CC BY
135
ГЕРПЕС-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ | СТИМФОРТЕ | КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Рецидивирующая герпес-вирусная инфекция: возможности иммунотропной терапии
Шульженко А.Е.1'2, Зуйкова И.Н.1, Щубелко RB.1
^НЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва 2ФГБУ МГМСУФПДО, Москва
Шульженко Андрей Евгеньевич - e-mail: instimmun@nrcii.ru
Генитальная формахронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции -одно из наиболее распространенных заболеваний, передающихся половым путем. Встречается во всех популяционных группах, и самая высокая заболеваемость зарегистрирована в возрастной группе репродуктивного возраста - 20-29 лет и 35-40 лет. В отечественной медицине постоянно ведется поиск новых иммуномодулирующих препаратов, которые в комбинации с ациклическими нуклеозидами смогут обеспечивать сокращение частоты обострений заболевания и снижение тяжести самих рецидивов.
В ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование иммуномодулирующего препарата «Стимфорте»® (ЗАО «СКАЙ ЛТД», Россия). Отмечена хорошая переносимость «Стимфорте»® у пациентов с хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией. Показана клиническая эффективность комбинированной терапии «Стимфорте»® с «Ацикловиром» в виде сокращения продолжительности местных симптомов рецидива, укорочения периода реэпите-лизации, уменьшения частоты рецидивов.
Ключевые слова: вирусы простого герпеса, иммуномодулирующая терапия, Стимфорте®, Ацикловир.
Chronic recurrent genital herpes virus infection is one of the most common sexually transmitted diseases. It occurs in all population groups, and the highest incidence was registered in the group of reproductive age - 20-29 years and 35-40 years. In domestic medicine is constantly looking for new immunomodulatory drugs, which, in combination with standard acyclic nucleosides can provide a reduction in the frequency of relapses and facilitate the flow of relapse.
The State Scientific Center «Institute of Immunology» FMBA of Russia conducted an open, randomized, comparative study of immunomodulatory drug «Stimforte»® (ZAO «SKY LTD.», Russia). «Stimforte»® was well tolerated in patients with chronic recurrent herpesvirus infection. It is shown that the clinical efficacy of combination therapy with Acyclovir and «Stimforte»® as reducing the duration of symptoms of local relapse, a period of re-epithelialization, the frequency decreases relapses.
Keywords: herpes simplex virus, immunomodulatory therapy, Stimforte®, Acyclovir.
Рецидивирующий генитальный герпес является наиболее распространенным инфекционным заболеванием, передающимся половым путем. Согласно данным Центра контроля и профилактики заболеваний (CDC) США 2010 г., распространенность генитального герпеса среди женщин репродуктивного возраста больше, чем у мужчин. Кроме того, в последнее время заболеваемость этой патологией среди людей молодого возраста значи-
тельно выросла, что связано с изменением современного сексуального поведения. Следует помнить, что у большого числа серопозитивных в отношении простого герпеса лиц нет признаков поражения генитальной области. Такие носители являются основным источником заражения партнера в период бессимптомного выделения вируса [1,6,13].
Геном вируса простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов
ГЕРПЕС-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ | СТИМФОРТЕ | КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
представлен линейной двухцепочечной ДНК, заключенной в оболочку капсида в форме икосаэдра. На оболочке располагаются различные гликопротеины, которые отвечают за механическое прикрепление и внедрение вируса в клетку, а также обладают некоторыми иммунорегулятор-ными эффектами. Для ВПГ характерна пожизненная персистенция в виде двунитчатых кольцевых форм ДНК в нейронах чувствительных ганглиев и в коже [7,8].
Течение ВПГ-инфекции включает острый (или субклинический) первый эпизод заболевания, установление латентного состояния вируса и последующую реактивацию. Только 10-25% серопозитивных по отношению к ВПГ людей имеют анамнез генитального герпеса, что предполагает наличие у большинства инфицированных людей нераспознанной симптоматической или полностью бессимптомной формы инфекции [2,7].
Иммунный ответ против герпес-вирусной инфекции является сложным и мультифакторным процессом.
