CC BY
200
„ НАШостак РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ-
Кафедра факультетской терапии г 1
им. акад. А.И. Нестерова, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ
ГОУВПО РГМУРосздрава, Москва ТТТТ'ТТТТ'ТТТТТГЛ
К ЛЕЧЕНИЮ
Введение
В настоящее время костно-мышечная патология находится в центре внимания всей мировой научной общественности. В России болезни опорно-двигательного аппарата являются социально отягощающим фактором, занимая 2-е место по дням и 3-е — по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. На первое место выходят проблемы раннего назначения терапии ревматических заболеваний [1].
Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого составляет в популяции около 1%, а экономические потери от РА для общества сопоставимы с таковыми от ишемической болезни сердца [2]. Существует ряд причин, обусловливающих высокую медицинскую и социальную значимость РА.
Хроническая боль, прогрессирование деструкции суставов и нарушение функции опорно-двигательного аппарата приводят к ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации. В ряде случаев болезнь протекает злокачественно с быстрым и множественным поражением суставов, развитием резистентности к проводимой терапии и тяжелыми нарушениями функций внутренних органов. Кроме того, РА страдают лица преимущественно молодого трудоспособного возраста, что является одной из причин существенного экономического ущерба для национального бюджета.
В ретроспективных исследованиях было показано, что умеренное ограничение трудоспособности в течение двух лет после установления диагноза РА не является редкостью, а через 10 лет становятся нетрудоспособными уже 30% пациентов [1]. В отсутствие эффективной терапии продолжительность жизни больных РА ниже, чем в общей популяции (на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин) [3].
Генерализованное аутоиммунное воспаление, свойственное РА, приводит к развитию синовита, разрушению хряща и катаболическим нарушениям (например генерализованному остеопорозу). При тяжелых формах РА, неадекватной терапии или длительном течении иммунокомплексный ва-скулит вызывает развитие внесуставных или системных проявлений заболевания. Установлено, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно в течение первых двух лет болезни, что
сочетается с неблагоприятным прогнозом [4]. Раннее же применение «базисных» препаратов позволяет контролировать прогрессирование РА и улучшает непосредственный и отдаленный прогноз [5, 6].
Некоторые клинико-патогенетические особенности РА
По современным представлениям, в основе развития и прогрессирования РА лежит генерализованный дефект иммунорегуляторных механизмов, определяющих развитие клеточных и гуморальных иммунных реакций. Это приводит к хроническому прогрессирующему воспалению, затрагивающему различные органы и системы организма человека.
Основной патогенетический механизм РА связан с патологической активацией системы иммунитета, которая характеризуется преобладанием иммунного ответа ^хелперов 1-го типа (^1), нарушением баланса между синтезом «провоспали-тельных» цитокинов макрофагальной природы (фактора некроза опухоли-а — ФНО-а, хемоки-нов, интерлейкина-1 — ИЛ-1) и «антивоспалительных» (ИЛ-10 и др.) [6—8]. В то же время существенное значение в индукции и прогрессирова-нии РА играют цитокины ^2, а также ИЛ-6, неконтролируемый синтез которых лежит в основе гиперпродукции органонеспецифических аутоан-тител, циркулирующих иммунных комплексов. Образование комплексов антиген — антитело ведет к активации системы комплемента, продукты которой («мембраноатакующий» комплекс С5—9 и анафилотоксины С3а и С5а) обладают выраженным «провоспалительным» и цитотоксическим потенциалом. Фундаментальное значение в патогенезе РА имеют дефекты апоптоза иммунокомпе-тентных клеток, нарушения нормальных механизмов клиренса апоптозных клеток и иммунных комплексов из кровяного русла.
Главными целями лечения РА являются подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений, предотвращение костной деструкции и деформации суставов, сохранение качества жизни и достижение ремиссии заболевания.
Основы симптоматической и «базисной» терапии РА
Традиционным подходом к лечению РА является сочетание противовоспалительных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или глюкокортикостероидов (ГКС) и болезньмодифицирующих противовоспа-
лительных препаратов (БМПП): метотрексата (МТ), солей золота, сульфасалазина, антималярийных средств, циклофосфана и др. [9].
