CC BY
70
Клинический разбор
©КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 616.74-009.7-031.14-06:616-03.821]-036.1
РЕВМАТИЧЕСКАЯ ПОЛИМИАЛГИЯ, ОСЛОЖНИВШАЯСЯ АА-АМИЛОИДОЗОМ
Зубкин М.Л.1'2'3, Овчинников Ю.В.1, Фролова Н.Ф.2, Червинко В.И.1, Загребнева А.И.2, Володина Е.В.3, Столяревич Е.С.2, Чумиков А.А.3, Новоженов В.Г.1, Раденска-Лоповок С.Г.4
1Институт усовершенствования врачей ФКУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка» Минобороны России, 107392 г. Москва; 2ГБУ «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения Москвы, 123182 г. Москва; 3ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, 125212 г. Москва; 4ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» 115522 г. Москва
Для корреспонденции: Зубкин Михаил Леонидович — д-р мед. наук, проф., руководитель клинико-диагностического отд.; e-mail: m-zubkin@yandex.ru
Ревматическая полимиалгия, характеризующаяся активным воспалением, в отличие от других подобных заболеваний крайне редко осложняется АА-амилоидозом. В мире описаны лишь 12 подобных случаев, причем большинство из них в сочетании с гигантоклеточным артериитом. Настоящий клинический разбор с обзором литературы посвящен первому в России наблюдению за пациенткой с ревматической полимиалгией, осложнившейся АА-амилоидозом.
Ключевые слова: ревматическая полимиалгия; гигантоклеточный артериит; АА-амилоидоз; нефротический синдром; кортикостероиды.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (11): 53—60. RHEUMATIC MYALGIA COMPLICATED BY AA-AMYLOIDOSIS
Zubkin M.L.1,2,3, Ovchinnikov Yu.V.1, Frolova N.F.2, Chervinko V.I.1, Zagrebneva A.I.2, Volodina E.V.3, Stolyarevich E.S.2, Chumikov A.A.3, Novozhenov V.G.1, Radenska-LopovokS.G.4
1P.V. Mandryka Medical Education and Research Centre, Russian Ministry of Defense, Moscow, Russia; 2City Clinical Hospital No 52, Moscow Health Department; 3G N Gabrichevsky Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology; 4V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia Correspondence to: Mikhail L. Zubkin — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: m-zubkin@yandex.ru
Rheumatic myalgia is associated with intense inflammation and, unlike other diseases, is very rarely complicated by AA-amyloidosis. Only 12 such cases have been described worldwide, most of them in combination with giant cell arteritis. The present article reports the first case of rheumatic myalgia complicated by AA-amyloidosis encountered in Russia and the relevant literature review.
Key words: rheumatic myalgia, giant cell arteritis, AA-amyloidosis, nephrotic syndrome, corticosteroids
Citation: Klin. med. 2015; 93 (11): 53—60. (in Russian)
Ревматическая полимиалгия (РПМ) относится к группе хронических воспалительных заболеваний и встречается преимущественно у людей пожилого возраста. Заболевание характеризуется постепенным началом, болью и скованностью в мышцах плечевого и тазового пояса в сочетании с повышением температуры тела, уменьшением массы тела, высокими показателями острофазового ответа. РПМ нередко (до 20% случаев) сочетается с гигантоклеточным артериитом (ГКА), что позволяет некоторым авторам рассматривать их в качестве двух разных проявлений одного и того же патологического процесса. Поражение почек является экстремально редким осложнением РПМ; в мировой литературе имеются единичные описания АА-амилоидоза, развившегося вторично по отношению к этому заболеванию.
Цель настоящей публикации — привлечь внимание широкого круга клиницистов к РПМ — заболеванию,
достаточно часто встречающемуся у людей пожилого возраста, а также проинформировать их о возможности развития редкого для нее почечного осложнения в виде АА-амилоидоза.
Б о л ь н а я Ц., 73 года. Пенсионерка; длительное время работала на ткацкой фабрике, профессиональных вредностей не было. Наследственность не отягощена. С пожилого возраста страдала умеренно выраженной артериальной гипертензией с максимальным повышением артериального давления до 180/100 мм рт.ст. и достижением его целевых значений на фоне антигипертензивной терапии.
В августе 2013 г. после длительного пребывания на сквозняке появились боль в проксимальных группах мышц плеч и бедер с постепенным нарастанием мышечной слабости, ограничением объема движений в плечевых суставах, утренняя скованность продолжительностью более 30 мин, ухудшение аппетита, общая
слабость. Периодически отмечался субфебрилитет в вечерние часы.
В связи с нарастанием выраженности указанной симптоматики и уменьшением массы тела на 10 кг весной и летом 2014 г. была дважды обследована в терапевтических отделениях стационаров. Выявлены анемия (уровень Hb 82—85 г/л) и повышение СОЭ до 54—66 мм/ч. В анализах мочи белок 2,5 г/л, лейкоциты единичные в поле зрения, эритроциты 15—25 в поле зрения. Концентрация креатинина в плазме 119 мкмоль/л, уровень мочевины 6,5 ммоль/л. Холестерин 5,2 ммоль/л, общий белок 38 г/л, альбумин 20 г/л. В результате проведенного обследования, включающего рентгенографию органов грудной клетки, эзофаго-гастродуоденоскопию, колоноскопию, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек, гинекологический осмотр, данных об онкологическом заболевании не получено. Диагноз: гипертоническая болезнь, хронический гломерулонефрит, нормохром-ная анемия. По результатам проведенного обследования причина жалоб и изменений лабораторных показателей не установлена.