Первая линия защиты против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов обеспечивается факторами врожденного иммунитета: гуморальным (комплемент, цитоки-ны, хемокины) и клеточным (дендритные клетки, фагоцитарное звено 1\1К-клетки). Фагоцитарное звено - это макрофаги / моноциты и нейтрофилы. Они обеспечивают фагоцитоз и презентацию вирусных антигенов, способствуют противовирусной резистентности за счет непосредственно подавления репликации вирионов в пермис-сивных клетках и выборочного лизиса инфицированных клеток. Активация нейтрофилов сопровождается реакцией «респираторного взрыва» с участием НАДФН-оксидазы и образованием активных форм кислорода, что способствует успешному фагоцитозу патогенов, в данном случае вирусов. Также под воздействием вируса макрофаги секретируют провоспалительные цитокины. [\1К-клетки обеспечивают быстрый цитолиз пораженных вирусом клеток, играют решающую роль в течение ранней фазы вирусной инфекции, и запускают механизмы адаптивного иммунного ответа [9,10].
Ключевые компоненты адаптивного (приобретенного) иммунного ответа - это В-лимфоциты, Т-лимфоциты и антитела. Независимо от фазы герпес-вирусной инфекции цитотоксический Т-клеточный ответ включает С04+ и СР8+ компоненты. Цитотоксические Т-лимфоциты способны разрушить все свободные вирионы, находящиеся в кровотоке, в межклеточном пространстве, инфицированные клетки, кроме клеток ганглиев периферической нервной системы, являющихся резервуаром для вируса герпеса человека. После первичного инфици-
рования вирусами простого герпеса в организме последовательно вырабатываются специфические антитела классов М, А и Б. Механизм действия антител на инфицированные клетки связан с подавлением выхода вируса в окружающую среду, что, в свою очередь, ограничивает распространение вируса, но не элиминирует вирус из организма человека [5,10,11].
Существенную роль в противоинфекционной защите человека играют интерфероны. Механизм их противовирусного действия заключается в подавлении сборки вирусных белков. Это проявляется на стадии внутриклеточной репликации вируса. Кроме того, интерфероны контролируют активацию макрофагов/моноцитов, нейтрофилов и 1\1К-клеток, стимулируют цитотоксические лимфоциты, индуцируют появление на клеточной поверхности ко-стимулирующих молекул, активируют продукцию других цитокинов и стимулируют локальное воспаление [3,11].
Главными задачами лечения пациентов с гениталь-ным герпесом являются сокращение частоты рецидивов, уменьшение выраженности и длительности рецидивов, а также предупреждение передачи вируса половым партнерам и новорожденным.
В настоящее время основными препаратами в терапии герпес-вирусных инфекций являются ациклические нуклеозиды с доказанной способностью подавлять репликацию вируса простого герпеса - ацикловир, валацикловир, фамцикловир [2,12].
Однако, как было показано выше, при герпес-вирусной инфекции запускаются различные механизмы врожденного и адаптивного иммунитета, и дефект любого их звена может привести к рецидивирующему течению заболевания. Поэтому отечественная медицина постоянно изучает особенности иммунологических нарушений при вирусных инфекциях и ищет способы их коррекции. Уже давно в лечении рецидивирующей герпес-вирусной инфекции используются различные иммуномодулирую-щие препараты (преимущественно интерфероны и их индукторы) в комплексе с прямыми противогерпетически-ми препаратами, а также проводится активное исследование других видов иммуномодулирующих препаратов, обладающих влиянием на другие звенья противовирусной защиты [2,3,4].
Одним из таких препаратов является «Стимфорте»® -иммуномодулятор природного происхождения. «Стимфорте»® индуцирует синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, участвующих в противоинфекционной защите и активации адаптивного иммунитета. Также влияет на
ГЕРПЕС-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ | СТИМФОРТЕ | КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
врожденный иммунный ответ за счет активации естественных киллеров (NK-клеток) с помощью ИФН-г и ФНО-б. Вследствие активации цитокиновой сети «Стимфорте»® усиливает функциональную активность NK-клеток и повышает их цитотоксические свойства. «Стимфорте»е® активирует фагоцитарное звено иммунитета, усиливая бактерицидную активность лейкоцитов периферической крови за счет стимуляции люминолзависимой хемилюминес-ценции (образование мембранной формы перекиси водорода), активации выброса активного кислорода и содержимого специфических гранул нейтрофилов, активирует лизосомальные ферменты в макрофагах.
ЦЕЛЬИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка безопасности и эффективности препарата «Стимфорте»® (ЗАО «СКАЙ ЛТД», Россия) у пациентов, страдающих генитальной формой хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В 2007 году Шульженко А.Е. и соавт. проводилось открытое сравнительное рандомизированное исследование препарата «Стимфорте»® (ЗАО «СКАЙ ЛТД», Россия) на базе отделения общей аллергологии и иммунотерапии клиники «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России. Оценивалась его безопасность и эффективность у пациентов, страдающих генитальной формой хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции. В исследовании приняли участие 75 пациентов, страдающих генитальной формой хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции с частотой рецидивов не менее шести раз в год, мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет. В исследование включались пациенты в фазе обострения или в периоде продромы герпес-вирусной инфекции, но не более чем через 48 часов от момента появления высыпаний. Пациенты были разделены на 3 группы:
1. Первую группу пациентов составили 25 человек, получавшие комбинированную терапию препаратом «Стимфорте»® и препаратом «Ацикловир» («Акрихин», Россия). Схема введения препарата «Стимфорте»® согласно протоколу (внутримышечный способ введения): 1-я инъекция -1,5 мг; 2-я инъекция - 3 мг через 72 часа, 3-я инъекция - 3 мг через 72 часа, 4-я инъекция - 3 мг через 72 часа. Схема приема препарата «Ацикловир»: по 1 таблетке (200 мг) х 5 раз в сутки в течение 10 дней.
2. Во вторую исследуемую группу были включены 25 пациентов, получавшие второй вариант комбинированной терапии препаратом «Стимфорте»® и препаратом
«Ацикловир» («Акрихин», Россия). Схема введения препарата «Стимфорте»® согласно протоколу (внутримышечный способ введения): 1-я инъекция - 0,75 мг; 2-я инъекция - 1,5 мг через 72 часа, 3-я инъекция - 1,5 мг через 72 часа, 4-я инъекция -1,5 мг через 72 часа. Схема приема препарата «Ацикловир»: по 1 таблетке (200 мг) 5 раз в сутки в течение 10 дней (таблица 1).
3. Контрольную группу составили 25 пациентов, которым была назначена стандартная противовирусная терапия препаратом «Ацикловир» по 1 таблетке (200 мг) 5 раз в сутки в течение 10 дней.
Распределение пациентов по группам проводилось в соответствии с таблицей случайных чисел.
Таблица 1
Сравнение схем назначения препарата «Стимфорте»® в исследуемых группах.
Кратность введения препарата (1-я инъекция не позднее 48 часов от начала рецидива) Первая исследуемая группа (п=25) Вторая исследуемая группа (п=25)
1-я инъекция (первые сутки) 1,5 мг 0,75 мг
2-я инъекция (третьи сутки) 3,0 мг 1,5 мг
3-я инъекция (шестые сутки) 3,0 мг 1,5 мг
4-я инъекция (девятые сутки) 3,0 мг 1,5 мг
Оценивалась частота и длительность рецидива, выраженность местных симптомов (зуд, боль, жжение в месте поражения), площадь поражения, сроки заживления и продолжительность симптомов интоксикации, изменение лабораторных показателей (клинический анализ крови, сывороточные иммуноглобулины, иммунологический и интерфероновый статус) до и после лечения, профиль безопасности препарата. Кроме того, после проведенной терапии у всех пациентов в течение трех месяцев оценивали длительность ремиссии до наступления первого рецидива, частоту, продолжительность рецидивов в период наблюдения, а также выраженность общих и местных симптомов.
В данном открытом исследовании все анализы безопасности и эффективности осуществлялись с использованием методов описательной статистики. Суммарная статистика включала: количество (N), среднее, стандартное отклонение (STD), ошибку среднего (т), минимум (min) и максимум (max) для непрерывных переменных и абсолютную частоту (п) и процент (%) для категориальных переменных. При оценке эффективности рассчитаны доверительные интервалы для соотношений (дихотомические переменные) и среднее (непрерывные переменные), с допущением нормального распределения.
ГЕРПЕС-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ | СТИМФОРТЕ I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В исследование вошли 75 пациентов (57 женщин и 18 мужчин) в возрасте от 18 до 65 лет (таблица 2). Все пациенты имели большую продолжительность рецидивирующей формы хронической герпес-вирусной инфекции от 6,1 до 13,1 лет по группам. Средняя частота рецидивов герпес-вирусной инфекции у обследуемых пациентов составила более трех раз в течение трех месяцев (3,8 раза в первой группе, 3,0-во второй, 3,4-в контрольной).