НПВП рекомендуется назначать всем пациентам для уменьшения болей в суставах [9, 10]. Следует отметить, что в общей популяции больных РА НПВП в эквивалентных дозах достоверно не различаются по эффективности, но различаются по частоте побочных эффектов [10]. Существует несколько правил применения НПВП:
— необходим индивидуальный подбор эффективной дозы НПВП, который проводится в первые 7—14 дней начала терапии;
— начинать терапию следует с наиболее безопасных НПВП (лучше с коротким периодом полувыведения и с учетом факторов риска развития НПВП-гастропатии) и в минимальной эффективной дозе;
— не следует назначать одновременно 2 и более различных НПВП;
— больным с факторами риска гастропатии или наличием патологии органов желудочно-кишечного тракта в анамнезе необходимы эндоскопическое обследование до начала лечения НПВП и через 3—6 мес, а также проведение профилактической противоязвенной терапии;
— при достижении стабильного положительного эффекта при лечении БМПП следует максимально уменьшить дозу или отменить НПВП.
Известно, что механизм действия НПВП связан с подавлением продукции простагландинов в результате блокады циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в их синтезе [11]. Противовоспалительное действие НПВП обусловлено также их влиянием на метаболизм и биоэффекты кининов. Снижение образования брадикинина приводит к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие, к проявлению эффектов продуктов ее метаболизма. Не менее важной является способность НПВП блокировать взаимодействие бра-дикинина с тканевыми рецепторами, что приво-
дит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. НПВП подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты — индометацин, дикло-фенак, ибупрофен — действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. НПВП на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. Определенное значение придается влиянию этой группы препаратов на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка простагланди-нов Е2, F2 в ЦНС), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре головного мозга.
Место ГКС в лечении РА широко обсуждается ревматологическим сообществом уже более полувека [12]. ГКС оказывают мощное воздействие на развитие и гомеостаз иммунной системы. Основным механизмом, лежащим в основе биологической активности ГКС, является регуляция экспрессии генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях (табл. 1) [13].
Установлено, что ранняя агрессивная терапия комбинированным назначением ГКС и БМПП позволяет существенно улучшить отдаленный прогноз при РА [13]. ГКС и, вероятно, препараты антицитокинового ряда способны быстро подавить ревматоидное воспаление, в то время как для реализации эффекта «базисных» противовоспалительных препаратов требуется более длительное время (от нескольких недель до месяцев).
ГКС в низких дозах (менее 10 мг/сут) эффективно контролируют клинические проявления,
Таблица 1.
Механизмы противовоспалительного и иммуносупрессивного действия ГКС
Концентрации ГКС Механизм действия
Физиологические • Модулируют селекцию тимоцитов • Регулируют секрецию №1- и №2-цитокинов: подавляют ТЫ-тип иммунного ответа (ИЛ-2) и стимулируют ^2-тип иммунного ответа (ИЛ-4)
Фармакологические • Уменьшают поступление лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) эндотелиальными клетками (ЭК) и транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-а) • Изменяют функциональную активность лейкоцитов, ЭК и фибробластов • Подавляют активность фосфолипазы А2 за счет индукции синтеза липокортина • Подавляют активность ЦОГ-2 • Подавляют экспрессию генов металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин) • Ингибируют синтез и конечные эффекты гуморальных медиаторов воспаления • Стимулируют апоптоз Т- и В-лимфоцитов
связанные с воспалением суставов при РА, а также потенциально могут усиливать действие БМПП в отношении замедления прогрессирования деструкции суставов при «раннем» РА [5, 6, 13]. Однако в связи с высоким риском развития побочных эффектов следует придерживаться следующих показаний к их применению:
• назначение ГКС на короткий период до начала действия БМПП;
• подавление воспаления при обострении заболевания или развитии осложнений терапии БМПП;
• неэффективность НПВП и БМПП;
• наличие противопоказаний к применению НПВП.
Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что ГКС способны замедлять рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов, причем этот эффект сохраняется в течение длительного времени после их отмены. Особый интерес представляют результаты исследования COBRA, в котором сравнивали эффективность комбинированной терапии МТ, сульфасала-зином и преднизолоном (начальная доза 60 мг/сут с последующим снижением до 7,5 мг/сут в течение 7 нед) и монотерапии сульфасалазином у пациентов с «ранним» РА [14]. После отмены преднизоло-на сравниваемые группы не различались по клиническим критериям активности, однако у пациентов, получавших преднизолон, наблюдалось менее выраженное прогрессирование эрозивного процесса в суставах, причем этот эффект сохранялся в течение 5 лет проспективного наблюдения [15]. Сходные данные о «базисном» эффекте монотерапии ГКС при «раннем» РА продемонстрированы в единственном двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании [16].
Основным показанием для назначения пульс-терапии ГКС у больных РА является развитие системных проявлений или так называемого ревматоидного васкулита. Стойкий лихорадочный синдром, формирование ревматоидных узелков, потеря массы тела, прогрессирующая амиотрофия, распространенная лимфаденопатия являются главными основаниями для проведения пульс-терапии ГКС.
Однако нельзя забывать, что хотя ГКС обладают мощной терапевтической активностью, позволяют быстро достигать положительной динамики состояния пациента, при лечении этими препаратами возникают многочисленные нежелательные реакции; это сдерживает широкое их применение.
Несмотря на важность симптоматической противовоспалительной терапии, лечение РА как на ранней стадии, так и у больных со стойким эрозивным артритом должно начинаться с назначе-
ния БМПП. Доказано, что раннее назначение БМПП способствует улучшению функции и замедлению прогрессирования деструкции суставов, причем терапию следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии [10]. На фоне лечения «базисными» препаратами оценивают динамику активности заболевания по индексу DAS не реже одного раза в 3 мес, что помогает производить подбор БМПП индивидуально в зависимости от выраженности заболевания и существенно повышать эффективность проводимой терапии.
Фактов, свидетельствующих о том, что современные средства лечения способны устранить уже развившиеся последствия РА, немного. Рентгенологически прогресс заболевания по истечении первого года приобретает линейный характер, и случаи его замедления встречаются редко [4, 10]. Повышение трудоспособности, по данным опросника HAQ-DI [Health Assessment Questionaire (HAQ) disability index (DI)], может произойти в короткие сроки при применении БМПП, но степень этого улучшения значительно выше на ранних стадиях заболевания по сравнению с более поздними [6]. Нарушение трудоспособности прогрессирует вместе с развитием рентгенологических проявлений болезни. При анализе результатов рано начатого лечения с учетом рентгенологических симптомов прогрессирования заболевания было показано, что это терапевтическое окно может измеряться всего несколькими месяцами [4—6, 9]. Поэтому врач имеет очень мало времени для назначения БМПП после установления диагноза РА, а при принятии решения о выборе того или иного «базисного» средства следует учитывать несколько моментов [17]:
— активность РА (число болезненных суставов, число припухших суставов, активность заболевания по визуально-аналоговой шкале по мнению врача и пациента, а также выраженность болевого синдрома в суставах по мнению больного, продолжительность утренней скованности, функциональная недостаточность суставов и уровни С-реактивного белка и СОЭ);
— предикторы структурных изменений суставов (уровни С-реактивного белка, СОЭ и ревматоидного фактора, наличие рентгенологических изменений суставов перед назначением терапии);
— индивидуальные особенности пациента (возраст, гинекологический анамнез — менопауза, способ контрацепции), история настоящего заболевания и сопутствующая патология (артериальная гипертензия; патология печени — активность печеночных трансаминаз, исследование на гепатиты В и С; почек — креатинин, мочевина; заболевания легких — рентгенография органов грудной
клетки; алкогольная зависимость; заболевания крови), непереносимость лекарственных средств, сопутствующая терапия, приверженность пациента лечению;
— характеристика БМПП (время начала действия, выраженность противовоспалительного эффекта, влияние на скорость прогрессирования эрозивного процесса в суставах, возможность сочетания с другими лекарственными средствами и мониторирования эффектов БМПП);
— знания и опыт врача.