В конце июля 2014 г. пациентка была госпитализирована в нашу клинику с сохраняющимися жалобами. При физикальном осмотре отмечена умеренная бледность кожных покровов, незначительное уплотнение левой височной артерии, пониженное питание. Костно-мышечная система: гипотрофия проксимальных групп мышц плеч и бедер, уменьшение мышечной силы в конечностях. Пальпация мышц плеч и бедер умеренно болезненна. Выявлена болезненность при пальпации пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов кистей, неполный объем движений в ранние утренние часы (не могла сжать кисть в кулак). Артритов при осмотре не выявлено. Периферических отеков не было. Со стороны внутренних органов без существенных отклонений от нормы. Обращала на себя внимание нормализация артериального давления на фоне минимальной антигипертензивной терапии.
При обследовании подтверждены анемия (уровень Hb 107 г/л) и значительное повышение СОЭ (70 мм/ч). Выявлен высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) — 86 мг/л.
Учитывая возраст больной, характер течения заболевания, наличие артралгического и миалгического синдромов при отсутствии видимых изменений кост-но-мышечной системы и суставов, а также выраженность острофазового ответа была заподозрена РПМ.
Информация для клинициста. РПМ — хроническое заболевание воспалительной природы неизвестной этиологии, развивающееся, как правило, у людей старше 50 лет; средний возраст манифестации болезни приходится на 73 года. Впервые заболевание было описано в 1888 г. W. Bruse [1], который назвал это состояние сенильной ревматической подагрой. Современным названием РПМ обязана H. Barber [2].
Хотя РПМ встречается повсеместно, существует точка зрения, что наиболее широко она распростране-
на в Скандинавии и других странах Северной Европы [3]. Так, в Великобритании, Дании и Швеции частота встречаемости заболевания колеблется от 41,3 до 84 на 100 тыс. населения [4—7], тогда как в таких странах, как Италия и Испания, лишь от 12,7 до 18,7 на 100 тыс. населения [8, 9], а в Турции еще ниже — лишь 3,2 на 100 тыс. населения [10]. Согласно имеющимся оценкам, к началу 2000-х годов в США среди людей в возрасте старше 50 лет болезнь была зарегистрирована у 701 тыс. [11].
По данным C. Crowson и соавт. [12], «пожизненный» риск развития РПМ у женщин несколько выше, чем у мужчин: 2,4% против 1,7%.
Среди возможных причин развития болезни рассматривают как генетическую предрасположенность [13], так и влияние факторов окружающей среды. Имеются данные, подтверждающие связь развития РПМ с носи-тельством HLA-DRB1*04 и особенно *0401 аллелей [14, 15], а также связь полиморфизма гена рецептора интер-лейкина 1 и промоутера интерлейкина 6 с возникновением и тяжестью заболевания [16, 17]. Обсуждается возможная роль инфекции, в частности Mycoplasma pneumoniae, parvovirus B19 и Chlamydia pneumoniae, в патогенезе болезни [18]. Не удалось подтвердить сезонную предрасположенность к возникновению РПМ, хотя для этого первоначально имелись определенные предпосылки [19].
В мировой литературе РПМ нередко рассматривают в ассоциации с ГКА, как правило, не объединяя их в единое заболевание, но предполагая близкие патогенетические и клинические связи [20]. В частности, оба состояния характеризуются высокими показателями острофазовых реакций и стремительным уменьшением проявлений воспаления в результате лечения кор-тикостероидами [21]. Так, у 40—60% больных с ГКА имеются симптомы РПМ [22], и наоборот, у 16—21% пациентов с РПМ наблюдается симптоматика ГКА [23, 24]. Также существует точка зрения о возможности субклинического васкулита у части больных с РПМ [25].
В настоящее время установлена важная роль интер-лейкина 6 в патогенезе как РПМ, так и ГКА, поскольку продукция этого цитокина оказалась связана с активностью заболевания [26—29]. В качестве возможного патогенетического фактора также рассматривается роль возрастной эндокринной дисфункции, в частности неадекватность регуляции провоспалительного статуса со стороны гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы, приводящая к повышению уровня интерлейкина 6 [30—32]. Эта гипотеза нуждается в дальнейшем подтверждении.
Показано, что у больных с изолированной РПМ в биоптате височной артерии обнаруживаются как признаки субклинического воспаления, а именно мессен-джеры транскрипции РНК интерлейкинов-2, 1 и 6 [33, 34], так и, возможно, воспалительная клеточная инфильтрация, сходная с той, что наблюдается при ГКА, однако без клинических проявлений артериита. При этом модели цитокиновой продукции Т-клетками и макрофагами при РПМ и ГКА существенно различают-
ся. При РПМ образование интерферона-у происходит менее интенсивно, чем при ГКА [34]. Это позволяет предполагать важную роль интерферона-у в развитии внутрисосудистой обструкции и ишемии благодаря его непрямому влиянию на процессы интимальной гиперплазии [35]. Поэтому люди с аллелями, обеспечивающими более высокий уровень выработки интерферона у нередко имеют более выраженные ишемические проявления заболевания [36].
В отличие от ГКА, клинические проявления которого определяются главным образом поражением крупных сосудов, при РПМ симптоматика обусловлена развитием периартикулярного воспаления и воспаления в суставах, в частности воспалительными изменениями внесуставных синовиальных структур с признаками бурсита плечевых, тазобедренных суставов, а также шейного отдела позвоночника [37—41]. R. Meliconi и соавт. [42] при биопсии плечевых и тазобедренных суставов больных с РПМ обнаружили картину слабо-выраженного синовита с преобладанием макрофагов и CD4 Т-клеток.
Хотя миалгия и считается одним из главных симптомов болезни, мышечное воспаление не является типичным ее проявлением [44]. Характерны боль и скованность в плечевом и тазовом поясе, а также в мышцах шеи продолжительностью до 30 мин и более по утрам или после отдыха. По мнению некоторых авторов, скованность может длиться более 1 ч [44, 45]. Боль обычно симметричная и нередко иррадиирует в плечи и в колени. По разным данным, от 25 до 50% больных могут сталкиваться с дистальными мышечно-сустав-ными проявлениями заболевания, такими как синдром карпального канала, отеки, связанные с неэрозивными артритами запястных, пястно-фаланговых и коленных
суставов [46—48]. Из общих симптомов наиболее важными являются анорексия, уменьшение массы тела, субфебрилитет, а также общая слабость и недомогание.
