CC BY
7
СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ БЕЛОРУССКОЙ И И МИРОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ И ПРАКТИКИ*
Ревматические болезни и хламидийная инфекция
Сорока Н.Ф.
доктор медицинских наук, профессор, Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Soroka N.F
Belarusian State Medical University, Minsk
Rheumatic diseases and chlamydia infection
Резюме. Изложены результаты научных исследований коллектива 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета по изучению роли артритогенных инфекций при ревматических заболеваниях. Обсуждается значение инфекции Chlamydia trachomatis при реактивном артрите, ревматоидном артрите, болезни Стилла взрослых в развитии амилоидоза. Описана также значимость инфекций Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae при заболеваниях суставов. Представлены внедренные в клиническую практику методы диагностики артритогенных инфекций.
Ключевые слова: реактивный артрит, ревматоидный артрит, болезнь Стилла взрослых, амилоидоз, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
Медицинские новости. — 2023. — №6. — С. 3—10. Summary. The article presents the results of scientific research, performed by the staff of the 2nd Department of Internal Diseases of the Belarusian State Medical University, on about the role of arthritic infections in rheumatic diseases. The significance of Chlamydia trachomatis infection in reactive arthritis, rheumatoid arthrttis, adult Still's disease is discussed as well as in the development of amyloidosis. The significance of Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infections in joint diseases is also described. The diagnostic methods of arthritic infections introduced into clinical practice are presented.
Keywords: reactive arthritis, rheumatoid arthritis, adult Still's disease, amyloidosis, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
Meditsinskie novosti. - 2023. - N6 - P. 3-10.
Впервые десятилетия XXI века коллектив 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета много и, с нашей точки зрения, плодотворно изучал роль инфекций при ревматических заболевания [1]. В своей работе мы придерживались принципа, высказанного известным в мире специалистом по аутоиммуни-тету израильским профессором Иегуды Шенфельдом (У Shoenfeld): «Все болезни являются инфекционными, если не доказано другого».
Проблема инфекций при ревматических заболеваниях волновала исследователей давно. Еще в середине XX века широко использовались в клинической практике термины «инфекционный неспецифический полиартрит», «инфек-ционно-аллергический артрит», что соответствует нынешним обозначениям заболеваний «ревматоидный артрит» и «реактивный артрит».
К концу предыдущего столетия у микробиологов появилась возможность определения новых инфекционных возбудителей, которые претендовали на роль триггеров или этиологических факторов ряда заболеваний суставов. Одним из таких возбудителей оказалась хламидийная инфекция, которая сегодня
в ревматологии пришла на смену стрептококковой инфекции.
За два десятилетия изучения роли хламидийной инфекции нами получен ряд новых уникальных научных концепций, доказательств и новых методов лечения. Ряд из этих положений выдвинуты впервые в мире.
Хламидийная инфекция
Инфекция Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) впервые была выделена из урогенитального тракта B. Jones в 1949 году. До конца 80-х годов прошлого века масштабность заболеваемости хламидиозом недооценивалась. Затем появились методы диагностики и данную инфекцию стали диагностировать достаточно часто. С. trachomatis может поражать любые слизистые оболочки, где есть цилиндрический эпителий (полость рта, половые органы, прямую кишку и др.). Хламидийный микроб имеет особый цикл развития в организме (рис. 1).
Попав в клетку в виде элементарного тельца, вызывающего клинические проявления инфекции, хламидия трансформируется в ретикулярное тельце, активно размножается, не проявляя никаких клинических симптомов. Постепенно в течение часов происходит образование элементарных телец, которые примерно через двое суток выходят из клетки,
вызывая реакцию организма. Подобные циклы развития инфекции повторяются множество раз.
Инфекция C. trachomatis у женщин может вызывать уретрит, цервицит, сальпингит, аднексит, цистит, проктит, вялотекущий эндометрит, спаечный процесс в малом тазу с воспалением, боль внизу живота при сексуальной активности, фарингит, конъюнктивит, увеит, проктит. В свою очередь, хламидийная инфекция у мужчин может проявляться в виде конъюнктивита, увеита, уретрита, баланита или баланопостита, простатита, эпидидимит/орхита, проктита. Среди внесуставных проявлений хламидийной инфекции известны миокардит, перикардит, нарушения ритма и проводимости, аортит с развитием относительной недостаточности аортального клапана, пневмония (бронхиолит), плеврит, пиелонефрит, амилоидоз почек, полинейропатия, пе-ригепатит, узловатая эритема. Следует отметить, что в процессе размножения хламидий наблюдается несинхронное развитие инфекции: при микроскопии одновременно видны включения всех стадий развития. Многие исследователи полагают, что хламидии обладают возможностью персистировать и/или образовывать атипичные формы. Имен-
*Продолжение. Начало рубрики «Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики» читайте в №4, 5 2023 г.
Рисуно*
| Жизненный цикл хламидий в эпителиальных клетках: 1 -элементарное тельце (ЭТ) диаметром 300 нм, метаболически неактивно, но заражает другие клетки; 2 - проникновение ЭТ в клетку; транскрипция ДНК, синтез РНК и синтез белка в ЭТ; 3 - превращение ЭТ в ретикулярное тельце (РТ) с хрупкой оболочкой; РТ метаболически активно; 4 - бинарное деление; синтез ДНК клетки-хозяина снижается (промежуточные формы); 5 - превращение РТ в ЭТ; 6 - присутствуют в основном ЭТ; 7 - клетка разрывается и выбрасывает ЭТ
Рисуно*
«Географический» язык у пациентов с хламидийной инфекцией в ротоглотке
но поэтому курсы антибактериальной терапии не всегда эффективны.
