CC BY
71
РЕЦИДИВИРУЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ CLOSTRIDIUM DIFFICILE У РЕБЕНКА 13 ЛЕТ
Гончар Н.В.1' 2, Ныркова О.И.2, 3, Раздъяконова И.В.2, Кветная А.С.2, 4
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
2 Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России
3 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
4 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
RECURRENT CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTION IN THE 13-YEAR OLD CHILD
Gonchar N.V1 2, Nyrkova O.I.2' 3, Razdyakonova I.V.2, Kvetnaya A.S.2' 4
1 North-Western State Medical University named after II Mechnikov
2 Scientific Research Institute of Children's Infections
3 Saint Petersburg State Pediatric Medical University
4 First Saint-Petersburg State Medical University named after academician IP Pavlov
Гончар Наталья Васильевна — 'Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, педиатрический факультет, д.м.н. профессор кафедры педиатрии и неонатологии; 2Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России, и. о. руководителя отдела кишечных инфекций, старший научный сотрудник.
Ныркова Ольга Ивановна — 2Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии; 3Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, факультет послевузовского и дополнительного профессионального образования, кафедра инфекционных заболеваний у детей, ассистент кафедры.
Раздъяконова Ирина Владимировна — 2Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России, к.м.н., врач отделения кишечных инфекций.
Кветная Ася Степановна — 2Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии; 4Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, профессор кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии им. акад. Д. К. Заболотного.
Gonchar Natalia V. — 'North-Western State Medical University named after II Mechnikov, Department of Pediatrics and Neonatology, MD, Professor; 2Scientific Research Institute of Children's Infections, Department of intestinal infections, Senior Researcher.
Nyrkova Olga I. — 2Scientific Research Institute of Children's Infections, Laboratory of Medical Microbiology and molecular epidemiology; Senior Researcher; 3Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Faculty of postgraduate and additional professional education, Department of infectious diseases in children, MD, Assistant of the Department. Razdyakonova Irina V. — 2Scientific Research Institute of Children's Infections, Department of intestinal infections, MD, pediatrician.
Kvetnaya Asya S. — 2Scientific Research Institute of Children's Infections, Laboratory of Medical Microbiology and molecular epidemiology; MD, professor, leading researcher; 4First Saint-Petersburg State Medical University named after academician IP Pavlov, Department of Microbiology, Virology and Immunology named after academician DK Zabolotnyi, Professor.
Гончар Наталья Васильевна
Gonchar Natalia V. nvgonchar@yandex.ru
Резюме
В последнее десятилетие Clostridium difficile инфекция (КДИ) стала основной причиной антибиотик-ассоциирован-ного воспалительного поражения толстой кишки. На фоне повсеместного увеличения частоты выделения высоковирулентных штаммов C. difficile растет число трудно поддающихся терапии форм инфекции с рецидивирующим течением. Стандарты лечения рецидивов КДИ у детей не разработаны. В то же время вопросы эффективности первичной и вторичной профилактики КДИ в последние годы остро стоят в повседневной практике педиатров. В статье представлен клинический случай рецидивирующего течения антибиотик-ассоциированного поражения кишечника, вызванного инфекцией C. difficile, у ребенка 13 лет. Анализ данного случая высветил проблемы диагностики и лечения рецидивов КДИ, решением которых могут быть следующие меры. При сомнительных результатах скринингового выявления в кале больных с синдромом диареи токсинов C. difficile А и В методом иммуноферментного анализа необходимо продолжить исследования достоверными методами (выделение токсигенной культуры), то есть использовать многоступенчатые алгоритмы диагностики, как предлагают существующие рекомендации. Лечение первого эпизода нетяжелой формы КДИ метронидазолом не дает стойкого клинического эффекта, что следует учитывать в практической работе. Результаты постоянного мониторинга региональных особенностей уровня резистентности C. difficile к метронидазолу могут оказать помощь при выборе стартовой терапии КДИ. Первый рецидив КДИ протекает тяжелее, чем первый эпизод, сопровождается и поддерживается выраженным дисбиозом кишечника, требующим активной коррекции. Использование ванкомицина длительным курсом с постепенным снижением дозы для лечения рецидива КДИ не гарантирует от развития последующего рецидива, что свидетельствует о длительном поддержании воспалительных изменений в слизистой оболочке кишечника, снижении неспецифической резистентности организма на фоне рецидивирующей инфекции C. difficile и убеждает в необходимости поиска и использования эффективных средств местной противовоспалительной терапии.
Ключевые слова: Clostridium difficile инфекция, рецидивирующее течение, дети, диагностика, лечение, профилактика. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 125 (1): 113-121
Введение
В последнее десятилетие Clostridium difficile инфекция (КДИ) стала основной причиной антибиотик-ассоциированного воспалительного поражения толстой кишки и составляет 15-25% в структуре нозокомиальной диареи [1, 2]. Клинические проявления и исходы данной патологии широко варьируют: от легкой диареи с быстрым выздоровлением до псевдомембранозного колита, токсического мегаколона, перфорации кишечника, септического шока. На фоне повсеместного увеличения частоты выделения высоковирулентных штаммов C. difficile растет число трудно поддающихся терапии форм инфекции с рецидивирующим течением [3].
