реакции, адекватной
раздражителю.
Дефицит активности фагоцитов в крови и в отделяемом слизистой у лиц с манифестными формами ИД и у здоровых составляет соответственно 40,76 и
42,49 %. Сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитоза достигает в среднем 71,22 % при манифестных формах ИД, у здоровых — 31,00 %. Спонтанная БТЛ у больных составляет 11,70 %, а отвечаемость на митоген Т-клеток у 75,26 % низкая (39,92 %). В то же время фоновая активность В-клеточного звена у больных выше в 1,5 раза. Сокращение резервных возможностей стимуляции лимфопролиферативной активности регистрируется у
65,71 % больных против 31,21 % у здоровых. Средние уровни содержания Т-клеток (CD5+ и CD3+) малы и практически не отличаются в той и другой группе, но и частота регистрации дефицита по указанному показателю при иммунодефицитных состояниях значительно превышает таковую у здоровых людей.
При манифестных иммунодефицитных состояниях ответные реакции регистрируются у большинства больных со стороны общего содержания лимфоцитов (92,38 ± 12,45) %; клеток CD10+, способных к БТЛ (83,74 ± 8,42) %; цитотоксических клеток (82,34 ± 7,49) % и нормальных киллеров (73,85 ± 8,31) %. Реактивные изменения с увеличением содержания клеток HLA-DR II класса гистосовместимости и клеток, меченных к апоптозу, наблюдаются значительно реже, соответственно в (42,51 ± 6,35) и (45,18 ± 7,11) % случаев. Увеличение содержания CD3+ и CD5+ наблюдаются совсем редко, соответственно (23,61 ± 3,25) и (21,74 ± 3,69) % случаев. Сокращение резервных возможностей в процессе адекватной ответной реакции касается в основном указанных фенотипов лимфоцитов и составляет соответственно 76,39 и 78,26 % при манифестных иммунодефицит-ных состояниях, проявляющихся обострениями хронических воспалительных процессов.
Оценивая резервные возможности иммунного гомеостаза в условиях стандартной антигенной нагрузки (вакцинация практически здоровых добровольцев) на 7-е сутки после введения, установили, что в среднем активность фагоцитоза возрастает с (49,78 ± 1,24) до (55,34 ± 2,95) %, р < 0,05, у 61,24 % привитых без существенных изменений фагоцитарного числа. Однако было зарегистрировано и снижение процента активных фагоцитов у 21,28 % привитых; у 19,15 % этот показатель не изменялся. Таким образом, можно считать, что у 21,28 % привитых сокращен резерв стимуляции фагоцитоза. Уровень спонтанной БТЛ до вакцинации в среднем был достаточно высок, (5,35 ± 2,36) % у 70,21 % обследуемых. После вакцинации он достигает в среднем (7,24 ± 2,54) % у 92,68 % привитых.
Увеличение уровня БТЛ Т-клеток наблюдали только у 9,76 % привитых лиц, пролиферация В-клеток отмечена у 14,63 %. В то же время отвечаемость на митогены (ФГА и КонА) до вакцинации в 2—3 раза ниже среднефизиологической (29,65 ± 10,98) и
(10,83 ± 4,40) % и не повышалась после вакцинации. Сокращение резервных возможностей БТЛ подтверждено почти полным отсутствием реакции на вакцину со стороны CD10+. Увеличение содержания клеток с рецептором CD10+ на вакцину отмечается только у 4,51 % привитых.
Реакции на вакцину отмечали со стороны CD3+ (у 34,15 % привитых), CD4+ (41,46 %) и CD5+ (9,76 %), а также в виде увеличения содержания нормальных киллеров (4,88 %) и лимфоцитов, меченных к апоптозу (58,54 %).