Характерной особенностью этих возбудителей является их слабая иммуно-генность, вследствие чего наблюдается низкая устойчивость к реинфекции, возможно повторное заражение. В клинике нередко наблюдаем, как урогениталь-ная хламидийная инфекция способна усиливать аутоиммунные реакции организма.
Проблема первая. Реактивный артрит
До настоящего времени официальные представления о реактивных артритах базируются на решениях
IV Международного рабочего совещания по реактивным артритам (Берлин, 1999) [2]. В том консенсусе реактивный артрит определяется как стерильный воспалительный артрит, вызванный триггерной инфекцией в отдаленном гастроинтестинальном или урогенитальном тракте в генетически предрасположенном организме. Это своеобразная воспалительная реакция на персистенцию в организме инфекционного агента или его антигенов [3]. Бактериальными триггерами реактивного артрита были признаны урогенитальный (инфекция Chlamydia trachomatis) и постэнтероколитиче-
ский (инфекции Salmonella, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica и Campylobacter jejuni) варианты. На фоне или после перенесенной хламидийной инфекции реактивный артрит развивается лишь у 4-8 % пациентов.
Мы изучили вопросы диагностики, вариантов течения и дифференцированной терапии реактивных хламидиоинду-цированных артропатий (И.А. Варонько). Под артропатией понимали все возможные варианты поражения суставов и околосуставных тканей, вызванные хламидийной инфекцией.
Для реализации проекта было обследовано 142 пациента с реактивными артропатиями, вызванными хламидий-ной инфекцией, в возрасте 25-45 лет. Длительность суставного синдрома составляла 5-6 месяцев. В качестве основных методов диагностики хла-мидийной инфекции выполняли ПЦР в режиме реального времени или проводили посев биологического материала на культуру клеток McCoy. Забор биологического материала выполняли из урогенитального тракта (соскоб эпителиальных клеток из цервикального канала и уретры у лиц женского пола) и исследование сока простаты и/или со-скоба эпителиальных клеток из уретры (у лиц мужского пола). Дополнительно исследовали соскоб эпителиальных клеток из ротоглотки и при возможности синовиальную жидкость, полученную из коленных суставов. В процессе обследования пациентов исключались другие инфекции с артритогенными свойствам Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis (РТ-ПЦР); Yersinia spp., Salmonella spp., Shigella spp. (РПГА), HSV CMV, EBV (иммунофермент-ный анализ (ИФА) и полимеразная цепная реакция (ПЦР)), Лайм-боррелиоз.
ДНК С. trachomatis была обнаружена в биологических образцах из урогени-тального тракта у 74% (3/4 случаев) пациентов. Что важно, у этих же лиц с реактивным артритом инфекцию C. trachomatis находили в соскобе из полости ротоглотки в 22,5% (1/4) случаев. Следует обратить внимание, что у ряда пациентов с наличием хламидийной инфекции в ротоглотке, язык имеет «географическую» структуру (рис. 2).
Выявление такого «географического» языка во многих случаях помогает своевременной диагностике хламидийной инфекции. Забегая вперед, следует отметить, что такой же «географический» язык встречается и у лиц с инфекцией
Ри ;унон
| Внутрицитоплазматические включения C. trachomatis в культуре клеток McCoy, инфицированных синовиальной жидкостью пациентов с реактивным артритом (преобладают ретикулярные тельца умеренной электронной плотности, видны также более плотные мелкие элементарные тельца). Ув. х50 000. Фото Н. Полещука
Chlamydia pneumoniae. У ряда пациентов C. trachomatis обнаруживали только в ротоглотке при ее отсутствии в уроге-нитальном тракте.
Было установлено, что реактивные хламидиоиндуцированные артропатии различаются по доминирующему признаку клинической картины заболевания и могут быть представлены в виде 4 клинических форм: артралгии и энтезиты, олигоартриты, полиартриты, спондилоартриты. Клиническая форма артропатии в значительной мере определяет эффективность последующего лечения и прогноз заболевания. Показано, что эффективность лечения и прогноз заболевания определяются во многом длительностью течения реактивных хламидиоиндуцированных артропатий до начала этиотропной терапии.
Кроме выполнения всем наблюдавшимся пациентам ПЦР или культивирования материала в среде МсСоу, в сыворотке крови определяли также антитела IgA, IgM и IgG к инфекции C. trachomatis методом ИФА. Установлено, что у 40% пациентов с реактивным артритом антитела к хламидиям в крови отсутствовали или обнаруживались в весьма низких титрах, хотя С. trachomatis выявлялась методом ПЦР или культуральным методом [4]. Это важно учитывать при диагностике инфекции с использованием метода ИФА.
Поражение суставов нижних конечностей при реактивных хламидиоинду-цированных артропатиях носит лишь преимущественный характер. Наряду с вовлечением в воспалительный процесс в 100% случаев суставов ног
у 64% пациентов страдают суставы рук. Хламидиоиндуцированные артропатии у женщин имеют свои особенности и характеризуются более частым вовлечением в патологический процесс суставов рук (72%) с развитием симметричного артрита, реже встречающимися дактилитами стоп (31%), ахиллитами (30%), увеитом (1%). Ассоциация с HLA В27 у мужчин более частая (61%), чем у женщин (25%) [5].