Диагноз РПМ — клинический; в настоящее время отсутствует золотой стандарт диагностики заболевания. Характерными лабораторными признаками являются маркеры системного воспаления — анемия и лейкоцитоз, но в первую очередь показатели острофазовой реакции, такие как существенное повышение СОЭ и высокий уровень СРБ.
Диагноз основывается на соответствии определенным диагностическим критериям, включающим возраст больного, а также характер клинической симптоматики, лабораторных проявлений и ответа на лечение (табл. 1).
В апреле 2012 г. экспертными группами Европейской лиги по борьбе с ревматизмом и Американской коллегии ревматологии были разработаны классификационные клинические и ультразвуковые критерии диагностики РПМ. Диагностический алгоритм основан на их количественной оценке (табл. 2). Обязательным условием расчета баллов является наличие следующих признаков: возраст старше 50 лет, двусторонняя боль в плечевом поясе, а также повышенная СОЭ и/или повышенный уровень СРБ.
Необходимым условием для постановки диагноза болезни является сумма 4 балла и более исключительно по клиническим критериям или сумма 5 баллов и более по клиническим и ультразвуковым критериям.
Такой подход позволяет оптимизировать дифференциальную диагностику РПМ и состояний, подобных полимиалгии, возникающих на фоне других заболеваний. Среди них необходимо учитывать следующие заболевания:
Табл и ца 1. Диагностические критерии РПМ
Критерии диагноза H. Bird и соавт. J. Jones и B. Hazleman Т.СИиапд и соавт. 1_. Неа1еу
Возраст, годы > 65 - > 50 > 50
Продолжительность болезни Не менее 2 нед Не менее 2 мес Более 1 мес
Боль/скованность в типичных местах + (плечевой пояс) + (главным образом мышечная боль в плечевом и тазовом поясе, без мышечной слабости) + (билатеральная боль и скованность в двух областях: шея или туловище, плечи или проксимальные отделы рук, бедра или проксимальные отделы бедер) + (шея, плечи или тазовый пояс)
Длительность утренней скованности Более 1 ч - - Более 1 ч
СОЭ, мм/ч > 40 > 30 (СРБ > 6 мг/л) > 40 Повышенный уровень
Характер ответа на кортикостероиды - + - + (доза преднизолона < 20 мг/сут)
Дополнительные признаки Депрессия и/или уменьшение массы тела Отсутствие ревматоидного фактора, воспалительных артритов, злокачественных образований, миопатии Исключение других заболеваний, кроме ГКА Отсутствие ревматоидного фактора и анти-нуклеарных антител
Наличие критериев для постановки диагноза 3 критерия и более Все критерии Все критерии 3 критерия и более
Примечание. + авторы признают, - авторы не признают значимость выделенных критериев.
Клинические критерии Баллы Ультразвуковые критерии Баллы
Утренняя скованность более 45 мин Боль в области бедер или ограничение движений 2 1 По крайней мере одно плечо с субдельтовидным бурситом, теносиновитом бицепса или гленохуме-ральным синовитом и по крайней мере, одно бедро с синовитом и трохантерическим бурситом 1
Отрицательный результат определения ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду 2 Оба плеча с субдельтовидным бурситом, теносиновитом бицепса или гленохумеральным синовитом 1
Отсутствие вовлечения в патологический процесс других суставов 1
• ревматологические заболевания — ревматоидный артрит, спондилоартропатии, некоторые болезни соединительной ткани и васкулиты, дерматомиозит;
• невоспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата — дегенеративные заболевания суставов и фибромиалгия;
• инфекции — вирусные, бактериальный сепсис, эндокардит, септический артрит, микобактериальные (туберкулез);
• злокачественные новообразования — солидные опухоли, онкогематологические заболевания;
• прочие причины — паркинсонизм, депрессия, гиповитаминоз Б, в также миопатия, индуцированная лекарственными препаратами (статины).
Хотя применение иных визуализирующих методов исследования суставов, помимо УЗИ, для диагностики РПМ не является обязательным, в трудных случаях с целью дифференциальной диагностики с другими артропатиями может использоваться магнитно-резонансная томография или позитронно-эмиссионная томография с флюородеоксиглюкозой. Более того, использование позитронно-эмиссионной томографии может оказаться серьезным диагностическим подспорьем для исключения ГКА, поскольку позволяет выявить заинтересованность крупных сосудов (наиболее часто подключичных артерий) даже в случаях субклинического течения. С этой же целью может использоваться компьютерная или магнитно-резонансная ангиография [49]. Важным методом дифференциальной диагностики РПМ и ГКА является биопсия височной артерии. В целях повышения достоверности результата длина биоптата должна составлять не менее 1—2 см.
У больной Ц . для уточнения диагноза выполнено углубленное обследование.
Общий анализ крови: НЬ 106 г/л, эр. 3,43 • 1012/л, тр. 365 • 109/л, л. 10,6 • 109/л, н. 69%, э. 0%, лимф. 25%, мон. 5%; СОЭ 70 мм/ч.
Биохимический анализ крови: общий белок 47,9 г/л, альбумин 22,5 г/л, глобулины: а1 6,9%, а2 19,4%, Р 13,3%, у 10,4%; общий холестерин 7,7 ммоль/л, тригли-цериды 1,25 ммоль/л, глюкоза 4,6 ммоль/л, креатинин 141 мкмоль/л, мочевина 13,6 ммоль/л, мочевая кислота 337,1 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза 10,8 Ед/л, аланинаминотрансфераза 12 Ед/л, щелочная фосфата-за 55,4 Ед/л, гамма-глутамилтранспептидаза 21,0 Ед/л билирубин общий 3,7 мкмоль/л, калий 3,9 ммоль/л, на-
трий 139 ммоль/л, кальций общий 2,4 ммоль/л, фосфор 1,15 ммоль/л.