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что 73,12 % обследованных реагируют на антигенную стимуляцию лимфопролиферативной реакцией на 7-й день после вакцинации. Процессы, отражающие диф-ференцировку иммунокомпетентных клеток, в этот период наблюдаются только у 27,65 % привитых, и именно у них была отмечена 4-кратная сероконвер-сия, т. е. достаточно эффективный антительный ответ. Четырехкратная и более сероконверсия ассоциируется (г = 0,69—0,86; р < 0,01) с повышением фагоцитарной активности и увеличением содержания CD4+, CD5+, CD16+, т. е. процессами дифференцировки иммунокомпетентных клеток, но менее значимо взаимосвязана с бласттрансформирующей активностью В-лимфоцитов. Через неделю после вакцинации уровень апоптоза иммунокомпетентных клеток увеличивается почти в 2,5 раза, т. е. антигенная нагрузка обеспечивает активизацию данного механизма регуляции активности иммунной реакции.
При изучении резервных возможностей иммунного гомеостаза в условиях короткой супрессивной пробы с дексаметазоном у добровольцев обнаружили, что особенностью иммунного ответа было снижение уровней содержания практически всех исследуемых показателей иммунограммы, за исключением клеток с рецепторами СЭ8+, концентрации которых нарастают с (0,32 ± 0,02) до (0,52 ± 0,04) -109 кл/л после нагрузки (р < 0,01). Регистрировали незначительное увеличение уровня БТЛ на КонА (15,29 ± 0,98) и (17,04 ± 0,74) %; р < 0,05, и фагоцитарного числа 8,06 ± 0,4 и 11,04 ± 0,8. Процент активных фагоцитов значительно увеличился (с 40,12 ± 1,20 до 55,09 ± 1,90). Неизменными остались концентрации клеток СШ0+ (0,38 ± 0,02) и (0,37 ± 0,04) Л09 кл/л; ^А-ЭР+ (0,49 ± 0,01) и (0,50 ± 0,03) Л09 кл/л у подавляющего большинства обследуемых добровольцев (71,24 %). Через 10 ч после проведения пробы восстановление гомеостаза наблюдается только у 19,05 % лиц. Восстановления фонового содержания СЭ5+ не наблюдали у
85,71 % обследуемых, концентрации СЭ3+ не достигли исходного уровня у 90,51 %. Отсутствие восстановления фоновых значений отмечали в отношении содержания СШ6+ (у 52,38 %) и В-клеток (47,62 %). Восстановление фоновых уровней клеток СЭ25+ и СЭ95+ регистрировали соответственно у 80,95 и 76,19 % лиц.
Причиной этого могут быть низкие фоновые значения содержания как всех Т-клеток CD5+ (0,89±0,01)
и (0,65 ± 0,09) •109кл/л, так и зрелых лимфоцитов (0,76 ± 0,03) и (0,43 ± 0,05) -109 кл/л в крови и относительно высокая фоновая пролиферативная активность иммунокомпетентных клеток, клеток с рецепторами к ИЛ-2 и апоптозу соответственно (0,77 ± 0,06) и (0,74 ± 0,05) -109 кл/л. Снижение концентрации Т-клеток и их отдельных фенотипов под влиянием дексаметазона взаимосвязано с падением функциональной активности естественных киллеров ^16+) с (0,73 ± 0,09) до (0,29 ± 0,07) Л09 кл/л и В-лимфоцитов (CD22+) с (0,83 ± 0,01) до (0,36 ± 0,04) -109 кл/л, а восстановление иммунного гомеостаза резервных возможностей Т-клеток реализуется посредством активации ИЛ-2 (CD25+).