Сегодня признано, что при реактивном хламидиоиндуцированном артрите возможно наличие внутрисуставной хронической инфекции [6, 7]. Наши данные подтверждают эти результаты. Среди пациентов с реактивным хла-мидиоиндуцированным артритом были позитивны относительно C. trachomatis 41 (78,8%) из 52 проб синовиальной жидкости из коленных суставов больных с наличием инфекции в урогени-тальном тракте или ротоглотке. Многие пациенты с типичным течением реактивного артрита имели в синовиальной жидкости или синовиальной ткани пораженных суставов метаболически активные инфекционные формы (м-РНК) (рис. 3). При персистенции хламидий в суставе они могут отсутствовать и в полости рта, и в урогенитальном тракте.
С учетом полученных нами и другими исследователями данных должна быть изменена терминология обозначения реактивного артрита. При отсутствии
антигенов хламидий в синовиальной жидкости суставов мы определяем болезнь как «Реактивный хламидио-индуцированный артрит». Если же у пациента с реактивным артритом в синовиальной жидкости находят признаки хламидийной инфекции (ДНК или м-РНК), то такой артрит называем «Реактивный хламидиоассоциирован-ный артрит». И третий вариант. Иногда доказано, что деструкция отдельных суставов (коленного или тазобедренного) развилась на фоне присутствия в суставе инфекции C. trachomatis, то диагноз заболевания в этом случае звучит как «Инфекционный хламидий-ный артрит с деструкцией (такого-то) сустава».
Проблема вторая. Ревматоидный артрит, ассоциированный с инфекцией С. trachomatis
Исходя из концепции, что если хламидийная инфекция в популяции достаточно распространена, то почему она не может быть и у пациентов с ревматоидным артритом (РА). Первые работы по изучению урогенитальной патогенной микрофлоры у пациентов с РА выполнены аспирантом Д.В. Бурьяком. Было показано, что при исследовании цервикальных мазков обнаружение хламидийной инфекции у пациенток с РА существенно превышает таковую в контрольной группе. После этого мы начали обследовать большинство пациентов на наличие у них сопутствующей
Рентгенография кистей при РА, ассоциированном с хламидийной
инфекцией
Рисунок
| Деструктивные изменения суставов 5-х пальцев стоп у 18-летней пациентки с РА, ассоциированным с хламидийной инфекцией
хламидийной инфекции. Оказалось, что данная инфекция вносит заметный вклад в особенности течения артрита, его клинические проявления, влияет на эффективность лечения данной категории больных.
Особый интерес представляет рентгенологическая картина суставов кистей при ассоциации РА с инфекцией C. trachomatis (рис. 4). У таких пациентов поражаются преимущественно суставы запястья и лучезапястные суставы при относительно интактных проксимальных межфаланговых и пястнофаланго-вых суставах. Вовлечение в процесс последних, как известно, является типичным и ранним признаком «классического» ревматоидного артрита. Зная эти особенности поражения суставов, уже только по рентгенограмме кистей можно предполагать наличие у пациента с РА хламидийной инфекции.
У пациентов с РА, ассоциированным с инфекцией C. trachomatis, нередко наблюдается асимметричность поражения суставов, гиперемия кожи над отдельными припухшими суставами, вовлечение в процесс так называемых «суставов исключения» РА. Артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией, чаще серонегативный. Из клинических особенностей выявляется развитие сгибательных контрактур локтевых суставов, чего практически не бывает при «классическом» РА.
У ряда пациентов с хламидийной инфекцией и РА встречаются характерные
деструктивные изменения в суставах 4-5-х пальцев стоп (рис. 5), что более типично для псориатического артрита, чем для РА.
Наличие хронической инфекции в организме не способствует эффективности метотрексата или препаратов биологической терапии, нередко их назначение приводит появлению субфебрилитета или лихорадки. Для РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией, обычно характерна высокая лабораторная воспалительная активность процесса, которая не соответствует выраженности клинических проявлений.
По результатам наблюдения и лечения сотен пациентов РА и сопутствующей хламидийной инфекцией нами предложены 10 клинических, рентгенологических и лабораторных признаков такого артрита. При наличии у пациента хотя бы отдельных проявлений из перечисленных десяти, врач должен подумать о возможной ассоциации РА у данного пациента с хламидийной инфекцией [8, 9].
Признаки ревматоидного артрита, ассоциированного с инфекцией C. trachomatis.
1. Преимущественное поражение луче-запястных суставов и суставов запястья с быстрым прогрессированием в них рентгенологических изменений на фоне минимальных изменений в проксимальных межфаланговых и пястнофаланговых суставах.
2. Припухлость и гиперемия отдельных суставов.
3. Асимметричное поражение суставов кистей, крупных суставов.
4. Поражение суставов «исключения» РА на ранних стадиях болезни (1-е пальцы кистей и стоп).
5. Наличие у больного РА энтезитов, болей в пятках.
6. Артрит локтевых суставов на ранних стадиях РА и/или контрактура локтевых суставов.
7. Серонегативный артрит с деструкцией.
8. Деструктивные изменения в суставах 4-5-го пальцев стоп.