Сывороточное железо 8 мкмоль/л (норма 9,6— 29 мкмоль/л), ферритин 451 мкг/л (норма 20—250 мкг/л), трансферрин 161 мг/дл (норма 200—360 мг/дл), коэффициент насыщения трансферрина железом 28% (норма 15—45%).
Ревматоидный фактор 6,4 Ед/мл (норма 0—20 Ед/мл), антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП), 3,7 МЕ/мл (норма 0—5 МЕ/мл), СРБ 38 мг/л, антинуклеарный фактор (АНФ) 0,2 опт. ед. (норма 0,0—1,0 опт. ед.), антитела к нативной ДНК 9,3 МЕ/л (норма 0—100 МЕ/л), антитела к кардиолипину (^А + ДО + ^М) 0,2 МЕ/л (норма 0—12 МЕ/л), антитела к цитоплазме нейтрофилов (АКСЛ) 1,8 МЕ/л (норма 0—20 МЕ/л).
Маркеры вирусов гепатита В, С и иммунодефицита человека не выявлены. Анти-НСУ, НБ8 Ag отрицателен; РМП с кардиолипиновым антигеном отрицателен; АТ/АГ к ВИЧ отрицательны. Иммунохимическое исследование крови и мочи: моноклональная секреция не выявлена.
Общий анализ мочи: реакция 5,5, плотность 1,013, белок 6,7 г/л, глюкоза норма, лейкоциты 3 кл/мкл (норма 0—39 кл/мкл), эритроциты 10,1 кл/мкл (норма 0—30,7 кл/мкл).
Суточная экскреция белка 7,32 г.
Анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты 1800 в 1 мл, эритроциты 500 в 1 мл.
ЭКГ: ритм синусовый, электрическая ось сердца нормальная, частота сердечных сокращений 54 в минуту.
Эхокардиография: локальных нарушений сократительной функции нет. Общая фракция выброса левого желудочка достаточная. Умеренное диффузное снижение сократимости в области верхушки левого желудочка. Дилатации полостей нет. Гипертрофия миокарда. Атеросклероз аорты.
УЗИ внутренних органов: диффузные изменения печени, поджелудочной железы, почек.
Ультразвуковая допплерография почечных сосудов: уменьшение объемного кровотока справа на 10%, слева на 25%. Достоверных признаков стенозирования почечных артерий не выявлено.
УЗИ плечевых суставов: костные контуры плечевых и акромиально-ключичных суставов нечеткие, неров-
ные. Суставные сумки не расширены. С обеих сторон сухожилия длинной головки неоднородной эхогенно-сти, гиперваскуляризованы. Сухожилия ротаторной манжеты неоднородной эхогенности. При проведении кинетической пробы появляется жидкость в подакро-миально-поддельтовидной сумке с обеих сторон.
УЗИ тазобедренных суставов: контуры нечеткие, неровные. Суставная сумка не расширена. Зон повреждения мягких тканей и гиперваскуляризации не выявлено.
Компьютерая томография органов грудной клетки и брюшной полости: данных о наличии патологических изменений нет.
Консультация окулиста: ангиосклероз сетчатки, возрастная катаракта.
Консультация гинеколога: возрастные изменения.
С учетом указанных выше клинических критериев диагностики РПМ, в первую очередь критериев Европейской лиги по борьбе с ревматизмом и Американской коллегии ревматологии, можно констатировать, что имеющаяся клиническая картина болезни полностью укладывается в рамки синдрома РПМ. У пациентки, помимо обязательных условий диагностики указанного синдрома (возраст 73 года, двусторонняя боль в плечевом поясе, СОЭ 70 мм/ч и повышенный уровень СРБ — 86—38 мг/л), фактически определяются все четыре клинических критерия, которые обеспечивают суммарную количественную оценку 6 баллов при минимально достаточном уровне 4 балла. Результаты УЗИ плечевых суставов не противоречат этому диагнозу и, более того, позволяют добавить еще 1 балл в соответствии с приведенной выше классификацией.
Как указывалось выше, в клинической практике наблюдается частая ассоциация РПМ и ГКА, в том числе возможно субклиническое течение артериита.
У больной Ц . для исключения связи РПМ и ГКА были использованы дополнительные методы исследования.
Магнитно-резонансная ангиография интракрани-альных артерий: данных о наличии аневризм или арте-риовенозных мальформаций не получено.
Биопсия височной артерии: исследован участок височной артерии длиной около 2 см. Отмечается склероз стенки без каких-либо воспалительных изменений (рис. 1, см. вклейку).
Таким образом, убедительных данных за ГКА не получено.
Согласно современным представлениям, важнейшим условием постановки диагноза РПМ является необходимость исключения группы заболеваний, сопровождающихся развитием состояний, подобных полимиалгии. У описываемой пациентки дифференциальная диагностика осложнилась наличием нехарактерной для РПМ почечной патологии в виде развернутого нефротического синдрома с начальным нарушением функции почек. С учетом клинической картины и результатов проведенных лабораторно-инструменталь-ных методов исследования с высокой долей вероятности могут быть исключены следующие заболевания:
ревматоидныи артрит, спондилоартропатии, дермато-миозит, фибромиалгия, инфекции, злокачественные новообразования, в том числе болезни крови, характеризующиеся моноклональноИ секрецией, а также прочие заболевания, такие как паркинсонизм, депрессия, гиповитаминоз D и миопатия, индуцированная лекарственными препаратами. Наличием деформирующего артроза плечевых и тазобедренных суставов нельзя объяснить существующую симптоматику.
Таким образом, синдром РПМ в сочетании с нефро-тическим синдромом может рассматриваться либо в рамках системной патологии (диффузные заболевания соединительной ткани или васкулиты, несмотря на отсутствие специфических иммунологических маркеров), либо как проявление двух самостоятельных заболеваний. В такой клинической ситуации только характер изменений в почках мог позволить решить вопрос о природе заболевания.