В короткой стимуляционной пробе с АКТГ, в условиях повышенного уровня кортизола, ожидали в ранние сроки ингибицию иммунного ответа, а в поздние
— его восстановление. Ингибиция иммунного ответа кортизолом проявляется снижением процента активных фагоцитов, повышением интенсивности фагоцитоза и уровня лимфопролиферации, в том числе в РБТЛ с ФГА и КонА. Восстановление иммунного гомеостаза через сутки наблюдали у 85,54 % обследуемых: в отношении фагоцитоза у 85,1 %, повышение содержания Т-хелперов наблюдали у 80,41 % и клеток с рецепторами к CD10+ у 90,01 %. Резервные возможности регуляции апоптоза иммунокомпетент-ных клеток у северян, вероятно, сохраняются, во всяком случае, в условиях, изученных в данной работе, восстановление фонового содержания указанных клеток регистрировали у 81,49 % лиц.
В условиях жировой нагрузки наблюдали через 3 ч заметное снижение фагоцитарного числа без восстановления через сутки, соответственно 6,9 ± 0,01; 5,09 ± 0,04 и 5,57 ± 0,02. Процент активных фагоцитов через 3 ч снижается в среднем в 1,7 раза без восстановления через сутки, соответственно 53,44 ± 0,24; 32,27 ± 0,18 и 39,72 ± 0,15 у 97,29 % обследуемых лиц. Среднее количество лейкоцитов перед приемом жирового завтрака составило (5,28 ± 0,04) -109 кл/л; через 3 ч после воздействия у всех обследуемых оно возросло в 1,5 раза (7,88 ± 0,03) -109 кл/л, а спустя сутки у 60,34 % обследуемых уровень содержания лейкоцитов оставался увеличенным, в среднем (6,40 ± 0,04) -109 кл/л. Кроме того, через 3 ч фиксировали незначительный рост содержания супрессоров от (0,30 ± 0,01) до (0,38 ± 0,05) -109 кл/л; р < 0,05. Резервные возможности регуляции иммунного гомеостаза в процессе жировой нагрузки осуществляются за счет увеличения концентрации в крови общего количества лейкоцитов (6,40 ± 0,04) -109 кл/л, лимфоцитов (2,01 ± 0,06) -109 кл/л, а также цито-токсических клеток CD8+ (0,38 ± 0,08) -109 кл/л у 48,14 %, CD20+ (0,44 ± 0,03) Л09 кл/л у 33,82 % и CD95+ (0,47 ± 0,04) -109 кл/л у 20,37 % и стимуляции лимфопролиферации лимфоцитов у 51,37 %. Результаты данного исследования позволили установить, что только у 2,71 % лиц восстанавливаются
фоновые уровни фагоцитарной реакции; у 27,12 % сохранена способность повышения лимфопролиферативных реакций, у 30,19 % сохранены процессы дифференцировки иммунокомпетентных клеток. После жирового завтрака регуляция иммунного гомеостаза идет с заметным снижением восстановления активности CD25+ (г = 0,73—0,97; р < 0,001).
В условиях применения теста определения толерантности к глюкозе наблюдали снижение процента активных фагоцитов и фагоцитарного числа через
1 ч после углеводного завтрака (соответственно с
36,50 до 17,00 и с 5,48 до 4,52), но через 2 ч активность фагоцитоза уже растет (32,43 %). Резервные возможности восстановления активности фагоцитоза установлены только у 32,1 % лиц. Уровень лейкоцитов растет, не превышая нормы (6,15 ± 0,07); (7,14 ± 0,01); (7,43 ± 0,01) -109 кл/л, концентрации лимфоцитов увеличиваются через 1 ч с (1,67 ± 0,02) до (2,17 ± 0,08) -109 кл/л и восстанавливаются до исходного уровня у 76,8 % лиц. Через 1 ч средние концентрации всех иммунологических параметров достоверно увеличиваются с последующим снижением через 2 ч: CD5+ (0,58 ± 0,05); (0,71 ± 0,07); (0,46 ± 0,08) -109 кл/л, CD20+ (0,24 ± 0,04); (0,60 ± 0,06); (0,40 ± 0,05) -109 кл/л, CD8+ (0,35 ± 0,06); (0,55 ±
0,04); (0,32 ± 0,02) •Ю9 кл/л, CD4+ (0,42 ± 0,05); (0,54 ± 0,05); (0,33 ± 0,05) -109 кл/л. При этом уровни содержания клеток CD8+, CD4+ имеют практически равное значение, т. е. хелперно/супрессорный коэффициент приобретает аномальное значение за счет увеличения содержания CD8+ в ответ на глюкозу. Содержание дифференцированных иммуноком-петентных клеток в данных условиях не изменяется у 60,12 % лиц. Интенсивность апоптоза (CD95+) иммунокомпетентных клеток изменяется слабо (0,30 ± 0,07); (0,31 ± 0,06); (0,28 ± 0,07) -109 кл/л у 72,00 % лиц. Через 2 ч остается активированным В-клеточное звено, что подтверждается ростом концентраций CD20+ (0,24 ± 0,04); (0,60 ± 0,06); (0,40 ± 0,05) -109 кл/л и ИЬЛ^+ (0,20 ± 0,07); (0,26 ± 0,04); (0,28 ± 0,04) •Ю9 кл/л; р < 0,005). Результаты теста толерантности к глюкозе свидетельствуют о том, что данный тест позволяет выявить сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитоза.