Среди современных лекарственных средств для лечения РА, а также других ревматических заболеваний особое место занимает МТ [18, 19]. Он был синтезирован как ингибитор дегидрофолат-редуктазы еще в конце 1940-х годов и впервые с успехом применен для лечения лейкоза у детей, а в 1951 г. появилось первое сообщение о применении МТ у больных РА и псориазом. Однако первые рандомизированные клинические испытания были проведены лишь в 1984—1989 гг. (длительность 6—26 нед, доза 7,5—25 мг/нед); в них были продемонстрированы существенное улучшение клинического статуса пациентов с РА, а также зависимость клинического эффекта от дозы препарата [19]. Поэтому в настоящее время МТ считается «золотым стандартом» среди всех БМПП.
МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре напоминает фолиевую кислоту, отличаясь от нее заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты. Основной механизм действия МТ определяется антифолат-ными свойствами препарата.
Инактивация дегидрофолатредуктазы приводит к истощению запасов внутриклеточных фола-тов, снижению синтеза ДНК, что лежит в основе антипролиферативного эффекта препарата [20]. Другой механизм действия МТ связан с влиянием на синтез полиаминов за счет подавления внутриклеточной регенерации метионина из гомоцисте-ина и ингибиции его поступления в клетки (полиамины абсолютно необходимы для синтеза белка и пролиферации клеток). Противовоспалительное действие препарата определяется стимуляцией высвобождения аденозина, который подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает хемотаксис нейтрофилов, снижает образование супероксидных анионов и др.
Частота побочных эффектов, развивающихся на фоне лечения МТ, составляет 22%. Чаще всего негативные явления обусловлены дефицитом фо-латов (стоматит, подавление кроветворения), который поддается коррекции путем назначения фо-
Таблица 2. Влияние основных БМПП на активность РА в соответствии с уровнем доказательности
БМПП
Симптоматическое противовоспалительное действие
Предотвращение деструктивных изменений суставов
Препараты первого ряда
МТ
А
А
Лефлуномид
А
А
Сульфасалазин
А
А
Гидроксихлорохин
А
Не предотвращает
Препараты второго ряда
Соли золота
А
А
Азатиоприн
А
Циклоспорин А
Инфликсимаб А А
Адалимумаб А А
ГКС
А
А
с
с
с
Примечание. А — высококачественный метаанализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию; С — когортное, или исследование случай — контроль, или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию; РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки, результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
лиевой кислоты, аллергическими реакциями (пневмонит), иногда купирующимися при отмене препарата, накоплением полиглютаминирован-ных метаболитов (поражение печени).
Метаанализ данных плацебоконтролируемых исследований и результаты многолетнего применения МТ в клинической практике свидетельствуют о том, что по эффективности у пациентов с РА МТ достоверно превосходит плацебо и, по крайней мере, не уступает другим БМПП (уровень доказательности А) [19, 20].
К важнейшим параметрам, отражающим эффективность БМПП, относится их влияние на прогрессирование деструкции суставов, которое коррелирует со степенью инвалидизации [20]. МТ, соли золота, лефлуномид и другие средства замедляют прогрессирование деструкции суставов и превосходят в этом отношении плацебо (табл. 2) [21].
В ряде работ были получены данные о том, что помимо раннего начала лечения для достижения
л ^ ев Таблица 3. Сравнительная характеристика при лечении больных РА некоторых БМПП в сочетании с МТ
и Препарат Механизм действия Фармакокинетика Токсичность
к Азатиоприн + —
= Циклоспорин А + + ±
Е
е Соли золота + — —
к
э Гидроксихлорохин + ± +
Я Сульфасалазин ± ± —
09 Лефлуномид + ± —
а. Примечание. «—» — отрицательное или потенциально вредное взаимодействие; + — отсутствие или потенциально аддитивное (или
синергическое) действие; ± — значение неясно.
Таблица 4. Характеристика основных представителей группы биологических агентов
благоприятных непосредственных и отдаленных результатов целесообразно применение комбинированной терапии [7, 8]. Интерес к комбинированной терапии обусловлен тем, что монотерапия БМПП, включая МТ, не всегда позволяет эффективно контролировать деструкцию суставов, редко индуцирует развитие ремиссии.
Существует две схемы комбинированной терапии: дополнительное назначение одного или несколько БМПП в случае неэффективности монотерапии каким-либо БМПП («step-up» стратегия), проведение комбинированной терапии с самого начала заболевания с последующим переходом после достижения клинико-лабораторной ремиссии на монотерапию тем или иным БМПП («step-down» стратегия).