У больной Ц. с этой целью для дальнейшего уточнения диагноза была выполнена пункционная биопсия почки.
Проведено гистологическое исследование нефроби-оптата (рис. 2, см. вклейку).
Световая микроскопия: в препарате 15 клубочков, 2 из них полностью склерозированы. В стенке капиллярных петель и мезангии оставшихся клубочков определяются массивные отложения эозинофильных, PAS- отрицательных бесклеточных масс. Стенки капиллярных петель утолщены, одноконтурные. Диффузно-очаговый склероз интерстиция и атрофия канальцев, занимающие около 20—25% почечной паренхимы. Дистрофия канальцевого эпителия. Неспецифическая лимфогисти-оцитарная инфильтрация интерстиция в зонах склероза. Артерии и артериолы без особенностей. Окраска конго-красным — позитивное окрашивание материала, инфильтрирующего клубочки (см. рис. 2, а). Исследование препарата в темном поле поляризационного микроскопа выявило зеленое окрашивание в местах отложения конго-позитивного материала (см. рис. 2, б).
Иммунофлюоресценция: свечения иммуноглобулинов классов G, A, M, C1q, C3, цепей kappa и lambda не обнаружено.
Иммунотипирование амилоида: повторное окрашивание препаратов конго-красным с предварительной обработкой срезов KMnO4 не выявило окрашивания материала в клубочках после воздействия сильного окислителя. Использование антител против АА-амилоида (фирма-производитель DAKO Inc., Дания каталожный номер M075901-2) выявило отложения масс АА-амилоида в мезангии и капиллярных петлях клубочка (см. рис. 2, в).
Заключение: АА-амилоидоз почек.
Результаты морфологического исследования позволили исключить связь поражения почек с диффузными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами.
Информация для клинициста. АА-амилоидоз является реактивным расстройством, возникающим на
фоне хронического воспаления, и характеризуется внеклеточным отложением в различных органах фибрилл, состоящих из фрагментов острофазового белка, — сывороточный амилоид A (serum amyloid А — SAA) [50, 51]. SAA является аполипопротеином высокой плотности, который так же, как СРБ, синтезируется гепато-цитами под влиянием провоспалительных цитокинов, в особенности таких, как фактор некроза опухолей а, интерлейкин-1, интерлейкин-6 [52]. Его концентрация в крови многократно возрастает в условиях острофазового ответа. Обычно SAA захватывается макрофагами, транспортируется в лизосомальное пространство и полностью разрушается. У небольшой части больных с хроническим воспалением под воздействием неустановленных факторов окружающей среды и генетических факторов возможна персистенция высоких концентраций SAA с агрегацией в амилоидные фибриллы [53]. Это ведет к прогрессирующей органной дисфункции, а в случае поражения почек — к хронической почечной недостаточности. Ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, периодическая болезнь, псориатический артрит, болезнь Крона и хронические инфекции являются наиболее частой причиной АА-амилоидоза. Реже этот вариант амилоидоза описан при болезни Кастлемана и новообразованиях [51, 54].
Показано, в частности, у пациентов с ревматоидным артритом, что развитие АА-амилоидоза коррелировало с более тяжелым и плохо поддающимся контролю течением заболевания, для которого характерно персисти-рование высокой концентрации белка SAA. Оказалось, что более высокий уровень концентрации этого белка прямо коррелировал с коэффициентом риска прогрес-сирования хронической почечной недостаточности и смерти больных с амилоидозом [52].
Амилоидоз почек проявляется протеинурией, наиболее часто с развитием нефротического синдрома и, как правило, без изменений осадка мочи. Морфологически отложения аморфного амилоидного материала в клубочке наблюдаются преимущественно в мезангии и петлях капилляров. Также возможно его тубулоин-терстициальное депонирование, приводящее к атрофии канальцев и фиброзу интерстиция. При световой и поляризационной микроскопии амилоидные массы выявляются с помощью окрашивания конго-красным или тиофлавином Т. Отсутствие свечения легких цепей lambda или kappa и позитивная реакция с анти-АА-протеин сывороткой при иммунофлюоресценции или применении иммунопероксидазного метода позволяет дифференцировать так называемый вторичный АА-амилоидоз и первичный AL-амилоидоз. Диагностика амилоидных отложений также возможна с помощью SAP-сцинтиграфии — метода, позволяющего с помощью радиоизотопной метки обнаружить амилоид в паренхиматозных органах при ее прикреплении к белку serum amyloid Р (SAP), входящему в состав амилоидных депозитов.
В зарубежной литературе за период с 1991 по 2012 г. приведено всего 12 наблюдений больных с
АА-амилоидозом на фоне ГКА и/или РПМ, причем изолированная РПМ встречалась только в 4 случаях [52, 55—63]. В литературе отсутствуют не только доказательства, но и аргументированные предположения столь редкого сочетания РПМ и АА-амилоидоза. Возможно, это связано с возрастными особенностями продукции этого типа амилоидных масс, с относительно небольшой длительностью болезни, поскольку она дебютирует в достаточно пожилом возрасте; возможно, с быстрым позитивным ответом на кортикостероидную терапию, в связи с чем периоды активного воспаления и продукции белка 8АЛ оказываются непродолжительными. Впрочем, оценке роли этого протеина при РПМ практически не уделялось внимания.
Целью лечения АА-амилоидоза является снижение активности воспаления и подавление продукции белка 8ЛЛ. На это направлено как традиционное назначение кортикостероидов, так и возможность применения антицитокиновой терапии, действующей на фактор некроза опухолей а и интерлейкин-1. При некоторых вариантах обсуждается возможность применения колхицина.
Поскольку АА-амилоидоз является результатом длительного хронического воспаления и развивается вторично по отношению к ряду заболеваний, большинство из которых уже было отвергнуто при дифференциальной диагностике РПМ, а также с учетом международного опыта можно с высокой вероятностью полагать, что в нашем наблюдении он является осложнением РПМ.