Обсуждение результатов
Представленные выше отклонения от общепринятых пределов колебания иммунологических параметров, безусловно, сказываются на эффективности иммунной защиты. Иммунологическая реактивность человека на Севере отличается высокой фоновой активностью со стороны лимфопролиферации, ци-токинов и антителообразования за счет аутоантител, отличается высокой склонностью к дефицитам функционально активных Т-лимфоцитов, минимальным разрывом в содержании CD5+ и CD3+, низким содержанием естественных киллеров. Это приводит к торможению возрастного развития иммунной системы у
детей и к сокращению резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза у взрослых. Высокие средние концентрации и широкий размах пределов колебаний общего количества лимфоцитов, клеток с рецепторами CD10+, CD25+ клеток, стимулированных ФГА, высокая интенсивность фагоцитоза дают основания полагать, что данные параметры выполняют компенсаторную функцию при наличии явно выраженного сокращения резервных возможностей иммунорегуляции. Выявленное на Севере расширение пределов колебаний иммунологических параметров, с одной стороны, является признаком адаптации, а с другой — стирает грани между нормой и патологией.
Сокращение резервных возможностей защитной функции иммунной системы выявляется в период неблагоприятной климатической обстановки и при смене сезона. Наиболее неблагоприятным сезоном является зима, когда снижается процент активных фагоцитов, содержание в крови CD3+, CD5+, CD4+, CD16+, CD71 + на фоне повышенных концентраций ^М, 1§'0, ^Б, аутоантител и увеличения частоты регистрации иммунодефицитных состояний по ^А, функциональной недостаточности Т-лимфоцитов и фагоцитов. Весной (март) путем компенсаторно-приспособительных реакций со стороны лимфопролиферации начинается восстановление активности ряда иммунологических реакций. При этом наблюдается увеличение процента активных фагоцитов, повышение уровня содержания в крови ИЛ-1, циркулирующих больших лимфоцитов, CD3+, CD5+, НБА^Р+, затем (апрель) нарастают концентрации ИЛ-2 и содержание CD25+, CD71 + . Регистрация подобных сезонных реакций отмечается в динамике сезона только у части обследуемых: процент активных фагоцитов нарастает у (63,15 ± 9,86) %, содержание ИЛ-1а выявляется у (48,35 ± 6,52) %, повышение содержания CD3+ и CD5+ наблюдается соответственно у (42,65 ± 4,85) и (49,72 ± 5,11) %, концентрации ИЛ-2 нарастают в апреле у (45,39 ± 3,88) %, а содержание CD25+ и CD71 + соответственно у (39,27 ± 2,65) и (41,51 ± 3,24) %. Таким образом, компенсаторные реакции на смену сезона не устанавливаются у практически здоровых взрослых в пределах 36,12—71,19 % в зависимости от характера изучаемого признака. Создается впечатление, что чем специализированнее реакция, тем более она подвержена ингибиции неблагоприятными условиями. Выявляется четкая зависимость уровня сокращения резервных возможностей восстановления функции от уровня снижения активности фагоцитоза (г = 0,72—0,86; р < 0,001).