9. Длительный субфебрилитет или появление субфебрилитета на фоне лечения метотрексатом или после назначения генно-инженерных биологических препаратов.
10. Высокая воспалительная лабораторная активность, не соответствующая выраженности клинических проявлениях артрита.
Проблема третья. Амилоидоз при РА
Наиболее значимым проявлением поражения почек в рамках РА является амилоидоз почек, часто приводящий к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности и являющийся одной из основных причин гибели пациентов с РА. Считают, что амилоидоз развивается у 10-15% лиц с РА. Механизм образования и отложения амилоида на данный момент до конца не изучен. Известно, что на коротком плече 11-й хромосомы кодируется белок-предшественник амилоидного протеина А (Serum Amyloid A - SAA). Это острофазовый белок, близкий по своим свойствам к С-реактивному белку и продуцируемый печенью в ответ на воспаление, при котором его концентрация в крови многократно повышается.
По каким-то, не до конца изученным, причинам наличия только длительно текущего активного хронического воспалительного процесса для развития АА-амилоидоза недостаточно. В свое время известные белорусские патологоанатомы профессор Е.Д. Черствый и А.С. Портян-ко в статье «Амилоидоз: новый взгляд на старую проблему» писали: «...до сих пор неясно, почему при прочих равных условиях у одних больных развивается амилоидоз, а у других -нет» [10].
На примере РА мы попытались решить эту задачу (А.К. Тушина). Целью работы явилось изучение частоты,
характера, некоторых генетических и биохимических закономерностей поражения почек у пациентов с РА, а также определение возможных факторов риска развития вторичного амилоидоза. Объектом исследования были данные патологоанатомических исследований 110 умерших с РА, а также 104 пациента с рА (45 - с наличием вторичного АА-амилоидоза, 59 - без данного осложнения).
По данным аутопсий, патология почек при РА встречается в 68,2% случаев. Среди них вторичный АА-амилоидоз выявляется в 40% случаев. У 28,2% обнаруживается иной вариант поражения почек. В случае развития АА-амилоидоза у больных РА поражение почек отмечается в 100% случаев, в 36,4% амилоидные отложения обнаруживаются в надпочечниках, в 34,1% - в селезенке, а в сердце, печени, поджелудочной железе и кишечнике - по 11,4% [11]. Эти результаты важно учитывать при диагностике амилоидоза, назначая пациенту биопсию слизистой оболочки прямой кишки, как более простую и менее травматичную процедуру. Однако отложения АА-амилоидоза в кишечнике встречаются только у одного пациента из 10. Отрицательный результат исследования слизистой оболочки прямой кишки на амилоидоз чаще может быть ложно отрицательным.
Нами было изучено влияние генотипа на риск развития вторичного амилоидоза почек при РА. В Республике Беларусь, как и в странах СНГ, исследование полиморфизма гена SAA1 до настоящего времени не проводилось. Одним из факторов риска может быть и наличие в организме очага хронической инфекции C. trachomatis. Известно, что длительное персистирование данного возбудителя влияет на клиническое течение и активность РА, а также на эффективность проводимой терапии.
Было установлено, что генотип SAA1 а/а (аллельные варианты 2995Т и 3010С) - генетический фактор риска развития амилоидоза у пациентов с РА - жителей Республики Беларусь (отношение шансов составляет 45,26 (95% ДИ 9,91-206,82). Наличие в генотипе пациентов аллеля у является «протективным» фактором, отношение шансов равно 0. Аллель - 13Т не является фактором риска для манифестации АА-амилоидоза у пациентов с РА - жителей Республики Беларусь. Наоборот, у японцев аллель уу - это основной
генетический фактор риска развития вторичного амилоидоза у лиц с РА [12, 13]. Многие годы попытки повторить результаты японских авторов по изучению аллеля уу при амилоидозе приводили европейских исследователей к отрицательным результатам. Нам представляется, что для европейцев фактором риска развития вторичного амилоидоза является генотип SAA а/а.
С повышенной вероятностью развития вторичного амилоидоза коррелирует наличие хламидийной инфекции (C. trachomatis) на любом из этапов течения ревматоидного артрита; R=0,93, р<0,0001. Показатель отношения шансов составляет 26,6 (95% ДИ 9,26-76,37) [14, 15]. Получается, что при сочетании обоих факторов (генотип + хламидия) риск возникновения вторичного амилоидоза возрастает в 55 раз!
Использование модели логистической регрессии прогнозирования риска развития вторичного амилоидоза у пациентов с РА позволяет достоверно подтвердить риск развития вторичного амилоидоза в 82,2% и опровергнуть таковой в 91,5% случаев [16].
С целью выявления предрасположенности лиц с РА к развитию амилоидоза рекомендуется исследование аллельно-го состояния гена SAA1 (полиморфные локусы 2995С/Т и 3010С/Т). В случае обнаружения генотипа SAA1 а/а необходим тщательный и регулярный контроль состояния функции почек с целью более раннего выявления развития данного осложнения.
Наличие инфекции C. trachomatis у пациентов с РА является независимым фактором риска развития вторичного амилоидоза и служит основанием для проведения антибактериальной терапии с последующим контролем излечен-ности.
Таким образом, нам удалось выявить два мощнейших фактора риска развития АА-амилоидоза у лиц с РА - это генетическая предрасположенность (генотип SAA1 а/а) и наличие хламидий-ной инфекции в организме. Эти данные получены нами впервые в мире [17].