Рецидивом КДИ считается эпизод, наблюдаемый в течение двух месяцев с момента дебюта инфекции C. difficile, обусловленный активацией того же штамма или заражением другим штаммом. Возникновение первого рецидива повышает риск их повторений [1]. Возможность рецидивирующего течения КДИ имеют 21,6% взрослых пациентов [4]. Факторами риска рецидива КДИ у взрослых больных являются: продолжающееся применение тех же антибактериальных препаратов, которые спровоцировали первый эпизод, антисекреторная терапия, госпитализация [5].
Ведение пациентов с рецидивирующим течением инфекции C. difficile, включающее диагностику, лечение рецидивов и их профилактику, является сложной задачей. Из-за отсутствия качественных исследований подходы к лечению рецидивов данной инфекции основаны на мнении экспертов.
Рецидивы инфекции C. difficile у взрослых ранее предлагалось лечить ванкомицином, назначая его внутрь в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней
[6]. В настоящее время следуют рекомендациям [2], согласно которым первый рецидив заболевания лечат по той же схеме, что и дебют, назначая при среднетяжелых формах взрослым пациентам ме-тронидазол по 250-500 мг каждые 8 часов в течение 10-14 дней, а при тяжелых формах заболевания — ванкомицин перорально 125 мг каждые 6 часов в течение 10-14 дней. Оценка эффективности терапии КДИ метронидазолом должна проводиться не позднее, чем через 72-96 часов после его назна-чениия [7]. При осложненных формах КДИ и псев-домембранозном колите средством первой линии терапии считается ванкомицин или применяют комбинацию высоких доз ванкомицина и метро-нидазола, назначая метронидазол внутривенно (500 мг 3 раза в сутки) и ванкомицин перорально (500 мг 4 раза в сутки) [8, 9]. При невозможности приема препаратов перорально, ванкомицин вводят через назогастральный зонд или в виде клизм.
Второй рецидив заболевания рекомендуется лечить ванкомицином перорально с постепенным снижением дозы; схема терапии включает четыре этапа и выглядит следующим образом: на 1-м этапе препарат назначают по 125 мг каждые 6 часов в течение 10-14 дней, на 2-м этапе — по 125 мг каждые 12 часов в течение 7 дней, на 3-м этапе — по 125 мг каждые 24 часа в течение 7 дней, на 4-м этапе — по 125 мг каждые 48-72 часа в течение от 2 до 8 недель [1]. Метронидазол не должен быть использован для лечения второго и последующих рецидивов из-за потенциального нейроток-сического и гепатотоксического действия.
Для лечения третьего рецидива заболевания и последующих за ним рецидивов существуют
Summary
In the last decade Clostridium difficile infection (CDI) has become a major cause of antibiotic-associated inflammatory lesions of the colon. Against the backdrop of the widespread increase in the frequency allocation of highly virulent strains C. difficile growing number of hard-to-therapy forms with recurrent infections. Standards of the treatment of recurrent CDI in children have not been developed. At the same time questions the effectiveness of primary and secondary prevention of CDI in recent years acute in the daily practice of pediatricians. The paper presents a clinical case of recurrent course of antibiotic-associated intestinal lesions caused by infection with C. difficile, a child of 13 years. Analysis of the case has highlighted the problems of diagnosis and treatment of recurrent CDI, the solution of which may include the following measures. When questionable results of screening to identify C. difficile toxins A and B in the feces of patients with diarrhea syndrome by enzyme immunoassay is necessary to continue studies reliable methods (isolation of toxigenic culture), that is to use multi-stage algorithms for diagnosis, as suggested by the existing recommendations. Treatment of the first episode of non-severe forms of the CDI with Metronidazole does not provide proof of clinical effect, which should be considered in practice. The results of continuous monitoring of the level of regional peculiarities C. difficile resistance to Metronidazole can help in selecting initial therapy CDI. The first CDI recurrence is more severe than the first episode, and accompanied and supported expressed by intestinal dysbiosis, demanding compensation active. The use of Vancomycin long course with a gradual reduction of the dose for the treatment of recurrent CDI does not guarantee the development of subsequent relapse, indicating that long-term maintenance of inflammatory changes in the intestinal mucosa, reduction of non-specific resistance of the organism against the backdrop of recurrent CDI and urges the need to find and use effective means of local anti-inflammatory therapy.
Keywords: Clostridium difficile infection, recurrent course, children, diagnosis, treatment, prevention. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 125 (1): 113-121
Introduction
In the last decade, Clostridium difficile infection (CDI) has become a major cause of antibiotic-associated inflammatory lesions of the colon and is 15-25% of the nosocomial diarrhea [1, 2]. Clinical manifestations and outcomes of this disease varies widely from mild diarrhea with rapid recovery to pseudomembranous colitis, toxic megacolon, intestinal perforation, septic shock. Against the backdrop of the widespread increase in the frequency allocation of highly virulent strains C. difficile growing number of hard-to-therapy forms with recurrent course of infection [3].
CDI recurrence is considered the episode observed for two months after the debut of infection C. difficile, due to the activation of the same strain or a different strain of infection. The emergence of first recurrence increases the risk of repetition [1]. The possibility of recurrent CDI have 21.6% of adult patients [4]. Risk factors for recurrent CDI in adults are: the continued use of the same antibacterial drugs, which provoked the first episode, antisecretory therapy, hospitalization [5].
Management of patients with recurrent course infection C. difficile, including diagnosis, treatment and prevention of recurrence, is a challenge. Due to the lack of qualitative research approaches to the treatment of recurrences of the infection based on expert opinion.