Выбор той или иной стратегии должен быть максимально индивидуализирован и основываться на оценке характера заболевания и прогноза у конкретного больного РА, а также основных принципах комбинированной терапии:
Группа препаратов Характеристика Препарат
Ингибиторы синтеза Химерные антитела к ФНОаIgG1 Инфликсимаб
и биологической активности ФНО-а 2 растворимых рецептора ФНО-а, соединенных с IgG1 Этанерцепт*
Человеческие моноклональные анти-ФНО антитела Адалимумаб*
Антагонисты рецепторов ИЛ-1 Рекомбинантный негликозилированный антагонист рецепторов ИЛ-1 Анакинра*
Антитела к рецепторам ИЛ-6 Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к ИЛ-6, связанные с IgG1 Тоцилизумаб* (актемра)
Блокаторы активации Т-лимфоцитов Рекомбинантный человеческий сливной протеин, состоящий из внешнего домена цитотоксического антигена-4 Т-лимфоцитов (СТЬЛ-4) и тяжелой цепи Fc-фрагмента IgG (СТЬЛ4 Щ Абатацепт*
Блокаторы CD20-рецепторов Химерные моноклональные антитела против CD20 Ритуксимаб (МабТера)
В-лимфоцитов Человеческие моноклональные антитела против CD20 Окрелизумаб*
■"Препараты не зарегистрированы в Российской Федерации.
— каждый препарат должен быть эффективен в качестве монотерапии;
— лекарственные средства должны иметь разные механизмы действия;
— препараты не должны иметь одинаковых побочных эффектов.
Характеристика основных БМПП с точки зрения возможности их комбинации с МТ представлена в табл. 3 [18]. Новые направления в лечении РА
Внедрение в клиническую практику биологических агентов позволило разработать новые стандарты фармакотерапии РА [22—24]. Лечение с помощью биологических агентов — это использование в терапевтических целях активных веществ и механизмов, которые играют существенную роль в функционировании основных биологических систем организма (антитела, цитокины, клеточные рецепторы, их антагонисты и т.д.).
Установление существенной патогенетической роли определенных субпопуляций иммунокомпе-тентных клеток и цитокинов в развитии РА обусловило стремление использовать эти клетки и цитокины в качестве «мишеней» для активной противоревматической терапии. Основным преимуществом данного подхода по сравнению со стандартной «базисной» терапией является максимальная избирательность воздействия на иммунную систему, позволяющая устранить одно необходимое звено в патогенетической цепи, существенно не влияя при этом на клетки других органов и систем. Главными средствами такой терапии оказались специфические антитела против конкретных клеток, цитокинов и их рецепторов (табл. 4) [24].
Известно, что наряду с Т-клетками В-лимфо-циты также играют важную роль в развитии РА [26]. В-лимфоциты синтезируют ревматоидный фактор и другие аутоантитела, принимают участие в презентировании антигенов клеткам и регуляции синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.). В процессе созревания из стволовых клеток в плазматические В-лим-фоциты проходят несколько стадий, на каждой из которых характеризуются экспрессией определенных мембранных маркеров (или кластеров диффе-ренцировки).
CD20 — мембранный маркер (фосфопротеин, состоящий из 297 аминокислот, молекулярная
Рис. 1. Экспрессия СВ20 в процессе созревания В-клеток
масса 33—35 кД), который не экспрессируется на стволовых клетках, незрелых предшественниках В-клеток (про-В-клетках), дендритных и плазматических клетках, а присутствует на промежуточных стадиях дифференцировки В-лимфоцитов. CD20 не высвобождается с мембран В-клеток, т.е. отсутствует в свободной, циркулирующей в плазме крови форме. Поскольку CD20 не присутствует на мембранах стволовых, ранних пре-В-клеток и плазматических клеток, удаление CD20 В-кле-ток не нарушает восстановления пула В-лимфоци-тов из стволовых клеток и синтеза иммуноглобулинов плазматическими клетками (рис. 1).