Проблема четвертая.
Болезнь Стилла взрослых
Сегодня болезнь Стилла взрослых (БСВ) рассматривается как системное аутовоспалительное заболевание неизвестной этиологии [18]. Ведущие механизмы патогенеза при БСВ связаны с реакциями врожденного иммунитета, основными компонентами которого являются клетки миелоидного ряда (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, естественные киллерные (ЕК) клетки и др.) [19]. Эти клетки, экспрессируя паттерн-рас-познающие рецепторы - Toll-подобные рецепторы, Nod-подобные рецепторы и другие, - активируются в ответ на патогенные стимулы («сигналы опасности»), которые определяются как па-тоген-ассоциированные молекулярные паттерны и молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями. К патоген-ассоциированным молекулярным паттернам относят компоненты микробов, например, липополисахарид
Рентгенограмма кистей пациентки с болезнью Стилла взрослых
ч
грамотрицательных бактерий, вирусная односпиральная РНК [20]. Особое значение в инициации БСВ придают сегодня Toll-зависимой сигнализации инфламмасомы NLRP3. Активация макрофагов приводит к избыточному образованию ферритина, который не только выполняет роль внутриклеточного депо железа, но и ампли-фицирует воспалительные реакции, приводя к развитию так называемого синдрома гиперферритинемии [21].
В качестве «триггерных» факторов БСВ обсуждаются самые разные вирусные и бактериальные инфекционные агенты. Тем не менее, этиология или основной триггер заболевания до настоящего времени не установлен.
К идее, что при БСВ определенную роль может играть хламидийная инфекция, нас подтолкнули рентгенограммы кистей пациентов, страдающих от БСВ в течение нескольких лет (рис. 6). Представленная на рисунке 6 рентгенограмма кистей пациентки с БСВ практически одинакова с рисунком 4, где изображена рентгенограмма кистей пациентки с РА, ассоциированным с C. trachomatis. Преимущественно поражены те же суставы, практически не вовлечены в процесс межфаланго-вые и пястнофаланговые суставы. С тех пор каждого пациента с бСв мы начали обследовать на наличие хламидийной инфекции.
В течение ряда лет было обследовано 55 пациентов с БСВ. У всех выявлена C. trachomatis либо в урогенитальном тракте, либо в ротоглотке. Среди этих пациентов было 25 (45,5%) мужчин и 30 (54,5%) женщин. Средний возраст составил 32 [16; 57] года. В возрасте до 40 лет наблюдали 39 (71%) пациентов. Для диагностики БСВ мы использовали известные критерии Ямагучи. Основные результаты лабораторных показателей у пациентов с бСв были следующими: лейкоциты - 16,6х109/л [5,6; 55,4]; гемоглобин - 117 г/л [97; 150]; палочко-ядерные нейтрофилы - 16% [4; 42]; СОЭ по Вестергрену - 46 [24; 62] мм/час С-реактивный белок - 59,3 [40;142] мг/л АСТ - 49,8 [10; 139] Ед/л; АЛТ - 54,5 [13 165] Ед/л; ферритин - 562 [240; 12000] нг/мл (представлены средние значения показателей).
Как нам кажется, мы нашли важнейший триггерный фактор для развития БСВ. Не менее 10 лет мы множество раз перепроверяли собственную
концепцию развития заболевания. И сегодня мы уверены, что основной причиной, основным триггером возникновения БСВ является инфекция Chlamydia trachomatis. Как показывает клиническая практика, своевременная ликвидация инфекции приводит к выздоровлению пациента.
У части больных выявлялась микст-инфекция, когда наличие C. trachomatis сочеталось с герпетической инфекцией и/или трихомонадной инфекцией. В подобных ситуациях возможны изменения в клинических проявлениях заболевания, появление других кожных высыпаний, для таких пациентов необходима несколько другая лечебная тактика. Назначая пациентам с БСВ курс адекватной антибиотикотерапии у всех 55 больных, был получен хороший клинический эффект.
При подозрении на БСВ инфекционные агенты ищут всегда. Почему же другие исследователи данную инфекцию у пациентов с БСВ обычно не обнаруживают? Нам кажется, это связано с тем, что общепринятым (скрининговым) считается метод ИФА с определением антител к инфекционным агентам, в том числе и антител к хламидиям. Принято считать: если у пациента нет антител к хламидиям, значит у него нет данной инфекции. Однако, по нашим результатам, ни у одного из 55 больных антител в крови к C. trachomatis либо не обнаруживали вовсе, либо их титры не были диагностически значимыми, хотя методом ПЦР инфекция выявлялась, и у пациента имелась соответствующая клиническая картина заболевания. У некоторых лиц можно не обнаружить C. trachomatis в урогенитальном тракте, но инфекция выявлялась лишь в ротоглотке.
Если стать на позицию, что БСВ вызывает хламидийная инфекция, то понятными и объяснимыми становятся все клинические проявления заболевания. Лихорадка носит ремитирующий, интермитирующий или септический характер, сохраняется длительно и не поддается действию НПВС и даже глюкокортикоидов в небольших дозах. Как правило, лихорадка сопровождается ознобом, потливостью. Именно такая лихорадка характерна для лихорадок инфекционного генеза.