Recurrences of CDI in adults previously treated with vancomycin, appointing it orally at a dose of 500 mg 4 times daily for 10 days [6]. Currently, the following recommendations [2], according to which the first recurrence of the disease are treated in the same way as the debut, when appointing moderate
forms of adult patients Metronidazole 250-500 mg every 8 hours for 10-14 days, but in severe forms disease — Vancomycin 125 mg oraly every 6 hours for 10-14 days. Evaluating the effectiveness of treatment with Metronidazole CBI should be conducted not later than in 72-96 hours after his appointment [7]. In complicated forms of CBI and pseudomembranous colitis, a first-line therapy is considered to Vancomycin, or use a combination of high doses of Vancomycin and Metronidazole, appointing Metronidazole intravenously (500 mg 3 times daily) and Vancomycin orally (500 mg 4 times daily) [8, 9]. When not receiving the drug orally, Vancomycin administered through a nasogastric tube or in the form of enemas.
The second recurrence of the disease treated with Vancomycin is recommended orally with a gradual reduction of the dose; regimen includes four stages and is as follows: at the 1st stage of the drug is prescribed 125 mg every 6 hours for 10-14 days, at the 2nd stage — 125 mg every 12 hours for 7 days, 3 step m — 125 mg every 24 hours for 7 days, on the 4th step — 125 mg every 48-72 hours for a period of 2 to 8 weeks [1]. Metronidazole should not be used for the treatment of the second and subsequent recurrences due to potential neurotoxic and hepatotoxicity.
For the treatment of the third one relapse and subsequent recurrences there are variations, neither of which is not being considered satisfactory.
Alternative methods recurrent CDI treatment provide transplantation of healthy donors fecal microbiota [10]; use of Rifaximin oraly [11], probiotics [12], intravenous immunoglobulin
разные варианты, ни один из которых не признается вполне удовлетворительным.
Альтернативные методы лечения рецидивирующего течения инфекции C. difficile предусматривают трансплантацию фекальной микробиоты здоровых доноров [10]; использование рифаксимина перо-рально [11], пробиотиков [12], внутривенного иммуноглобулина [1.], препаратов 5-аминосалициловой кислоты [13]. Обсуждается возможность применения моноклональных антител против C. difficile [1].
Для лечения рецидивов инфекции C. difficile предложен новый антибиотик Fidaxomicin узкого спектра действия (торговые названия: Dificid, Dificlir), который минимально всасывается в кровь, обладает бактерицидным действием, характеризуется избирательной эрадикацией патогенных клостридий и минимальным подавлением инди-генной микробиоты кишечника. Данный препарат
может быть использован перорально в виде таблеток по 200 мг каждые 12 часов в течение 10 дней [14]. В настоящее время Fidaxomicin является одним из самых дорогих антибиотиков, одобренных для практического использования за рубежом (стоимость стандартного курса составляет более 1350 фунтов стерлингов), в Российской Федерации этот антибиотик не зарегистрирован.
Частота рецидивирующего течения инфекции C. difficile у детей разного возраста неизвестна. Значимые факторы риска точно не установлены. Стандарты лечения рецидивов КДИ не разработаны. В то же время вопросы эффективности первичной и вторичной профилактики инфекции C. difficile в последние годы остро стоят в повседневной практике педиатров [15].
Изучение возможностей использования современных тактических подходов лечения рецидивирующей КДИ у детей явилось целью данной работы.
Материал и методы
Представлено клиническое наблюдение рецидивирующего течения инфекции C. difficile у пациентки подросткового возраста.
Результаты и обсуждение
Больная В., 13 лет, первый раз поступила в отделение кишечных инфекций Научно-исследовательского института детских инфекций ФМБА России 10.02.2015 с жалобами на повышение температуры тела до 39,0°С и частый жидкий стул.
Анамнез болезни. В конце января девочка перенесла острую респираторную инфекцию, характеризовавшуюся упорным кашлем, лечение заболевания включало прием сумамеда. Симптомы респираторной инфекции были купированы к началу февраля. Настоящее заболевание манифестировало через неделю: 08.02. вечером появился частый жидкий стул с повторением через каждые два часа, необильный по объему. На следующий день повысилась температура до 39,0°С, симптомы диареи сохранялись, в связи с чем, к ребенку на дом была вызвана скорая медицинская помощь: введена литическая смесь и назначен энтерофурил. Госпитализировать ребенка мать отказалась. Утром 10.02 в стуле появились прожилки крови, после чего было принято решение о госпитализации.
Анамнез жизни. Девочка от пятой беременности, четвертых родов. Первые три беременности закончились родами, четвертая беременность — абортом. В семье четверо детей: 30 лет, 29 лет, 26 лет. Течение последней беременности у матери было осложненным, на 30 неделе отмечалась угроза прерывания. Родилась на 40 неделе беременности при физиологическом течении родов с массой тела 3500 г, длиной тела 50 см. Выписана из роддома на пятые сутки жизни. Период новорожденно-сти протекал без патологических особенностей. Вскармливание искусственное с двухмесячного возраста. Физическое и психомоторное развитие соответствовало возрасту. Вакцинопрофилактика проводилась по календарю. В 2014 году диагностирован вираж туберкулиновых проб, девочка была
обследована в противотуберкулезном диспансере, дано заключение об отсутствии показаний для лечения и наблюдения в диспансере. Половое развитие по возрасту, менархе с 13 лет. Наследственность со стороны матери отягощена по бронхиальной астме. Ребенок воспитывается в полной семье. Семья проживает в отдельной квартире; все взрослые члены семьи здоровы. Контактов с инфекционными больными у девочки не было.