Многолетними исследованиями установлено, что сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитоза связано с дефицитом содержания ^А и уровнем аутосенсибилизации (г = 0,66—0,74; р < 0,001). Взаимосвязь сокращения резервных возможностей с дефицитом ^А свидетельствует о роли в этом процессе активизации системы комплемента альтернативным путем; взаимосвязь с аутосенси-
билизацией объясняется ингибирующим влиянием повышенных концентраций ЦИК, характерных для северян, значительная доля которых представлена аутоантителами. Развитие иммунной реакции начинается с лимфопролиферации, в которой участвуют Ти В-клетки. Теперь известно, что для северян (в том числе детей), характерным является высокий уровень содержания лимфоцитов в периферической крови и высокий уровень спонтанной БТЛ. У детей уровень спонтанной БТЛ находится в пределах 8,17 %, что превышает общеизвестную норму в 2,5 раза. Подобная закономерность регистрируется у взрослых (8,42 %). Установлено, что уровень снижения резервных возможностей Т-лимфопролиферации у детей и взрослых, проживающих на Севере, достаточно велик и достигает соответственно 20,75 и 72,95 %. Сокращение резерва В-клеточной пролиферации менее выражено — 16,6 % у детей и 32,43 у взрослых. Имеется четкая взаимосвязь сокращения резервных возможностей Т- и В-бласттрансформации с повышенным уровнем спонтанной БТЛ (г = 0,76; p < 0,01). Особенно четкая зависимость касается Т-клеточной БТЛ, таким образом, повышенный уровень лимфопролиферативных процессов создает особый фон, препятствующий развитию БТЛ в ответ на стимуляцию, например, вакциной или митогенами (г = 0,82; p < 0,001). Вслед за процессами лимфопролиферации следуют процессы дифференцировки иммунокомпе-тентных клеток. Сокращение резерва стимуляции фагоцитоза и БТЛ обусловливает снижение продукции провоспалительных цитокинов, что влечет менее выраженную активизацию иммунокомпетентных клеток и последующую их дифференцировку. Этот процесс практически не касается реакции со стороны лимфоидных клеток Т-хелперов, CD8+, CD16+, CD95+. Имеется ответ этих клеток соответственно у 75,26; 63,39; 85,53; 62,44 % взрослых людей и у 84,32; 74,31; 85,60; 75,21 % детей. Сокращение резервных возможностей восстановления филогенетически самого древнего звена иммунитета (фагоцитоза) является настораживающим и ассоциируется с необходимостью активной иммунокоррекции. Установленные варианты сокращения резервных возможностей объясняют механизмы формирования на Севере субкомпенсированной структурно-функциональной недостаточности. Выявленные уровни сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза определяют спектр мероприятий, необходимых для профилактики формирования экологически зависимых иммунодефицитных состояний.
Пределы колебаний большинства иммунологических параметров у северян расширены, что создает риск сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза с формированием вторичных экологически зависимых иммунодефицитов.
На фоне высокого уровня спонтанной БТЛ у северян (у детей 19,85 %; у взрослых 64,98) распространено снижение резервных возможностей лимфопро-
лиферации. Сокращение резервных возможностей иммунной регуляции у взрослых преимущественно касается реакций активизации пролиферации T-лимфоцитов (56,8 %), снижения процессов диф-ференцировки T-клеток (29,99 %), в меньшей степени В-клеточного звена (28,87 %).