Характеристика групп пацие
Наблюдения показали, что после проведенного курса терапии препаратом «Стимфорте»® отмечалась тенденция к снижению частоты обострений с 3,8 до 2,6 (средний показатель) рецидивов за 3 месяца у пациентов 1-й исследуемой группы. Среди пациентов 2-й группы снижение частоты обострений составило с 3,0 до 2,1 рецидива (средний показатель) в течение трех месяцев.
В течение трехмесячного периода наблюдения зафиксировано достоверное уменьшение средней про-
Таблица2
ов, вошедших в исследование
Признак 1-я группа п=25 2-я группа п=25 3-я группа п=25
Средний возраст, лет 42,4+2,5 33,4+2,4 33,7+2,0
Пол мужчины, % 20% 28% 24%
женщины, % 80% 72% 76%
Длительность заболевания, лет 13,1+1,7 6,1+1,2 7,1+1,1
Длительность заболевания, > 10 лет (% пациентов) 68,0% 16,0% 36,0%
Средняя частота рецидивов в трехмесячный период 3,8+0,3 3,0+0,1 3,4+0,3
Проведенная диагностика методом ПЦР для подтверждения герпес-вирусной инфекции показала выявление вируса простого герпеса 1,2-го типа в мазках с места поражения в 100% случаев. При оценке эффективности терапии был проведен анализ частоты рецидивов гени-тальной формы герпес-вирусной инфекции в течение последующего периода наблюдения за пациентами, длительности рецидивов с оценкой времени, необходимого для полной реэпителизации при последующих рецидивах. Время наблюдения составило 3 месяца с момента последней инъекции препарата «Стимфорте»® (таблица 3).
Оценка эффективности комплексной тера
должительности последующих (после лечения) рецидивов у пациентов обеих групп: с 8,1 до 5,9 дня (р<0,05) в первой, и с 8,1 до 3,3 дня (р<0,05) во второй исследуемой группе.
Сокращение времени реэпителизации высыпаний выявлено в обеих исследуемых группах с 5,6 до 4,0 дня у пациентов, получавших терапию по первой схеме, и с 5,6 до 2,1 дня у пациентов с назначением препарата «Стимфорте»® по второй схеме (р<0,05).
При анализе тяжести течения рецидивов после проведенной терапии выявлено, что достоверно снизилась выраженность местных симптомов рецидивов, оце-
Таблица 3
I препаратом «Стимфорте»® у пациентов
Параметры 1-я группа (М±т) 2-я группа (М±т) 3-я группа (М±т)
Частота обострений До лечения 3,8±0,3 3,0±0,1 3,4±0,3
(за 3 месяца) После лечения 2,6±0,3 2,1±0,3 3,6±0,2
Время образования корочки До лечения 5,6±0,5 5,6±0,3 5,2±0,5
(дни) После лечения 4,0±0,3 2,1±0,5 # 6,0±0,5 #
Время полной До лечения 8,1±0,6 8,1±0,4 7,3±0,6
реэпителизации (дни) После лечения 5,9±0,3 *# 3,3±0,7 *# 7,9±0,4 *#
Выраженность зуда (баллы) До лечения 2,5±0,1 2,5±0,1 2,6±0,1
После лечения 1,6±0,1*# 1,8±0,2 *# 2,5±0,1 *#
Выраженность До лечения 2,5±0,1 2,6±0,1 2,3±0,1
болезненности(баллы) После лечения 1,6±0,1 * 1,9±0,2 * 2,1±0,1 *
Выраженность жжения До лечения 2,4±0,1 2,5±0,1 2,1±0,1
(баллы) После лечения 1,4±0,21 1,7±0,1 *# 2,3±0,1 *#
* - достоверность различий показателей до и после лечения - р<0,05
# - достоверность различий показателей с контрольной группой - р<0,05
ГЕРПЕС-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ | СТИМФОРТЕ I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ваемая в баллах. В первой группе наблюдения выраженность зуда снизилась с 2,5 до 1,6 балла, болезненности -с 2,6 до 1,4 балла, жжения - с 2,4 до 1,4 балла (рисунок 1).
-до лечения
2,6
1,6 1,4
-после лечения
1,4
Боль
Жжение
Рисунок 1. Динамика субъективных симптомов у пациентов первой исследуемой группы (в баллах)
Выявлено достоверное снижение интенсивности субъективных симптомов у пациентов второй группы: выраженность зуда снизилась с 2,5 до 1,8 балла, болезненности - с 2,6 до 1,9 балла, жжения - с 2,5 до 1,7 балла (рисунок 2).