Данные объективного исследования при поступлении в стационар. Состояние средней тяжести за счет интоксикации, температура тела 37,6°С. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, слизистые оболочки суховаты, тургор кожи умеренно снижен. Питание удовлетворительное. Ротоглотка умеренно гиперемирована. Миндалины умеренно увеличены. Язык обложен белым налетом. Периферические лимфоузлы не увеличены, безболезненные, эластичные. ЧСС 90 в мин. АД 110/55 мм рт. ст. Перкуторные границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумы не определяются. ЧДД 25 в мин. Над легкими перкуторный звук ясный, легочный. Дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Печень и селезенка не увеличены. Диурез сохранен.
Результаты обследования. В клиническом анализе крови от 10.02: гемоглобин 153 г/л, эритроциты 5,0х1012/л, гематокрит 42,5%; лейкоциты 24,8х109/л (нейтрофилы палочкоядерные 31%, нейтрофилы сегментоядерные 58%, лимфоциты 4%, моноциты 7%), тромбоциты 341х109/л, СОЭ 6 мм/ч, токсическая зернистость нейтрофилов (+++). В общем анализе мочи от 11.02: удельная плотность 1,030; билирубин 28 ммоль/л (признак патологических изменений в печени и желчных путях); уробилиноген
[1], 5-aminosalicylic acid preparations [13]. The possibility of the use of monoclonal antibodies against C. difficile is discussed [1].
For the treatment ofrecurrent CDI proposed narrow spectrum new antibiotic Fidaxomicin (trade name: Dificid, Dificlir), which is minimally absorbed into the blood, has a bactericidal action, characterized by selective eradication of pathogenic clostridia and minimal suppression of the indigenous intestine microbiota. This drug can be used orally in the form oftablets of200 mg every 12 hours within 10 days [14]. Currently Fidaxomicin is one of the most expensive antibiotics approved for practical use abroad (cost
of a standard rate of more than 1350 pounds), the Russian Federation, this antibiotic is not registered.
The frequency of recurrent CDI in children of different age groups is unknown. Significant risk factors may not be established. Treatment standards in CDI recurrent have not been developed. At the same time questions the effectiveness of primary and secondary prevention of CDI in recent years acute in the daily practice of pediatricians [15].
Explore the use of advanced tactical approaches of treatment of recurrent CDI in children was the aim of this work.
Material and methods
Presented clinical observation of recurrent CDI in adolescent girl.
Results and discussion
Patient B., 13 years old, the first time admitted to the Department of intestinal infections 10/2/2015 with complaints of fever up to 39,0°C and diarrhea.
Anamnesis of illness. In late January, the girl suffered an acute respiratory infection characterized by persistent cough, treatment of diseases include reception Sumamed. Symptoms of respiratory infection have been eliminated by the beginning of February. Currently the disease to manifest in a week: 08.02. evening came loose stools repeat every two hours, scant in volume. The next day, the temperature rose to 39,0°C, the symptoms of diarrhea persisted, and therefore, the child home had to call the ambulance: put antipyretics and appointed Enterofuril. The child's mother refused to be hospitalized. On the morning of 10.02 in the stool were streaks of blood, and then the parents of the patient it was decided to hospitalization.
Anamnesis of life. The girl is from the fifth pregnancy, the fourth delivery. The first three pregnancies ended in childbirth fourth pregnancy ended in a medical abortion. The family has four children: 30 years, 29 years, 26 years.
At 30 weeks of gestation was observed a risk of miscarriage. The girl was born at 40 weeks of pregnancy in physiological births weighing 3500 g, body length of 50 cm. The patient was discharged from hospital on the fifth day of life. The neonatal period proceeded without pathological features. The child received artificial feeding from two months of age. Physical and psychomotor development of the child's appropriated for the age. Vaccination was carried out on the calendar. In 2014 diagnosed bend tuberculin tests, the girl was examined phthisiatrician, given the conclusion about the absence of indications for treatment and observation in the clinic. Sexual development corresponds to age girls; menarche from 13 years. Heredity is burdened by the mother of asthma. A child brought up in an intact family. The family lives in a separate apartment; all adult members of the family are healthy. The girl had no contact with infectious patients.
These objective research on admission to hospital. The child's condition moderate caused by the symptoms of intoxication, body temperature 37,6°C. Skin and visible mucous membranes are clean, somewhat dry mucous membranes, skin turgor decreased moderately. Nutrition is satisfactory. Oropharynx is moderately hyperemic. Tonsils are moderately hypertrophied. Language coated with white bloom. Peripheral lymph nodes were not enlarged, painless, elastic. HR 90 min. BP 110/55 mm Hg. Art. Percussion border of the heart are not expanded. Cardiac sounds clear, rhythmical noises are not detected. The respiration rate is of 25 per minute. Above the light percussion sound clear, pulmonary. Vesicular breathing, wheezing does not listen. Abdomen is soft, painless in all departments. Symptoms of irritation of the peritoneum negative. The liver and spleen were not enlarged. Urine output is saved.