У лиц, родившихся и проживающих на Севере, регистрируется сокращение резервных возможностей стимуляции фагоцитарной защиты (в 7,15 % случаев у детей и в 42,49 % у взрослых), взаимосвязанное с дефицитом ^А (r = 0,76; p < 0,005) и аутосенсибилизацией (r = 0,77; p < 0,005).
Снижение резервных возможностей стимуляции процессов активизации (CD25+, CD71 + , HLA-DR+) и дифференцировки (CD3+, CD4+, CD8+) иммунокомпетентных клеток сопряжено (r = 0,59—0,83) с дефицитом естественных киллеров (CD16+) и низким уровнем ответа со стороны провоспалительных цитокинов (TNF-a).
Гуморальный иммунный ответ отличается низким уровнем 4-кратной сероконверсии (у 31,71 % лиц), коротким периодом антителообразования (38,21 %), значительной степенью поликлональной стимуляции лимфоцитов (48,82 %) и высокой частотой регистрации повышенных уровней аутоантител (у 97,87 %).
Сокращение резервных возможностей стимуляции иммунной системы у детей ограничивается преимущественно процессами дифференцировки иммунокомпетентных клеток; снижение способности к активному иммунному ответу (дефицит активизации фагоцитоза и лимфопролиферации) усугубляется с возрастом.
Список литературы
1. Авцын А. П. Введение в географическую патологию /
А. П. Авцын. — М. : Медицина, 1972. — 328 с.
2. Авцын А. П. Руководство по пульмонологии детского возраста / А. П. Авцын, А. П. Милованов, М. И. Анохин. — М. : Медицина, 1978. — 524 с.
3. Агаджанян Н. А. Адаптация человека к условиям Крайнего Севера: эколого-физиологические механизмы / Н. А. Агаджанян, Н. Ф. Жвавый, В. Н. Ананьев. — М. : КРУК, 1998. — 240 с.
4. Адо А. Д. Вопросы аллергии в проблеме акклиматизации на Севере / А. Д. Адо // Научно-технический прогресс и приполярная медицина : тез. докл. IV Междунар. симп. — Новосибирск, 1978. — T. 1. — С. 56.
5. Адо А. Д. Вопросы общей нозологии / А. Д. Адо. — М. : Медицина, 1985. — 240 с.
6. Арушенян Э. Б. Психоэмоциональное состояние и иммунная система / Э. Б. Арушенян, Э. В. Бейер, А. С. Куркина // Проблемы психофизиологии : межвуз. сб. науч. трудов / Ставроп. гос. ун-т. — М., 2003. — С. 151 — 166.
7. Баевский Р. М. Концепция физиологической нормы и критерии здоровья / Р. М. Баевский // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2003. — T. 89, № 4. — С. 473—487.
8. Бактон К. А. Методы анализа хромосомных аберраций у человека / К. А. Бактон. Г С. Эванс. — Женева, 1975. — 79 с.
9. Банникова Р. В. Динамика заболеваемости населения в регионе северной климатогеографической и экологической экстремальности / Р В. Банникова // Экология человека. — 1994. — № 1. — С. 138—142.
10. Банникова Р. В. Изменения в характере патологии, выявленной у народностей Севера / Р. В. Банникова, М. В. Дубченко // Социально-экологические проблемы Европейского Севера. — Архангельск, 1991. — С. 26—233.
11. Банникова Р. В. Ожидаемая продолжительность жизни и здоровье популяций в северной агломерации / Р. В. Банникова, А. Л. Санников // Экология Северной Двины. — Архангельск, 1999. — С. 191 — 198.
12. Барышников А. Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. — М. : Эди-ториал УРСС, 2002. — 320 с.
13. Бычихин Н. П. Здоровье, адаптация и краевая патология человека на Европейском Севере / Н. П. Бычихин // Научно-технический прогресс и приполярная медицина. — Новосибирск, 1978. — Т. 1. — С. 27—28.
14. Гун Г. Е. Медико-экологические проблемы экстремальной среды обитания человека на Кольском полуострове : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Гун Г. Е. — Архангельск,
1996. - 27 с.