-до лечения
2,5
2,6
-после лечения
2,5
1,8 1,9 1,7
Зуд
Боль
Жжение
Рисунок 2. Динамика субъективных симптомов у пациентов второй исследуемой группы (в баллах)
В течение трех месяцев наблюдения за пациентами после проведенной терапии препаратом «Стимфорте»® у пациентов обеих групп выявлено сокращение частоты рецидивов генитальной формы герпес-вирусной инфекции.
Отсутствие обострений в течение трех месяцев зафиксировано у двух пациентов (8%), прошедших курс терапии по первой схеме. Среди пациентов, получавших «Стимфорте»® по второй схеме, отсутствие рецидивов генитального герпеса выявлено у четырех человек (16%) (рисунки 3 и 4).
Сокращение частоты рецидивов в два раза и более также отмечено в обеих группах: в первой у восьми человек (32% исследуемых пациентов), во второй у двух пациентов (8%).
Уменьшение частоты обострений менее чем в два раза в первой группе выявлено у одного пациента (4%
пациентов), во второй исследуемой группе-у шести человек (24%).
Таким образом, в первой исследуемой группе в течение трех месяцев наблюдения положительная динамика течения герпес-вирусной инфекции в виде сокращения частоты рецидивов выявлена у 11 человек, что составляет 44% пациентов. Во второй группе снижение частоты обострений зафиксировано у 12 человек, что составляет 48% пациентов.
отсутствие сокращения частоты рецидивов
56%
отсутствие рецидивов в течение 3 месяцев наблюдения
32%
сокращение частоты рецидивов более чем в 2 раза
сокращение частоты рецидивов менее чем в 2 раза
Рисунок 3. Частота рецидивов генитальной формы герпес-вирусной инфекции у пациентов первой исследуемой группы в течение 3 месяцев после терапии
Кроме того, уменьшение тяжести течения рецидивов после проведенной терапии препаратом «Стимфорте»® (т.е. снижение интенсивности зуда, жжения, болезненности в области высыпаний) выявлено у десяти человек первой исследуемой группы, что составило 40% пациентов. Во второй группе наблюдаемых пациентов снижение выраженности субъективных симптомов отметили 16 человек, т.е. 64%.
Помимо клинического наблюдения во время лечения исследовалась динамика иммунологических параметров у пациентов. Наиболее значимые изменения при анализе результатов касались функциональной характеристики состояния нейтрофилов и состояния интерфероновой системы пациентов. Согласно результатам исследований препарата in vitro, показана способность к усилению бактерицидной активности нейтрофильных гранулоци-тов, усилению фагоцитоза, восстановлению антиген-презентирующей и регуляторной функции макрофагов. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к повышению неспецифической резистентности
ГЕРПЕС-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ | СТИМФОРТЕ I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
организма к инфекционным заболеваниям, снижается уровень аутоагрессии и восстанавливается функция Т-лимфоцитов. В ходе лечения проводилось изучение кислородозависимого метаболизма нейтрофилов в цельной крови с помощью методахемилюминисценции.
В первой исследуемой группе на первые сутки обострения заболевания исходные показатели хемилюми-несценции (ХЛ) нейтрофилов не превышали нормальные значения и составили 19,11,7 гтМмин для спонтанного состояния и 184,57,4 тУ/мин при индукции. Повышение спонтанной и индуцированной активности кислородзави-симого метаболизма гранулоцитов исходно отмечалось лишь у 12-16% пациентов первой исследуемой группы. Недостаточно интенсивный хемилюминесцентный ответ у больных с часто рецидивирующей формой герпес-вирусной инфекции, по всей вероятности, может быть обусловлен токсическим действием вируса на фагоциты. К окончанию периода лечения получена тенденция к повышению активности индуцированной ХЛ у 40% пациентов (в среднем до 287,515,4 т\//мин) и сохранение этого показателя в пределах исходных значений у 60% пациентов (в среднем 168,215,4 тУ/мин). Также в период завершения лечения не отмечено повышения спонтанной ХЛ у пациентов и сохранение этого показателя в пределах нормальных значений.