The results of the survey. In the clinical blood analysis from 10.02: Hemoglobin 153 g/L, erythrocytes 5,0x1012/L, Ht 42.5%; leukocytes 24,8x109/L (31% stab neutrophils, 58% segmented neutrophiles, lymphocytes 4%, 7% monocytes), platelets 341x109/L, ESR 6 mm/h, toxic granularity of neutrophils (+++). Urinalysis from 11.02: the specific density 1.030; bilirubin 28 mg/dL (a sign of pathological changes in the liver and biliary tract); urobilinogen 32 mmol/L; ketones ++ (corresponding to 4 mmol/L, a sign of moderate ketoacidosis); protein trace; precipitate is normally. Coprogram from 11.02: cal green unformed, pH 8.0; detritus 1, mucus 2-3, leukocytes cover all fields, erythrocytes 6-7 in sight. Biochemical analysis of blood from 10.02 no pathological features: urea 2.6 mmol/L; creatinine 65.5 mcmol/L; glucose 4.2 mmol/L; ALT 9.0 U/L.
According to the qualitative detection and differentiation of nucleic acid bacteria of the genus Shigella, Salmonella, Campylobacter, diarrheagenic Escherichia (EIEC, EHEC, EAgEC, EPEC, ETEC), group A rotaviruses, noroviruses genotype 2, astroviruses, group F adenoviruses by PCR in
32 мкмоль/л; кетоновые тела ++ (соответствует 4 ммоль/л, признак умеренного кетоацидоза); белок — следы; осадок в норме. В копрограмме от 11.02: кал зеленого цвета, неоформленный, рН 8,0; детрит 1, слизь 2-3, лейкоциты покрывают все поля зрения, эритроциты 6-7 в поле зрения. В биохимическом анализе крови от 10.02 без патологических особенностей: мочевина 2,6 ммоль/л; креатинин 65,5 мкмоль/л; глюкоза 4,2 ммоль/л; АЛТ 9,0 ед/л.
По данным качественного определения и диф-ференцировки нуклеиновых кислот бактерий рода Shigella, Salmonella, Campylobacter, диареегенных эшерихий (EIEC, EHEC, EAgEC, EPEC, ETEC), ротавирусов группы А, норовирусов генотипа 2, астровирусов, аденовирусов группы F — методом ПЦР в режиме реального времени от 11.02. не обнаружено. Посевы кала на шигеллы, сальмонеллы, ЭПКП, кампилобактеры и условно-патогенные микроорганизмы (стафилококк золотистый, клеб-сиеллу, цитробактер, энтеробактер, протей, грибы рода Кандида) — отрицательные. РНГА с эритроци-тарными диагностикумами: Y. pseudotuberculosis — менее 1:20, Y. enterocolitica O3 — менее 1:20, Y. enterocolitica O9 — менее 1:20; Sh. Sonnei — менее 1:20, Sh. Flexneri — менее 1:40; Salmonella spp. — менее 1:20.
При проведении УЗИ органов брюшной полости (после еды?) выявлены косвенные признаки гипермоторной дисфункции билиарного тракта (уменьшение размеров желчного пузыря относительно нормы).
Заболевание трактовалось как ОКИ неуточнен-ной этиологии (энтерит, гемоколит), среднетяжелая форма. На старте лечения были сделаны следующие назначения: диета 4, дезинтоксикационная терапия (внутривенно капельно раствор Рингера, глюкоза 5%, раствор калия хлорида 4%), этамзилат внутривенно болюсно 125 мг 3 раза в день, азитромицин 250 мг 1 раз в день. Выбор антибиотика объяснялся отсутствием возможности в приемном отделении стационара исключить диагноз энтерогеморраги-ческого эшерихиоза у пациентки с гемоколитом, в случае которого рекомендовано использование антибиотиков из группы макролидов.
По данным исследования методом ИФА на анализаторе VIDAS токсинов А и В C. difficile в образце фекалий 16.02 получен сомнительный результат: 0,32 нг/мл (значения последнего находятся в пределах от 0,13 до 0,37 нг/мл). Учитывая данный результат исследования и развитие симптомов гемоколи-та вскоре после приема антибиотика, терапия была изменена: отменен азитромицин и назначен ме-тронидазол перорально (30 мг/кг/сут 3 раза в день).
На фоне лечения отмечалась постепенная нормализация температуры тела консистенции стула, частоты дефекаций, улучшение аппетита, уменьшение воспалительных изменений в клиническом анализе крови и копрограмме. Лечение больной в стационаре продолжалось 14 дней. Девочка была выписана домой с диагнозом: А04.7. Антибиотико-ассоциированный колит, вызванный C. difficile. Рекомендовано соблюдение диеты с исключением цельного коровьего молока и грубой клетчатки, прием пробиотиков (энтерол 7 дней, затем бифи-форм 14 дней), поливитаминов, ферментов (мезим
форте); обследование на токсины C. difficile при признаках диареи.