Информация для клинициста. В отличие от ги-гантоклеточного артериита, требующего назначения высоких доз кортикостероидов, стартовая доза предни-золона при РПМ не должна превышать 15 мг/сут. Как правило, через несколько дней после начала терапии у большинства пациентов отмечается улучшение. Согласно рекомендациям Британского ревматологического общества и Британского сообщества профессионалов в области ревматологии, через 3 нед лечения рекомендуется снижение дозы препарата до 12,5 мг/сут, а еще через 3 нед — до 10 мг/сут. Терапия в указанной дозе должна быть продолжена в течение 4—6 нед с последующим ее снижением на 1 мг/сут ежемесячно до полной отмены или до возникновения обострения заболевания [64]. Таким образом, большинство пациентов получают лечение на протяжении 1—2 лет [65—67]. В некоторых случаях требуется более длительное лечение кортико-стероидами в низких дозах для предотвращения обострений, которые, по мнению некоторых авторов, развиваются у 30—60% больных на фоне медленной отмены преднизолона [68].
Результаты применения цитостатиков (метотрекса-та и азатиоприна) противоречивы [69—72], и в настоящее время они не получили широкого применения в клинической практике.
Наиболее полный обзор результатов терапии, направленной на блокаду фактора некроза опухолей а (анти-ТКБа-терапия) у больных с РПМ, был опубли-
кован в 2012 г. N. Aikawa и соавт. [73]. Наряду с собственным опытом лечения двух пациентов авторы проанализировали ее эффективность еще у 97 больных, представленных пятью группами исследователей. Из них 62 пациента получали лечение инфликсимабом, а остальные 37 — этанерсептом. Следует отметить, что в большинстве случаев это лечение назначалось ввиду недостаточной эффективности, развития побочных эффектов или наличия противопоказаний к кортико-стероидной терапии. Как правило, у этих больных отмечался высокий уровень провоспалительных цито-кинов, таких как TNFa и интерлейкин-6. Клиническое улучшение достигнуто у 50% больных, что позволило у многих из них полностью отказаться от дальнейшего использования кортикостероидов. В то же время требуются дальнейшие исследования по изучению эффективности и безопасности этой группы препаратов при РПМ.
У больной Ц. в конце июля 2014 г. было начато лечение преднизолоном в дозе 15 мг/сут, на фоне которого было быстро достигнуто клиническое улучшение (регресс болевых ощущений в мышцах, мышечной слабости), отмечались снижение СОЭ до 34 мм/ч, нормализация показателей СРБ до 3,1 мг/л, снижение концентрации креатинина и мочевины в плазме. Доза преднизолона была уменьшена до 10 мг/сут. В связи с сохраняющимся нефротическим синдромом предполагается повторная госпитализация для решения вопроса о коррекции терапии.
Таким образом, РПМ — заболевание, достаточно часто встречающееся у людей пожилого возраста, может, хотя и крайне редко, осложняться развитием АА-амилоидоза, причем даже в тех случаях, когда протекает изолированно, т. е. без ассоциации с ГКА.
ЛИТЕ РАТ У РА/REFERENCES
1. Bruse W. Senile rheumatic cout. Br. Med. J. 1888; 2 (1450): 811—3.
2. Barber H.S. Myalgic syndrome with constitutional effects: polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis. 1957; 16: 230—7.
3. Gonzalez-Gay M.A., Vazquez-Rodriguez T.R., Lopez-Diaz M.J. et al. Epidemiology of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arth. andRheum. 2009; 61: 1454—61.
4. Smeeth L., Cook C., Hall A.J. Incidence of diagnosed polymyalgia rheumatica and temporal arteritis in the United Kingdom, 1990— 2001. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 1093—8.
5. Elling P., Olsson A.T., Elling H. Synchronous variations of the incidence of temporal arteritis and polymyalgia rheumatica in diff erent regions of Denmark; association with epidemics of Mycoplasma pneumoniae infection. J. Rheumatol. 1996; 23: 112—9.
6. Boesen P., Sorensen S.F. Giant cell arteritis, temporal arteritis, and polymyalgia rheumatica in a Danish county. A prospective investigation, 1982—1985. Arthr. and Rheum. 1987; 30: 294—9.
7. Schaufelberger C., Bengtsson B.A., Andersson R. Epidemiology and mortality in 220 patients with polymyalgia rheumatica. Br. J. Rheumatol. 1995; 34: 261—4.
8. Salvarani C., Macchioni P., Zizzi F. et al. Epidemiologic and immu-nogenetic aspects of polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis in northern Italy. Arthr. andRheum. 1991; 34: 351—6.
9. Gonzalez-Gay M.A., Garcia-Porrua C., Vazquez-Caruncho M. et al. The spectrum of polymyalgia rheumatica in northwestern Spain: incidence and analysis of variables associated with relapse in a 10 year study. J. Rheumatol. 1999; 26: 1326—32.
10. Pamuk O.N., Donmez S., Karahan B. et al. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica in northwestern Turkey: Clinical features and epidemiological data. Clin. Exp. Rheumatol. 2009; 27: 830—3.
11. Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick C.G. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthr. and Rheum. 2008; 58: 26—35.
12. Crowson C.S., Matteson E.L., Myasoedova E. et al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthr. andRheum. 2011; 63(3): 633—9.
13. Liozon E., Ouattara B., Rhaiem K. et al. Familial aggregation in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: a comprehensive literature review including 4 new families. Clin. Exp. Rheumatol. 2009; 27: 89—94.
14. Gonzalez-Gay M.A., Amoli M.M., Garcia-Porrua C. et al. Genetic markers of disease susceptibility and severity in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Semin. Arthr.andRheum. 2003; 33 (1): 38—48.
15. Dababneh A., Gonzalez-Gay M.A., Garcia-Porrua C. et al. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica can be differentiated by distinct patterns of HLA class II association. J. Rheumatol. 1998; 25 (11): 2140—5.