15. Данилова Р. И. Стратегия адаптивных реакций женского организма в экстремальных условиях жизнедеятельности : дис. ... д-ра биол. наук / Данилова Р. И. — Архангельск, 1996. — 387 с.
16. Добродеева Л. К. Взаимосвязи в системе иммунитета / Л. К. Добродеева, Л. С. Щеголева, Л. Е. Сенькова // Мед. иммунология. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 127—129.
17. Добродеева Л. К. Влияние природных факторов Севера на эндокринную и иммунную системы организма / Л. К. Добродеева, А. В. Ткачев // Материалы 18 съезда физиологов. — Казань, 2001. — С. 509—510.
18. Добродеева Л. К. Влияние среды обитания на иммунологическую реактивность, медико-демографические показатели и заболеваемость населения Архангельской области / Л. К. Добродеева, Л. П. Жилина. — Архангельск, 2003. — 250 с.
19. Добродеева Л. К. Грипп и ОРЗ, иммунологическая реактивность коренного и пришлого населения Севера Европейской территории СССР : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Добродеева Л. К. — Архангельск, 1989. — 26 с.
20. Добродеева Л. К. Иммунологическая реактивность человека на Севере : информ. материалы / Л. К. Добродеева, Г. А. Суслонова. — Архангельск, 1988. — 20 с.
21. Добродеева Л. К. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области // Л. К. Добродеева, Л. П. Жилина. — Екатеринбург : УрО РАН, 2004. — 230 с.
22. Добродеева Л. К. Иммунологическое районирование / Л. К. Добродеева. — Сыктывкар : Коми науч. центр УрО РАН, 2001. — 11 1 с.
23. Добродеева Л. К. Корреляционные взаимосвязи в системе иммунитета / Л. К. Добродеева, Л. С. Щеголева, Л. И. Арасланова // Физиологические закономерности гормональных, метаболических, иммунологических изменений человека на Европейском Севере. — Сыктывкар,
1997. — С. 140—154. — (Тр. Коми науч. центра УрО РАН, № 152).
24. Добродеева Л. К. Пределы содержания лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови у жителей Архангельской области / Л. К. Добродеева, Л. С. Щёголева и др. // Информационные материалы «Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области» / под ред. Л. К. Добродеевой. — Архангельск : Изд. центр СГМУ. — 2005. — С. 25—28.
25. Добродеева Л. К. Профилактика хронической патологии на основе иммуномодуляции / Л. К. Добродеева, В. М. Кузнецова // Материалы науч.-практ. конф. по проблемам оздоровления населения в санаториях-профилакториях и санаториях. — Архангельск, 1991. — С. 17—19.
26. Добродеева Л. К. Экологическая зависимость иммунологической реактивности / Л. К. Добродеева. — Сыктывкар, 1995. — 22 с. — (Науч. докл. / Коми науч. центр УрО РАН; Вып. 336).
27. Жеваго Н. А. Модуляция пролиферации лимфоцитов периферической крови после облучения добровольцев полихроматическим видимым и инфракрасным светом / Н. А. Жеваго, К. А. Самойлова // Цитология. — 2004. — Т. 46, № 6. - С. 567-577.
28. Казначеев В. П. Проблема адаптации человека /
В. П. Казначеев, В. М. Стригин. — Новосибирск, 1978. — 56 с.
29. Казначеев В. П. Современные аспекты адаптации / В. П. Казначеев. — Новосибирск : Наука. Сиб. отд-ние, 1980. - 191 с.
30. Лютфалиева Г. Т. Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории Российской Федерации : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Лютфалиева Г. Т.
— Архангельск, 2005. — 20 с.