Артрит обычно возникает вначале в 3-4-х как крупных, так и мелких суставах, протекает остро и у большинства
больных подвергается полному обратному развитию. У 30% пациентов на любом этапе артрит может принять хронический характер с постепенным прогрессирова-нием и развитием костной деструкции и анкилоза. По нашему мнению, в дебюте болезни артрит носит реактивный характер. Затем у части пациентов хла-мидийная инфекция может мигрировать непосредственно в полость сустава(ов), вызывая уже не реактивный, а инфекционный артрит с деструкцией суставных поверхностей. Хламидийная инфекция переносится в суставы с фагоцитами крови. Наиболее частая локализация процесса - лучезапястные суставы, суставы запястья, что характерно и для РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией.
Кожные высыпания при БСВ - типичная инфекционная эритема, что нередко встречается и при других инфекционных процессах. Характерно возникновение пятнистой или пятнисто-папулезной экзантемы желтовато-красноватого или светло-розового цвета с бледным центром на конечностях и туловище, но могут быть и мультиформные экзантемы. Высыпания максимально выражены на высоте лихорадки.
Боль в горле - симптом, характерный для пациентов с БСВ. Появление боли в горле обычно связывают с банальной носоглоточной инфекцией, фарингитом. Мы считаем, что при наличии у пациента БСВ боли в горле очень велика вероятность наличия там хламидийной инфекции. Среди обследованных 42 (76,4%) из 55 жаловались на боль в горле. У всех 42 больных в ротоглотке методом ПЦР обнаружена ДНК C. trachomatis. Назначение соответствующей терапии приводило к исчезновению боли в горле. Еще раз отметим, что у части пациентов с БСВ хламидийная инфекция выявлялась только в ротоглотке и отсутствовала в урогенитальном тракте.
Лимфаденопатия, гепатомегалия, поражения внутренних органов в виде миокардита, перикардита, плеврита -нередкие проявления при инфекционных заболеваниях, в том числе при хламидий-ной инфекции.
Наличие в крови лейкоцитоза, палоч-коядерного сдвига влево, высокой СОЭ характерно для любого бактериального воспалительного процесса, в том числе и БСВ.
Ферритин - реактант острой фазы воспаления. Большинство пациентов
с БСВ имеют значительное повышение уровня ферритина в крови. Это объясняют увеличенной продукцией его макрофагальной гистиоцитарной системой и/или усиленным выходом из поврежденных гепатоцитов. Высокий уровень ферритина в крови у пациентов с БСВ подтверждают и наши данные. Повышение уровня ферритина носит неспецифический характер, однако, это хороший косвенный признак наличия активной хламидийной инфекции в организме. Ликвидация у пациента хламидийной инфекции приводила к нормализации уровня ферритина в крови.
По современным представлениям, БСВ может протекать по типу циклического системного варианта, когда системные проявления болезни являются преобладающими, а поражение суставов выражено умеренно. Возможен как моноциклический, так и полициклический системный вариант. Другой вариант течения -это хронический суставной вариант, когда в клинической картине болезни доминирует поражение суставов, которое является хроническим, из-за чего БСВ до сих пор относят к особому варианту РА [19].
Наш опыт лечения пациентов свидетельствует, что при своевременной постановке диагноза и адекватной терапии без применения цитостатиков и, если длительность болезни не превышает 3-4 месяцев, пациент может выздороветь полностью [22].
При неадекватной терапии, наличии персистирующей хламидийной инфекции заболевание принимает хроническое течение и протекает с чередованием периодов обострения и затухания процесса. Рецидивы заболевания наступают при повторном инфицировании хламидийной инфекцией, неадекватной или недостаточной антибактериальной терапии, не приводящей к эрадикации хламидийной инфекции из организма.
Таким образом, наши данные свидетельствуют, что основным триггером при болезни Стилла у взрослых является Chlamydia trachomatis. У части пациентов встречается сочетание хла-мидийной инфекции с вирусной и три-хомонадной инфекцией. Все больные с подозрением на БСВ должны быть обследованы на наличие хламидийной инфекции. Малоинформативным методом диагностики в подобных ситуациях
является метод ИФА. С учетом новых данных относительно развития заболевания принципы лечения БСВ должны быть пересмотрены кардинально [22, 23].
Проблема пятая. Другие артритоген-ные инфекции
Клиническая практика свидетельствует о том, что у ряда пациентов артриты возникают после перенесенной бронхолегочной инфекции, хотя официальная версия реактивных артритов такую возможность не допускала. Триг-герную роль бронхолегочной инфекции в возникновении артритов подтверждали и работы других авторов [24, 25]. Этой бронхолегочной инфекцией оказалась Chlamydia pneumoniae.
Перед молодым исследователем (С.В. Шаруба) была поставлена задача - выявить особенности клинических проявлений, диагностики и течения воспалительных заболеваний суставов и позвоночника, ассоциированных с инфекцией C. pneumoniae. С помощью молекулярно-генетических методов изучена роль инфекции C. pneumoniae при РА, реактивном артрите и спонди-лоартрите.
Среди 1383 пациентов с РА, реактивным артритом и спондилоартритом было выявлено 87 человек с наличием инфекции C. pneumoniae. Среди них оказалось 34 пациента с реактивным артритом, 32 - с РА, 21 - со спондило-артритом. С помощью ПЦР в реальном времени инфекция C. pneumoniae определялась не только в очагах первичного внедрения (полость рта в 82,5%), но и в половых путях (11,2%), в синовиальной жидкости 15%. В то же время антитела к инфекции C. pneu-moniae в крови в виде иммуноглобулинов А, М, G при обнаружении инфекции методом ПЦР были выявлены только у 42% обследованных.