16. Boiardi L., Casali B., Farnetti E. et al. Relationship between inter-leukin 6 promoter polymorphism at position-174, IL-6 serum levels, and the risk of relapse/recurrence in polymyalgia rheumatica. J. Rheumatol. 2006; 33: 703—8.
17. Alvarez-Rodriguez L., Carrasco-Marin E., Lopez-Hoyos M. et al. Interleukin-1RN gene polymorphisms in elderly patients with rheumatic infl ammatory chronic conditions: Association of IL-1RN*2/2 genotype with polymyalgia rheumatica. Hum. Immunol. 2009; 70: 49—54.
18. Elling P., Olsson A.T., Elling H. Synchronous variations of the incidence of temporal arteritis and polymyalgia rheumatica in diff erent regions of Denmark; association with epidemics of Mycoplasma pneumoniae infection. J. Rheumatol. 1996; 23: 112—9.
19. Perfetto F., Moggi-Pignone A., Becucci A. et al. Seasonal pattern in the onset of polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 1662—3.
20. Gonzalez-Gay M.A. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: two different but often overlapping conditions. Semin. Arthr. and Rheum 2004; 33 (5): 289—93.
21. Salvarani C., Cantini F., Hunder G.G. Polymyalgia rheumatic and giant-cell arteritis. Lancet. 2008; 372 (9634): 234—45.
22. Salvarani C., Cantini F., Boiardi L. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N. Engl. J. Med. 2002; 347 (4): 261—71.
23. Salvarani C., Gabriel S.E., O'Fallon W.M., Hunder G.G. Epidemiology of polymyalgia rheumatica in Olmsted County, Minnesota, 1970—1991. Arthr. and Rheum. 1995; 38: 369—73.
24. Franzen P., Sutinen S., von Knorring J. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica in a region of Finland: an epidemiologic, clinical and pathologic study, 1984-1988. J. Rheumatol. 1992; 19: 273—6.
25. Schmidt J., Warrington K.J. Polymyalgia Polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis in older patients: diagnosis and pharmacological management. Drugs Aging. 2011; 28 (8): 651—66.
26. Alvarez-Rodriguez L., Lopez-Hoyos M., Mata C. et al. Circulating cytokines in active polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 263—9.
27. Straub R.H., Glück T., Cutolo M. et al. The adrenal steroid status in relation to inflammatory cytokines (interleukin-6 and tumour necrosis factor) in polymyalgia rheumatica. Rheumatol. 2000; 39: 624—31.
28. Roche N.E., Fulbright J.W., Wagner A.D. et al. Correlation of inter-leukin-6 production and disease activity in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Arthr. & Rheum. 1993; 36: 1286—94.
29. Uddhammar A., Sundqvist K.G., Ellis B., Rantapää-Dahlqvist S. Cy-tokines and adhesion molecules in patients with polymyalgia rheu-matica. Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 766—9.
30. Cutolo M., Straub R.H. Polymyalgia rheumatica: evidence for a hypothalamic-pituitary-adrenal axis driven disease. Clin. Exp. Rheumatol. 2000; 18: 655—8.
31. Pacheco M.J., Amado J.A., Lopez-Hoyos M. et al. Hypotalamic-pituitaryadrenocortical axis function in patients with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Semin. Arthr. Rheumat. 2003; 32: 266—72.
32. Spies C.M., Cutolo M., Straub R.H. et al. More night than day-circa-dian rhythms in polymyalgia rheumatica and ankylosing spondylitis. J. Rheumatol. 2010; 37: 894—9.
33. Weyand C.M., Goronzy J.J. Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Ann. Intern. Med. 2003; 139: 505—15.
34. Weyand C.M., Hicok K.C., Hunder G.G, Goronzy J.J. Tissue cyto-kine patterns in patients with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Ann. Intern. Med. 1994; 121(7): 484—91.
35. Weyand C.M., Ma-Krupa W., Goronzy J.J. Immunopathways in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Autoimmun. Rev. 2004; 3 (1): 46—53.
36. Gonzalez-Gay M.A., Hajeer A.H., Dababneh A. et al. Interferon-gamma gene microsatellite polymorphisms in patients with biopsy-
proven giant cell arteritis and isolated polymyalgia rheumatica. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 22 (36): 18—20.
37. Salvarani C., Cantini F., Olivieri I. et al. Proximal bursitis in active polymyalgia rheumatica. Ann. Intern. Med. 1997; 127: 27—31.
38. Frediani B., Falsetti P., Storri L. et al. Evidence for synovitis in active polymyalgia rheumatica: sonographic study in a large series of patients. J. Rheumatol. 2002; 29: 123—30.
39. Cantini F., Salvarani C., Olivieri I. et al. Shoulder ultrasonography in the diagnosis of polymyalgia rheumatica: a case-control study. J. Rheumatol. 2001; 28: 1049—55.
40. Salvarani C., Barozzi L., Cantini F. et al. Cervical interspinous bursitis in active polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 758—61.
41. Blockmans D., De Ceuninck L., Vanderschueren S. et al. Repetitive 18-fl uorodeoxyglucose positron emission tomography in isolated polymyalgia rheumatica: a prospective study in 35 patients. Rheumatology (Oxford). 2007; 46: 672—7.
42. Meliconi R., Pulsatelli L., Uguccioni M. et al. Leukocyte infi ltration in synovial tissue from the shoulder of patients with polymyalgia rheumatica. Quantitative analysis and infl uence of corticosteroid treatment. Arthr. and Rheum. 1996; 39: 1199—207.
43. Kermani T.A., Warrington K.J. Polymyalgia rheumatic. Lancet. 2013; 381: 63—72.
44. Healey L.A. Long-term follow-up of polymyalgia rheumatica: evidence for synovitis. Semin. Arthr. Rheum. 1984; 13 (4): 322—8.
45. Bird H.A., Esselinckx W., Dixon A.S. et al. An evaluation of criteria for polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis. 1979; 38 (5): 434—9.