МабТера (ритуксимаб; «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) — химерные моноклональные антитела мыши и человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. В своей структуре препарат имеет два компонента: изменчивый мышиный фрагмент молекулы, который связывается с В-клеточным поверхностным CD20-рецептором (антигеном), и постоянный фрагмент молекулы (производный IgG), являющийся человеческим по своей природе и активирующий клеточные механизмы инициации снижения количества В-клеток [27].
Препарат известен в мире с 1997 г., а в России — с 1999 г. в качестве средства терапии неходжкин-ских лимфом. В 2006 г. МабТера была зарегистрирована в Российской Федерации для лечения РА.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на B-лимфоцитах и инициирует иммунные реакции, опосредующие лизис B-клеток [28]. Возможные механизмы клеточного лизиса включают компле-ментзависимую цитотоксичность и антителозави-симую клеточную цитотоксичность: посредством связывания с CD20 МабТера взаимодействует
с C1q (одним из белков системы комплемента), что приводит к активации системы комплемента, образованию мембранатакующих комплексов, которые проникают внутрь мембраны клетки-мишени, нарушая целостность ее структуры, что приводит к лизису В-клетки. Взаимодействие молекулы МабТеры с CD20-рецепторами В-лимфоцитов может также обусловливать программируемую клеточную гибель вследствие апоптоза.
Эффективность и безопасность МабТеры в лечении РА была доказана в нескольких международных мультицентровых исследованиях [29—31].
Исследования IIa фазы показали, что терапия МабТерой, особенно в сочетании с МТ, приводит к выраженной и длительной ответной реакции у пациентов с тяжелым серопозитивным активным РА [27]. У всех пациентов при лечении МабТерой были значительно лучшие ответные реакции по критериям ACR20 и ACR50 по сравнению с монотерапией МТ.
Эффективность и безопасность МабТеры изучали в исследовании DANCER («Dose-Ranging Assessment iNternational Clinical Evaluation of Rituximab in RA» — «Рандомизированное исследование с использованием разных доз по оценке эф-
фективности и безопасности ритуксимаба в комбинации с метотрексатом у больных с активным РА»), в которое были включены 465 больных РА (380 се-ропозитивных и 85 серонегативных случаев РА; табл. 5) [31]. Главной целью данного исследования было определение правильных режимов терапии МабТерой в сочетании с МТ у пациентов с РА, а также значение сопутствующего приема ГКС.
Все пациенты были разделены на три лечебные группы: 1-я группа (n=149) получала плацебо, 2-я (n=124) — 2 инфузии МабТеры по 500 мг каждая, 3-я (n=192) — 2 инфузии МабТеры по 1000 мг каждая. Каждая группа была разделена на три подгруппы в зависимости от приема ГКС (А — без ГКС, Б — метилпреднизолон по 100 мг внутривенно на 1-й и 15-й дни, В — метилпреднизолон по 100 мг внутривенно на 1-й и 15-й дни в сочетании с пероральным приемом преднизолона по 60 мг/сут на 2—7-й дни и по 30 мг на 8—14-й дни). Во всех исследуемых группах еженедельно проводилась терапия МТ в дозе до 25 мг (fler os или парентерально). Период наблюдения составил 2 года. В исследование включали пациентов в возрасте 18—80 лет с РА продолжительностью более 6 мес по критериям ACR, у которых 1—5 курсов терапии
Таблица 5. Демографические характеристики пациентов с серопозитивным РА, наблюдавшихся в исследовании DANCER
Показатель
Плацебо (и=149)
МабТера
2 х 500 мг (и=124) 2 х 1000 мг (и=192)
Женщины, %
80
84
76
Мужчины, %
20
16
24
Средний возраст, годы
51
51
52
Доза МТ, мг/нед
15
15
15
Число предшествовавших БМПП
2,2
2,6
2,6
Число пациентов, принимавших ГКС, %
63
53
64
Число больных, получавших НПВП, %
81
82
78
■
Таблица 6. Исходные характеристики заболевания у больных серопозитивным вариантом РА в исследовании DANCER
Показатель
Плацебо (и=149)
МабТера
2 х 500 мг (и=124) 2 х 1000 мг (и=192)
Длительность заболевания, годы
9,6
11,2
11,3
Число припухших суставов
21
22
22
Число болезненных суставов
35
33
32
Средний уровень С-реактивного белка, мг%
437
421
437
Средняя СОЭ, мм/ч
40
45
41
Показатель активности заболевания 28 6,8 6,8 6,7
(Disease Activity Score — DAS 28)
БМПП, отличными от МТ, включая биологические агенты, оказались неэффективными (табл. 6) и которые на момент включения в исследование имели неадекватный клинический ответ на терапию МТ.