Реактивный артрит при наличии в организме инфекции C. pneumoniae возникал у 10% обследованных. Для реактивного артрита, ассоциированного с инфекцией C. pneumoniae, характерно появление полиартикулярного суставного синдрома в начале заболевания с поражением преимущественно мелких суставов конечностей, из которых наиболее часто в патологический процесс вовлекаются пястнофаланговые суставы и проксимальные межфаланговые суставы кистей. При хламидиоиндуци-рованном (C. pneumoniae) реактивном артрите наличие выраженных воспалительных изменений в крови не характер-
но (уровень С-реактивного белка - 3,3 (1,2-19,9)) [26].
Интересно, что в синовиальной жидкости пациентов с реактивным артритом, как и при инфицировании C. trachomatis, находили не только ДНК возбудителя, но и рибосомную м-РНК C. pneumoniae, что указывало на жизнеспособность возбудителя в полости сустава. Это расширяет перечень этиологических факторов реактивного артрита.
РА и спондилоартрит также могут протекать в ассоциации с инфекцией C. pneumoniae. Последняя накладывает отпечаток на клинические проявления и течение этих заболеваний. Для РА, ассоциированного с C. pneumoniae, характерен дебют заболевания после перенесенной респираторной инфекции. В развернутую стадию болезни у таких пациентов, как правило, не поражаются локтевые суставы, 2-4 пястно-фаланговые и 2-4 плюснефаланговые суставы [27].
Для спондилоартрита, ассоциированного с инфекцией C. pneumoniae, в отличие от спондилоартрита без сопутствующих инфекций характерным является вовлечение в патологический процесс мелких суставов кистей и стоп в дебюте заболевания. Нередко наблюдается рецидивирующий субфебрилитет, в патологический процесс вовлекаются плюснефаланговые суставы, имеется более высокая лабораторная активность заболевания и преимущественно одностороннее поражение крестцово-подвздошных сочленений [28].
Таким образом, при подозрении на наличие очага хронической инфекции в организме, пациенты с реактивным артритом, спондилоартритом, РА должны быть обследованы и на инфекцию C. pneumoniae. Обнаружение данной инфекции, несмотря на то что это бронхолегочная инфекция, должно осуществляться не только в соскобах эпителия из ротоглотки (очаг первичной локализации), но и в соскобах эпителия из половых путей и/или в образцах синовиальной жидкости.
В процессе изучения инфекций при заболеваниях суставов мы заметили, что у некоторых пациентов с моно- или олигоартритами клинические проявления очень похожи на реактивный артрит, ассоциированный с инфекцией C. trachomatis. Однако при обследо-
вании ни в урогенитальном тракте, ни в синовиальной жидкости эта инфекция, ни С. pneumoniae не обнаруживались. Была разработана методика определения в синовиальной жидкости еще одной артритогенной инфекции - Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae). Это исследование также выполнено впервые в СНГ.
Для выявления инфекции M. pneumoniae в синовиальной жидкости использовали молекулярно-биологические методы в виде ПЦР в режиме реального времени и реакцию транскрипционной амплификации (Nucleic Acids Sequence-Based Amplification - NASBA). Последний метод используется для амплификации последовательностей молекул ДНК и РНК ^^BA^a и РНК-NASBA-тест) в изотермических условиях [29]. Использование методики по определению м-РНК позволяло оценить жизнеспособность инфекции в синовиальной жидкости.
Группа пациентов с недифференцированным артритом коленных суставов составила 68 человек. Средний возраст больных - 36 (28/41) лет, преобладали лица мужского пола -76,5%. В этой группе из 68 пациентов с недифференцированным артритом коленного сустава ДНК инфекции M. pneumoniae в синовиальной жидкости была верифицирована у 13 (19,1%) лиц. В группе из 13 человек с положительным тестом ДНК микро-РНК инфекции M. pneumoniae была обнаружена у 12 (92,3%) пациентов, что свидетельствует о высокой способности данной инфекции проникать в полость сустава и оставаться там в жизнеспособном состоянии.
При проведении аналогичных исследований через 1 месяц после первичного контроля (через 10 дней после последнего дня приема антибактериальных лекарственных средств) м-РНК M. pneumoniae не была выявлена ни в одном из образцов синовиальной жидкости пациентов. Моле-кулярно-генетические исследования, проведенные через 3 месяца после первичного контрольного взятия биологического материала, показали полную идентичность выявления РНК и ДНК M. pneumoniae: ни в одном из образцов синовиальной жидкости
нуклеиновые кислоты указанных артритогенных возбудителей не детектировались.
Таким образом, наличие у пациента недифференцированного артрита коленных суставов, особенно в виде моноартрита, есть прямое показание к проведению анализа синовиальной жидкости на артритогенные инфекции - C. trachomatis, C. pneumoniae и M. pneumoniae. Наилучшим методом диагностики инфекции в синовиальной жидкости суставов является метод ПЦР в режиме реального времени, а для установления наличия и жизнеспособности возбудителя - метод NASBA с определением м-РНК [30].