Первый рецидив инфекции C. difficile возник через два дня после выписки из стационара (на фоне отмены метронидазола): произошло учащение дефекаций и появление скудного стула с примесями крови и слизи, повысилась температура тела до 37,3°C, и девочка была госпитализирована повторно. При обследовании выявлены следующие изменения: умеренное повышение СОЭ, токсическая зернистость нейтрофи-лов в периферической крови при нормальном уровне лейкоцитов и составе формулы; увеличение начала времени свертывания крови по Сухареву — более 3 мин. (признак гипокоагуляции); умеренная пролиферация УПМ в кишечнике: K. pneumonia в титре 104 КОЕ/л, резистентная к поливалентному клебси-еллезному бактериофагу; деформация желчного пузыря (перегиб тела) по данным УЗИ. Назначенное лечение проводилось согласно существующим рекомендациям — по схеме терапии первого эпизода КДИ и включало диету 4, метронидазол, энтерол, отвар крапивы внутрь, что способствовало умеренным положительным изменениям, но в начале третьей недели терапии (с 16.03) произошло ухудшение самочувствия пациентки, вновь появился жидкий стул с кровью и слизью, беспокоили боли в животе без четкой локализации, отмечалось повышение температуры тела. В гемограмме выявлено увеличение СОЭ до 26 мм/ч, в коагулограмме отмечено незначительное повышение МНО до 1,16 (норма 0,90-1,10), свидетельствующее о склонности к гипокоагуляции; в моче обнаружены нитриты (признак возможных воспалительных изменений почек); уровень СРБ в сыворотке крови повысился до 11,7 мг/л, выявлено снижение уровня мочевины до 1,4 ммоль/л (признак диеты с низким содержанием белка или снижения синтеза белка в печени); повысилась степень пролиферации в кишечнике K. pneumonia до 106 КОЕ/л. В связи с неэффективностью применения метронидазола и нарастанием тяжести заболевания было принято решение о пересмотре терапии, назначены ванкомицин (внутрь из расчета 40 мг/кг/сут четыре раза в сутки), салофальк (внутрь по 250 мг 3 раза в сутки), флюконазол, би-фиформ, тримедат, что привело к улучшению самочувствия и купированию гемоколита. Длительность стационарного лечения составила 23 дня. Девочку выписали домой со следующими рекомендациями: диета 4, использование в питании питательных смесей «Пептамен Юниор» по 200 мл 2 раза в день; продолжение приема ванкомицина с постепенным снижением дозы в течение трех недель; салофальк внутрь в течение 6 недель; бифиформ по 1 капсуле 2 раза в день в течение четырех недель; тримедат со снижением дозы в два этапа по следующей схеме — 1) по 100 мг 3 раза в день в течение 2-х недель, 2) по 100 мг 2 раза в день в течение 2-х недель.
Однако через пять недель после выписки из стационара (и через две недели отмены ванкомицина) развился второй рецидив заболевания: 28.04 появились боли в животе, частый жидкий стул со слизью. При исследовании образца фекалий больной методом ИФА на анализаторе VIDAS обнаружен токсин C. difficile класса В. Предположительно рецидив был спровоцирован тяжелой острой стрессовой ситуацией в семье. Амбулаторно девочка начала
real time from the 11.02. are not detected. Fecal bacteriological sowings to highlight Shigella, Salmonella, diarrheagenic Escherichia, Campylobacter and opportunistic pathogens (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Proteus, fungi of the genus Candida) were negative. The reaction of indirect hemagglutination with erythrocyte diagnosticums: Y. pseudotuberculosis — less than 1:20, Y. enterocolitica O3 — less than 1:20, Y. enterocolitica O9 — less than 1:20; Sh. Sonnei — less than 1:20, Sh. Flexneri — less than 1:40; Salmonella spp. — less than 1:20.
Ultrasonography of the abdomen revealed indirect signs hypermotor dysfunction of the biliary tract (gallbladder size reduction relative to the norm).
The disease is treated as an acute intestinal infection, unspecified etiology (enteritis, haemocolitis), moderate forms. At the start of treatment were made following purposes: diet 4, disintoxication therapy (intravenously Ringer's solution, glucose solution 5%, solution of potassium chloride 4%), Etamzilat intravenous bolus of 125 mg three times a day; Azithromycin 250 mg once per day. The choice of antibiotic was due to lack of opportunities in the hospital emergency department to exclude enterohemorrhagic escherichiosis in patient with hemorrhagic colitis, in which case the recommended use of macrolide antibiotics.
According to the study of toxins A and B Clostridium difficile in a sample of faeces by ELISA analyzer VIDAS 16.02 obtained a dubious result: 0.32 ng/mL (questionable test result values are in the range from 0.13 to 0.37 ng/mL). Taking into account the results of research and development of symptoms haemocolitis shortly after taking the antibiotic therapy was changed: canceled Azithromycin and Metronidazole appointed orally (30 mg/kg/day, 3 times a day).
Positive changes are noted during the treatment: the gradual normalization of body temperature, stool consistency, frequency of defecation, an improvement of appetite, reduction of inflammatory changes in the clinical analysis of blood and coprograms. Treatment of the patient in the hospital lasted 14 days. The girl was discharged home with a diagnosis of A04.7. Antibiotic-associated colitis caused by C. difficile. It is recommended diet with the exception of whole cow's milk and roughage, intake of probiotics (Enterol 7 days, then 14 days Bifiform), multivitamins, enzymes (Mezim Forte); testing for C. difficile toxins with the appearance of diarrhea.