31. Петренко Е. В. Компенсаторные реакции «лимфоидных органов на естественные иммунные нагрузки в период восстановления после иммунодепрессии» / Е. В. Петренко // Актуальные проблемы морфологии и клинической медицины : материалы Междунар. науч. конф., посвящ. 100-летию проф. Курдюмова Н. А. — Нальчик, 2003. — С. 104—105.
32. Ревматология : клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей / под ред. Насонова Е. Л.
— М. : Волга Медиа, 2004. — 112 с.
33. Сенькова Л. В. Физиологическая роль антинуклеар-ных, антифосфолипидных и каталитических аутоантител у лиц, проживающих на Севере : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Сенькова Л. В. — Архангельск, 2005. — 18 с.
34. Тотолян А. А. Клетки иммунной системы / А. А. То-толян, И. С.Фрейдлин. — СПб. : Наука, 2000. — 231 с.
35. Труфакин В. А. Клеточные факторы регуляции иммуногенеза / В. А.Труфакин. — Новосибирск : Наука, 1985. — 376 с.
36. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. — М. : Медиа-Сфера, 1998. — 352 с.
37. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты : руководство для врачей / И. С. Фрейдлин. — СПб. : НТТФ «Полисан», 1998. — 1 11 с.
38. Хаитов Р. М. Физиология иммунной системы / Р М. Хаитов. — М., 2001. — 223 с.
39. ЧеpешневВ. А. Иммунофизиология / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков, В. Г. Климин, Е. В. Лебедева. — Екатеринбург : УрО РАН, 2002. — 260 с.
40. ЧиркинВ. В. Иммунореабилитация (патофизиологические и клинические аспекты ) / В. В. Чиркин, В. И. Ка-рандашов, Ф. Н. Палеев. — М. : Медицина, 2003. — 400 с.
41. Щёголева Л. С. Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере / Л. С. Щёголева. — Екатеринбург : УрО РАН, 2007. — 207 с.
42. Щёголева Л. С. Соотношение иммунно-гормональных реакций у лиц разных профессий в приполярном регионе / Л. С. Щёголева, М. В. Меньшикова, Е. Ю. Шашкова // Экология человека. — 2009. — № 7. — С. 7—10.
43. Alsever R. N. Handbook of Endocrine Tests in Adults and Children / R. N. Alsever, R. W Gotlin. — 2nd ed. — Chicago : Year Book Medical Publishers, Inc., 1978.
44. Vitello P. F. Secondary lymphoid-tissue chemokine induced modulation of T cell / P. F. Vitello, M. P. Rausch, K. M. Horowitz, R. A. Kurt // Immunol. Invest. — 2004. -Vol. 33, N 2. - P. 235-249.
SPARE CAPACITY OF IMMUNE HOMEOSTASIS IN HUMANS IN THE NORTH
L. S. Shchogoleva
Institute of Environmental Physiology, Ural Branch RAS, Arkhangelsk
Assessment and preservation of organisms’ functional reserves and in particular the immune system are especially urgent in modern conditions. Low spare capacity of immune regulation predetermines a slowdown in age development of the immune system in children with formation of ecologically dependent immune deficiency in adults, reduction of reproductive and able-bodied life periods, causes earlier biological aging. Nonrecompensible changes in the
immune system - quantitative, qualitative, disbalance and decoupling - cause spare capacity exhaustion and pathology development. Immunologic reactivity of the European North residents is notable for high prevalence of ecologically dependent secondary immune deficiencies. There are enough reasons for assessment of formation of regional features of the immune status and wide occurrence of northern immune disbalance.
Key words: spare capacity, ecologically dependent immune deficiency, food loads, vaccination, adaptation, human immunologic reactivity in the North.
Контактная информация:
Щёголева Любовь Станиславовна — доктор биологических наук, доцент, директор Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения РАН
Адрес: 163000, г. Архангельск, пр. Ломоносова, д. 249 Тел. (8182) 65-29-92, 65-29-95 E-mail: director@ifpa.ru
Статья поступила 24.05.2010 г.