46. Kermani T.A., Warrington K.J. Polymyalgia rheumatic. Lancet. 2013; 381: 63—72.
47. Salvarani C., Gabriel S., Hunder G.G. Distal extremity swelling with pitting edema in polymyalgia rheumatica: report on nineteen cases. Arthr. and Rheum. 1996; 39 (1): 73—80.
48. Ceccato F., Roverano S.G., Papasidero S. et al. Peripheral musculo-skeletal manifestations in polymyalgia rheumatica. J. Clin. Rheuma-tol. 2006; 12 (4): 167—71.
49. Blockmans D., Bley T., Schmidt W. Imaging for large-vessel vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2009; 21: 19—28.
50. Uhlar C.M., Whitehead A.S. Serum amyloid A, the major vertebrate acute phase reactant. Eur. J. Biochem. 1999; 265: 501—23.
51. Lachmann H.J., Goodman H.J., Gilbertson J.A. et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 2361—71.
52. Urieli-Shoval S., Linke R.P., Matzner Y. Expression and function of serum amyloid A, a major acute-phase protein, in normal and disease states. Curr. Opin. Hematol. 2000; 7: 64—9.
53. Obici L., Raimondi S., Lavatelli F. et al. Susceptibility to AA amyloidosis in rheumatic diseases: a critical overview. Arthr. and Rheum. 2009; 61: 1435—40.
54. Joss N., McLaughlin K., Simpson K. et al. Presentation, survival and prognostic markers in AA amyloidosis. Quart. J. Med. 2000; 93(8): 535—42.
55. Uhlar C.M., Whitehead A.S. Serum amyloid A, the major vertebrate acute phase reactant. Eur. J. Biochem. 1999; 265: 501—23.
56. Gertz M.A., Kyle R.A. Secondary systemic amyloidosis: Response and survival in 64 patients. Medicine (Baltimore). 1991; 70: 246—56.
57. Strasser F., Hailemariam S., Weinreich T. et al. Giant cell arteritis "causing" AA-amyloidosis with rapid renal failure. Schweiz. Med. Wschr. 2000; 130: 1606—9.
58. Escriba A., Morales E., Albizua E. et al. Secondary (AA-type) amyloidosis in patients with polymyalgia rheumatica. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35: 137—40.
59. Stebbing J., Buetens O., Hellmann D., Stone J. Secondary amyloidosis associated with giant cell arteritis/polymyalgia rheumatica. J. Rheumatol. 1999; 26: 2698—700.
60. Casado E., Holgado S., Teixido J., Olive A. Giant cell (temporal) arteritis and secondary amyloid: A matter of disease duration? J. Rheumatol. 1998; 25: 822.
61. Monteagudo M., Vidal G., Andreu J. et al. Giant cell (temporal) arteritis and secondary renal amyloidosis: Report of 2 cases. J. Rheumatol. 1997; 24: 605—7.
62. Legault K., Shroff A., Crowther M., Khalidi N. Amyloidosis and Giant Cell Arteritis/Polymyalgia Rheumatica. J. Rheumatol. 2012; 39; 878—80.
63. Javaid M.M., Kamalanathan M., Kon S.Ph. Rapid development of renal failure secondary to AA-type amyloidosis in a patient with polymyalgia rheumatic. J. Renal Care. 2010.
64. Dasgupta B., Borg F.A., Hassan N. et al. BSR and BHPR guidelines for the management of polymyalgia rheumatica. Rheumatology (Oxford). 2010; 49: 186—90.
65. Barraclough K., Liddell W.G., du Toit J. et al. Polymyalgia rheu-matica in primary care: a cohort study of the diagnostic criteria and outcome. Fam. Pract. 2008; 25: 328—33.
66. Gabriel S.E., Sunku J., Salvarani C. et al. Adverse outcomes of anti-infl ammatory therapy among patients with polymyalgia rheumatica. Arthr and Rheum. 1997; 40: 1873—8.
67. Maradit Kremers H., Reinalda M.S., Crowson C.S. et al. Glucocorti-coids and cardiovascular and cerebrovascular events in polymyalgia rheumatica. Arthr and Rheum. 2007; 57: 279—86.
68. Kyle V., Hazelman B.L. Stopping steroids in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Br. Med. J. 1990; 300: 344—5.
69. Hernandez-Rodriguez J., Cid M.C., Lopez-Soto A. et al. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch. Intern. Med. 2009; 169: 1839—50.
70. Dasgupta B., Matteson E.L., Maradit-Kremers H. Management guidelines and outcome measures in polymyalgia rheumatic (PMR). Clin. Exp. Rheumatol. 2007; 25: 130—6.
71. Spies C.M., Burmester G.R., Buttgereit F. Methotrexate treatment in large vessel vasculitis and polymyalgia rheumatica. Clin. Exp. Rheu-matol. 2010; 28: 172—7.
72. De Silva M., Hazleman B.L. Azathioprine in giant cell arteritis/poly-myalgia rheumatica: a double-blind study. Ann. Rheum. Dis. 1986; 45: 136—8.
73. Aikawa N.E. Pereira R.M.R., Lage L. Anti-TNF therapy for polymyalgia rheumatica: report of 99 cases and review of the literature. Clin. Rheumatol. 2012; 31: 575—9.
74. 74. Bird H.A., Esselinckx W., Dixon A.S., Mowat A.G., Wood P.H. An evaluation of criteria for polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis. 1979; 38: 434—39.
75. Jones J.G., Hazleman B.L. Prognosis and management of polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis. 1981; 40: 1—5.
76. Chuang T.Y., Hunder G.G., Ilstrup D.M., Kurland L.T. Polymyalgia rheumatica: a 10-year epidemiologic and clinical study. Ann. Intern. Med. 1982; 97: 672—80.
77. Healey L.A. Long-term follow-up of polymyalgia rheumatica: evidence for synovitis. Semin Arthritis Rheum. 1984; 13: 322—28.
Поступила (received) 02.04.15