The first recurrent C. difficile infection appeared two days after discharge from the hospital (on the background of the abolition of Metronidazole) was more frequent bowel movements and the emergence of lean stool with blood and mucus, increased body temperature up to 37,3°C, and the girl was hospitalized again. An examination of the child in the hospital were identified as follows: a moderate increase in ESR, toxic granularity of neutrophils with normal white blood cells and blood composition formula; an increase in the beginning of the clotting time of Sukharev — 3 more minutes (indication of anticoagulation); moderate proliferation of opportunistic pathogens in the
gut: K. pneumonia in titer 104 CFU/L, resistant to polyvalent bacteriophage; deformation of the gallbladder by ultrasound. The patient received treatment according to current guidelines (for the scheme of therapy of the first episode CDI) diet 4, Metronidazole, Enterol, nettle broth inside, which contributed to a moderate positive change. But at the beginning of the third week of therapy (from 16.03) deteriorated state of health of the patient, reappeared diarrhea with blood and mucus, abdominal pain without clear localization, increased body temperature. The hemogram showed an increase ESR 26 mm/h, coagulogram noted a slight increase to 1.16 INR (rate 0.90-1.10), indicating a propensity to anticoagulation; nitrite found in urine (a sign of possible inflammatory changes of the kidneys); CRP levels in serum increased to 11.7 mg/L, it was revealed decreased levels of urea and 1.4 mmol/L (a sign of a diet low in protein or reducing the protein synthesis in the liver); increased level of proliferation in the gut K. pneumonia to 106 CFU/L. Due to the inefficiency ofthe use of Metronidazole and the growth of disease severity, it was decided to revise the therapy. They were appointed Vancomycin (orally at the rate of 40 mg/kg/day four times a day), Salofalk (orally 250 mg 3 times a day) of Fluconazole, Bifiform, Trimedat. Therapy helped to improve the well-being and relief of haemocolitis. The duration of inpatient treatment was 23 days. The girl was discharged from hospital the following recommendations: 4 diet, use of nutritional nutrient mixtures «Peptamen Junior» 200 ml 2 times a day; receiving Vancomycin continued with a gradual reduction of the dose for three weeks; Salofalk orally for 6 weeks; Bifiform 1 capsule 2 times a day for four weeks; Trimedat dose reduction in two stages as follows — 1) 100 mg 3 times a day for 2 weeks, 2) 100 mg 2 times a day for 2 weeks.
However, five weeks after discharge from the hospital (and two weeks later the cancellation of Vancomycin) a second recurrence of the disease has developed: 28.04 appeared abdominal pain, loose stools with mucus. In the study of fecal samples girl by enzyme immunoassay analyzer VIDAS was discovered C. difficile toxin B. Presumably relapse was triggered by severe acute stressful situation in the family. Ambulatory patient began taking Rifaximin and Enterol. She was hospitalized 05.05. the third time. Survey data revealed no signs haemocolitis. Determined by a moderate increase in ESR, toxic granularity of neutrophils with normal white blood cells and blood composition formula; starts increasing blood coagulation time Sukharev — 2 min. 55 sec; a slight increase in the INR to 1.16; moderate proliferation of opportunistic bacteria in the gut — K. pneumonia in titer 104 CFU/L, resistant to bacteriophages. The dynamic observation of significant inflammatory changes in hemogram, biochemical analysis of blood and coprogram not detected. From carrying fibrocolonoscopy girl flatly refused. Drug treatment in the third period of hospitalization included Rifaximin for 10 days, Salofalk, Enterol, Trimedat, Pancreatin. The therapy was stopped abdominal pain syndrome, achieved normalization of stool and improving general state of health. Hospitalization lasted 20 days. At discharge,
принимать рифаксимин и энтерол. Была госпитализирована 05.05. в третий раз. Данные обследования не выявили признаков гемоколита. Определялось умеренное повышение СОЭ, токсическая зернистость нейтрофилов в периферической крови при нормальном уровне лейкоцитов и составе формулы; увеличение начала времени свертывания крови по Сухареву — более 2 мин. 55 сек.; незначительное повышение МНО до 1,16; умеренная пролиферация УПМ в кишечнике — K. pneumonia в титре 104 КОЕ/л, резистентная к клебсиеллезному бактериофагу. В динамике наблюдения значимых воспалительных изменений в гемограмме, биохимическом анализах крови и копрограммах не выявлялось. От проведения фиброколоноскопии девочка категорически отказалась. Медикаментозное лечение в период
Заключение
Анализ представленного клинического случая ан-тибиотик-ассоциированного поражения кишечника, вызванного инфекцией C. difficile, у ребенка 13 лет высветил проблемы диагностики и лечения рецидивов заболевания, решением которых могут быть следующие меры. При сомнительных результатах скринингового выявления в кале больных с синдромом диареи токсинов C. difficile А и В методом иммуноферментного анализа необходимо продолжить исследования достоверными методами (выделение токсигенной культуры), то есть использовать многоступенчатые алгоритмы диагностики, как предлагают существующие рекомендации [5]. Лечение первого эпизода нетяжелой формы КДИ метронидазолом не дает стойкого клинического эффекта, что следует учитывать в практической работе. Результаты постоянного мониторинга
Литература
1. Cocanour CS. Best strategies in recurrent or persistent Clostridium difficile infection. Surg Infect (Larchmt). 2011 Jun; 12 (3): 235-239.
2. Debast S. B., Bauer M. P. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update oftreatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol and Infect. 2014; 20 (2): 45-48.
3. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 812-822.
4. Kim J. W. Risk factors for delayed recurrence of Clostridium difficile infection. Intestinal Res. 2014 Oct; 12 (4): 266-267.