Однократный курс терапии МабТерой в дозе 500 или 1000 мг, назначаемой в виде двух ин-фузий с интервалом 2 нед, был очень эффективен в течение 24 нед терапии активного РА: 54— 55% пациентов достигли ответа ACR20 к 24-й неделе исследования. При использовании в качестве критерия эффективности терапии ACR20 не обнаружено дозозависимого эффекта ритуксимаба, хотя некоторая тенденция к достижению более высоких критериев эффективности (ACR70 и «хороший ответ» по шкале EULAR) была характерна для высокой дозы препарата (1000 мг): во 2-й лечебной группе стати-
Рис. 2. Эффективность терапии МабТерой через 24 нед в соответствии с критериями ЛСЯ *р=0,029; **рК0,001 по сравнению с плацебо
ФНО-а. Уже после двух инфузий 1000 мг МабТеры на 1-й и 15-й день терапии в сочетании с фиксированной дозой МТ было отмечено статистически значимое улучшение клинических признаков и симптомов РА по критериям оценки ACR и DAS28 через 24 нед терапии [32]. У большинства
стически значимое улучшение симптомов заболе-
Таблица 7. Частота побочных реакций при лечении МабТерой в исследовании DANCER
Количество побочных реакций Плацебо (и=149) 2 х 500 мг (и=124) МабТера 2 х 1000 мг (и=192)
Всего, % 105 (70) 100 (81) 164(85)
Серьезных, % 4 (2,7) 9 (7,2) 13 (6,8)
■
■
вания в соответствии с критериями ACR50 и ACR70 достигнуто у 46 больных, а в 3-й — у 54 (рис. 2) [31].
Анализ полученных данных показал, что оба дозовых режима терапии МабТерой были высокоэффективны при лечении больных РА, а также безопасны и хорошо переносились пациентами: средняя встречаемость инфекций, включая тяжелые, была незначительно выше по сравнению с плацебо (табл. 7). Частота инфузионных реакций снижалась при назначении премедикации ГКС, выраженность их варьировала от легких до умеренных, а встречаемость снижалась после 2-й ин-фузии. Пероральное назначение ГКС не дало дополнительных преимуществ в лечении данной категории больных.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконторолируемом клиническом исследовании III фазы REFLEX оценивали эффективность ритуксимаба при РА у пациентов с установленным недостаточным ответом на проводимую терапию препаратами, блокирующими
пациентов дополнительный курс терапии МабТерой спустя 24 нед после предыдущего дал аналогичные результаты. Кроме того, были получены данные, свидетельствующие о благоприятном профиле безопасности препарата, которая характеризовалась низкой встречаемостью серьезных инфекционных осложнений.
МабТера на сегодняшний день является первым препаратом, воздействующим на В-клетки. Препарат обладает высокой эффективностью у пациентов с предшествующей неадекватной терапией БМПП (DANCER) или ингибиторами ФНО-а (REFLEX) [31, 32]. Эффективность лечения достигается уже после первого курса применения ритуксимаба, а повторные курсы лечения так же эффективны, как и первый. Таким образом, МабТера в сочетании с МТ показана для лечения пациентов с тяжелым РА, у которых имеется неадекватный ответ на проводимую ранее терапию или непереносимость других антиревматических препаратов, включая один или несколько ингибиторов ФНО-а.
Заключение
Таким образом, внедрение в клиническую практику МабТеры (ритуксимаба) и других биологических модификаторов иммунного ответа стало одним из наиболее крупных достижений последнего десятилетия в лечении РА. На фоне терапии этими антителами удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистент-
ных к другим БМПП, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Использование этих препаратов в комбинации с МТ позволяет не только улучшить ближайший (уменьшение болевого синдрома, замедление эрозивного процесса в суставах), но, возможно, и отдаленный (снизить риск потери трудоспособности и преждевременной летальности) прогноз у больных РА.