За время выполнения научных исследований по проблеме артритогенных инфекций были разработаны и внедрены в клиническую практику следующие методы исследования или методики забора клинического материала: ПЦР в режиме реального времени (Realtime) и ПЦР обратной транскрипции, реакция транскрипционной амплификации (Nucleic Acids Sequence-Based Amplification - NASBA) - ДНК-NASBA-тест и РНК-NASBA^a; забор клинического материала из ротоглотки, забор материала из пустул на коже, забор материала из прямой кишки; исследование синовиальной жидкости на инфекции (C. trachomatis, C. pneumoniae, M. pneumoniae), вирусы (герпес 1/2, 6, парвовирус В19); определение в синовиальной жидкости микро-РНК (mRNA) [29]. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику, Министерством здравоохранения Республики Беларусь по этим проблемам утверждено 6 инструкций по применению.
Выражаем искреннюю благодарность профессорам С.А. Костюк (БелМАПО), Н.Н. Полещуку (РНПЦ эпидемиологии и микробиологии) и сотрудникам их лабораторий за многолетнюю и неоценимую помощь в проведении диагностики хламидийной инфекции методами ПЦР и культуры клеток McCoy.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Сорока Н.Ф. // Актуальные вопросы внутренних болезней. Сборник научных трудов научно-практической
конференции, посвященной 55-летию 2-й кафедры внутренних болезней. Минск, 2018. - С.2-19.
2. Braun J., Kingsley G., van der Heijde D., Sieper J. // J. Rheumatol. - 2000. - Vol.27. - P.2185-2192.
3. Hannu T, Inman R., Granfors K., et al. // Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2006. - Vol.20. - P.419-423.
4. Сорока Н.Ф., Варонько И.А. // Здравоохранение. -
2007. - №8. - С.23-28.
5. Варонько И.А. // Здравоохранение. - 2008. - №8. -С.10-15.
6. Morris D., Inman R.D. // Curr Rheumatol. Rep. - 2012. -Vol.14. - P.390-394.
7. Zeidler H., Hudson A.P. // Ann. Rheum. Dis. - 2014. -Vol.73. - P.637-644.
8. Сорока Н.Ф. // Здравоохранение. - 2009. - №1. -С.4-9.
9. Сорока Н.Ф. // Клиницист. - 2010. - №1. - С.74-80.
10. Черствый Е.Д., Портянко А.С. // Здравоохранение. -
2008. - №2. - С.26-30.
11. Чиж К.А., Ягур В.Е., Чиж А.К. [и др.] // Мед. панорама. - 2009. - №9. - С.3-6.
12. Сорока Н.Ф., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г., Чиж А.К. // Здравоохранение. - 2010. - №7. -С.8-13.
13. Soroka N.F, Tushina A.K., Danilenko N.G., Sivitskaya L.N. // Int. J. Biomed. - 2011. - Vol.1 (2). - P.87-96.
14. Сорока Н.Ф., Чиж А.К. // Здравоохранение. - 2010. -№9. - С.26-31.
15. Soroka N.F., Tushina A.K. // Transl. Biomed. - 2018. -Vol.9, N2. - P.1-4.
16. Чиж А.К., Достанко Н.Ю., Сорока Н.Ф. // ARS MEDICA. Искусство медицины. - 2010. - №15. - С.86-93.
17. Tushina A., Soroka N. Secondary amyloidosis in Belarusian patients with rheumatoid arthritis // Lap Lambert Academic Pablishing. - 2014. - 43 p.
18. Betrains A., Staels IF, Schrijvers R., et al. // Autoimmun Rev. - 2021. - Vol.20, N4. - P.102774. doi: 10.1016/j. autrev. 2021.102774
19. Насонов Е.Л., Файст Е. // Научно-практич. ревматология. - 2021. - Т.59, №6. - С.645-665.
20. Jung JY, Kim J.W., Suh C.H., Kim H.A. // Front Immunol. - 2020. - Vol.11. - P.583513. doi: 10.3389/ fimmu.2020.583513
21. Rosàrio C., Zandman-Goddard G., Meyron-Holtz E.G., et al. // BMC Med. - 2013. - Vol.11. - P.185. doi: 10.1186/17417015-11-185
22. Сорока Н.Ф. // Здравоохранение. - 2014. - №9. -С.51-56.
23. Сорока Н.Ф. // VI съезд ревматологов России. Тезисы. - М., 2013. - С.148.
24. Hannu T., Puolakkainen M., Leirisalo-Repo M. // Rheumatol. (Oxford). - 1999. - Vol.38. -P.411-414.
25. Gérard H.C., Whittum-Hudson J.A., Carter J.D., et al. // In: Espinoza L, editor. Rheumatic Disease Clinics of North America. - Vol.35. - Philadelphia, 2009. -P.1-19.
26. Сорока Н. Ф., Костюк С.А., Шаруба С.В. // Здравоохранение. - 2019. - №8. - С.5-10.
27. Сорока Н. Ф., Костюк С.А., Шаруба С.В. // Здравоохранение. - 2019. - №1. - C. 48-53.
28. Шаруба С. В. // Воен. медицина. - 2019. - №3. -С.83-88.
29. Полуян О.С., Костюк С.А., Бенько А.Н., Сорока Н.Ф. // Мед. журнал. - 2019. - №3. - C. 78-83.
30. Сорока Н.Ф., Костюк С.А., Бенько А.Н., Полуян О.С. // Здравоохранение. - 2023.
Поступила 13.02.2023 г.