5. Захарова Н. В., Филь Т. С. C. difficile и микробиота: как предупредить, диагностировать и лечить инфекцию. Дневник казанской медицинской школы. 2014; 3 (6): 53-58.
6. Лобзин Ю. В., Захаренко С. М., Иванов Г. А. Современные представлениия об инфекции C. difficile. Клин. микробиол. и антимикробн. химиотер. 2002; 4 (3): 200-232.
7. Щербакова А. В., Аджигайтканова С. К., Потешки-на Н. Г. Clostridium difficile — ассоциированный колит: обзор рекомендаций. Лечебное дело. 2014; 3: 20-24.
8. Корнеева О. Н., Ивашкин В. Т. Антибиотикоассоции-рованный колит: патоморфология, клиника, лечение. РЖГГК. 2007; 3: 65-70.
третьей госпитализации включало рифаксимин в течение 10 дней, салофальк, энтерол, тримедат, панкреатин, микстуру с цитралью. На фоне терапии был купирован болевой абдоминальный синдром, достигнуты нормализация стула и улучшение общего самочувствия. Госпитализация продолжалась 20 дней. При выписке пациентке было рекомендовано продолжить соблюдение диеты 4, провести курсы терапии про- (энтерол, бифиформ) и пребиотиками (эубикор), спазмолитиками, фенибутом (три недели, с постепенным снижением суточной дозы).
В последующие два месяца проводилось динамическое врачебное наблюдение девочки с оценкой самочувствия, объективного статуса, контролем анализов крови, мочи, копрограмм, — патологических изменений выявлено не было.
региональных особенностей уровня резистентности C. difficile к метронидазолу могут оказать помощь при выборе стартовой терапии КДИ.
Первый рецидив инфекции C. difficile протекает тяжелее, чем первый эпизод, сопровождается и поддерживается выраженным дисбиозом кишечника, требующим активной коррекции. Использование ванкомицина длительным курсом с постепенным снижением дозы для лечения рецидива КДИ не гарантирует от развития последующего рецидива. Последнее свидетельствует о длительном поддержании воспалительных изменений в слизистой оболочке кишечника, снижении неспецифической резистентности организма на фоне рецидивирующей инфекции C. difficile и убеждает в необходимости поиска и использования эффективных средств местной противовоспалительной терапии.
9. Surawicz C. M., Brand L. J., Binion D. G., et al. Guidelelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol. 2013; 108 (4): 478-498.
10. Шрайнер Е. В., Курилович С. А., Осипенко М. Ф., Власов В. В. Трансплантация кишечной микробиоты: терапевтический потенциал при болезнях органов пищеварения. РЖГГК. 2014; 24 (5): 63-68.
11. Lanas A., Scarpignato C. Microbial flora in NSAID induced intestinal damage. A role for antibiotics; In: C. Scarpignato, A. Lanas. Bacterial flora in digestive disease. Focus on rifaximin. Basel: Karger, 2006.
12. McFarland LV. Probiotics for the primary and secondary prevention of C. difficile infections: a meta-analysis and systematic review. Antibiotics. 2015; 4: 160-178.
13. Коренев П. Б., Джахая Н. А., Гончар Н. В., Ду-мова Н. Б. Проблемы лечения псевдомембра-нозного колита у детей. Матер. 11-го Междунар. Славяно-Балт. научн. фор. «Санкт-Петербург-Га-стро-2009». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2009; 2-3: М39.
14. Louie T. J., Miller M. A., Mullane K. M., et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2011; 364: 422-431.
15. Заплатников А. П., Захарова И. Н., Коровина Н. А. Clostridium difficile — инфекция у детей. http://www. rmj.ru/articles_435.htm
the patient was recommended to continue the diet 4, to conduct courses of therapy with probiotics (Enterol, then Bifiform) and prebiotics (Eubikor), antispasmodics, Phenibut (three weeks, with a gradual reduction of the daily dose).
In the next two months, physicians performed a dynamic medical supervision girl with the assessment of well-being, objective status, control of blood, urine, coprogram. Pathological changes are not able to identify.
Conclusion
Analysis of the clinical case of an antibiotic-associated intestinal lesions caused by the CDI, a child of 13 years has highlighted the problems of diagnosis and treatment of disease recurrence, the solution of which may include the following measures. When questionable results of a screening detection in feces of patients with diarrhea syndrome C. difficile toxins A and B by enzyme immunoassay is necessary to continue studies reliable methods (isolation of toxigenic culture), that is to use multi-stage algorithms for diagnosis, as suggested by the existing recommendations [5]. Treatment ofthe first episode of non-severe forms ofthe CDI with Metronidazole does not provide sustained clinical effect, which should be considered in practice. The results of continuous
monitoring of the level of regional peculiarities C. difficile resistance to Metronidazole can help in choosing initial therapy CDI.
The first CDI recurrence is more severe than the first episode is accompanied and supported by severe intestinal dysbiosis, demanding active compensation. The use of Vancomycin long course with a gradual reduction of the dose for the treatment of recurrent CDI does not provide guarantee the result, which can prevent the next relapse. Last fact indicates that long-term maintenance of inflammatory changes in the intestinal mucosa, reduction of nonspecific resistance of the organism on the background recurrent CDI, and convinces us ofthe need to find and use effective means of local anti-inflammatory therapy.