1. Guillemin F., Saraux A., Guggenbuhl P. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in France: 2001. Ann Rheum Dis 2005;64(10):1427—30.
2. Symmons D.,Tricker K., Roberts C. et al. The British Rheumatoid Outcome Study Group (BROSG) randomised controlled trial to compare the effectiveness and cost-effectiveness of aggressive versus symptomatic therapy in established rheumatoid arthritis. Health Technol Assess 2005;9(34):iii-iv, ix-x, 1—78.
3. Scott D.L., Symmons D.P., Coulton B.L., Poper A.J. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987;1(8542):1108—11.
4. Combe B., Dougados M., Goupille P. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum 2001;44(8):1736—43.
5. Machold K.P., Eberl G., Leeb B.F. et al. Early arthritis therapy: rationale and current approach. J Rheumatol Suppl 1998;53:13—9.
6. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61(4):290—7.
7. Konttinen Y.T., Seitsalo S., Lehto M., Santavirta S. Current management: Management of rheumatic diseases in the era of biological anti-rheumatic drugs. Acta Orthop 2005;76(5):614—9.
8. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor a (TNFa) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis 2005;64:iv2—iv14.
9. Rindfleisch J.A., Muller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician 2005;72(6):1037—47.
10. Kremers H.M., Nicola P., Crowson C.S. et al. Therapeutic strategies in rheumatoid arthritis over a 40-year period. J Rheumatol 2004;31(12):2366—73.
11. Smucny J., Chai G. Are selective COX-2 inhibitors as effective as NSAIDs
ЛИТЕРАТУРА
in patients with rheumatoid arthritis? Am Fam Physician 2004;69(3):595—6.
12. Moreland L.W., O'Dell J.R. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis: back to the future? Arthritis Rheum 2002;40:2553-63.
13. Conn D.L., Lim S.S. New role for an old friend: prednisone is a disease-modifying agent in early rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:193-6.
14. Landewe R.B., Boers M., Vferhoeven A.C. et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long—term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-56.
15. Boers M., Verhoeven A.C., Markusse H.M. et al. Randomized comparison of combined step—down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-18.
16. van Everdinger A.A., Jacobs J.W.G., Siewertsz van Reesema D.R. et al. Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties and side effects. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 2002;136:1-12.
17. Le Loet X., Berthelot J.M., Cantagrel A. Clinical practice decision tree for the choice of the first disease modifying antirheumatic drug for very early rheumatoid arthritis: a 2004 proposal of the French Society of Rheumatology. Ann Rheum Dis 2006;65(1):45-50.
18. Насонов Е.Л. Метотрексат: Перспективы применения
в ревматологии. М., Филоматис, 2005.
19. Cronstein B.N. Low-dose methotrex-ate: a mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacol Rev 2005;57:163-72.
20. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C. et al. Antiinflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:729-35.
21. Shekelle P.G., Woolf S.H., Eccles M., Grimshaw J. Clinical guidelines: developing guidelines. BMJ 1999;318:593-6.
22. Breedveld F. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 2000;355:735-40.
23. Ehrenstein M., Evans J., Singh A. et al. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by TNF therapy. J Exp Med 2004;200:277-85.
24. Haringman J.J., Tak P.P. Chemokine blockade: a new era in the treatment of rheumatoid arthritis? Arthritis Res Ther 2004;6(3):93—7.
25. Boers M. Understanding the window of opportunity concept in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:1771-4.
26. Clark E.A., Ledbetter J.A. How does B cell depletion therapy work, and how can it be improved? Ann Rheum Dis 2005;64:77-80.
27. Cartron G., Watier H., Golay J., Solal-Celigny P. From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood 2004;104:2635-42.
28. Eisenberg R. Update on rituximab. Ann Rheum Dis 2005;64;55-7.
29. Edvards J., Szczepanski L., Szechinski J. et al. Efficacy of B-cell-tar-geted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81.
30. Smolen J.S., Keystone E.C.,
Emery P. et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:143-50.
31. Emery P., Fleischmann R., Filipowicz-Sosnowska A. et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54(5):1390—400.
32. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to antitumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54(9):2793—806.