отсутствие рецидивов
в течение 3 месяцев наблюдения
отсутствие сокращения частоты рецидивов
52%
16%
сокращение частоты рецидивов более чем в 2 раза
У пациентов второй исследуемой группы в период рецидива заболевания отмечались нормальные значения спонтанной хемилюминесценции у 84% пациентов (23,61,3 т\//мин) и повышение индуцированной хемилюминесценции у 60% пациентов (459,35,3 т\//мин). Не зарегистрировано повышения уровня спонтанной ХЛ после завершения терапии у всех пациентов. По окончании срока лечения отмечено перекрестное изменение индуцированного хемилюминесцентного ответа гранулоцитов крови: повышение при исходно невысоком показателе и снижение при его повышенном уровне до лечения. Так, у 40% пациентов со средним значением индуцированной ХЛ 175,67,5 т\//мин отмечено восстановление метаболитов 02 после окончания лечения. Для 60% пациентов этой группы с высоким исходным уровнем индуцированный ХЛ ответ нормализовался до 354,86,3 т\//мин (рисунок 5).
й 336,6
Исход
После
сокращение частоты рецидивов менее чем в 2 раза
Рисунок 4. Частота рецидивов генитальной формы герпес-вирусной инфекции у пациентов второй исследуемой группы в течение 3 месяцев после терапии
Рисунок 5. Динамика показателей индуцированной хемилюминесценции нейтрофилов на фоне терапии «Стимфорте»®у первой и второй исследуемых групп
Показатель спонтанной ХЛ, также, как и стимулированной зимозаном, связан в основном с продукцией внеклеточных кислородных метаболитов, следовательно, повышение этих показателей наряду с защитной функцией может явиться и неблагоприятным фактором в связи с возможностью повреждения окружающих тканей и фагоцитирующих клеток. Ни в одном случае не было зарегистрировано значительного превышения показателей хемилюминесценции после лечения, что свидетельствует об антиоксидантном действии исследуемого препарата.
Оценка показателей интерфероновой системы в первой исследуемой группе показала наличие исходно гиперпродукции по а-ИФН у 20% пациентов и по у-ИФН у 12% пациентов. Нарушение синтеза а-ИФН в период обострения герпес-вирусной инфекции отмечено у 24% пациентов. На фоне терапии положительная динамика с восстановлением продукции а-ИФН отмечена у 40% пациентов от 145,312,8 МЕ/мл до 505,212,8 МЕ/мл (р<0,05). Усиление стимулированной продукции у-ИФН после завершения лечения получено у 32% пациентов (рисунок 6). Восстано-
ГЕРПЕС-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ | СТИМФОРТЕ | КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
вление одновременно по двум звеньям ИФН (а и у) наблюдалось у 28% пациентов.
1000,00 800,00 600,00 400,00 200,00 0,00
1600,00 1400,00 1200,00 1000,00 800,00 600,00 400,00 200,00 0,00
ИНФ-альфа
I
■ 1 I
1 ИНФ-гамма 2 1
1
1
1
1
препарата нормализовать интерферон-синтезирующую активность лейкоцитов при ее избыточной активности и восстанавливать эту способность при ее недостаточном уровне (рисунок 7).
780,0 760,0 740,0 720,0 700,0 680,0 660,0 640,0 620,0 600,0 580,0
ИНФ-альфа
ИНФ-гамма
Рисунок 6. Динамика средних показателей стимулированной продукции ИФН-а и -у у пациентов на фоне лечения препаратом «Стимфорте»® (первая исследуемая группа, п=25). (точка 1 - исход; точка 2 - после лечения)
Стоит отметить, что для изменения интерфероновых показателей также характерно повышение исходной способности синтеза при невысоком исходном уровне и снижение ее избыточной активности при исходно высоком уровне. Во второй исследуемой группе исходно продукция а-ИФН снижена у 8% пациентов, а синтез ИФН-у нарушен у 16% пациентов. На фоне лечения выявлено усиление способности лейкоцитов крови синтезировать а-ИФН у 52% пациентов, прошедших лечение, с 260,921,8 МЕ/м до уровня 519,024,5 МЕ/мл (р<0,05). Стимулированная продукция у-ИФН также усиливалась у 48% пациентов от 405,511,8 МЕ/мл до 1333,736,2 МЕ/мл (р<0,05).
Повышение активности интерфероновой системы одновременно по а- и у-звену отмечено у 28% пациентов. Аналогично отмечена способность исследуемого
Рисунок 7. Динамика средних показателей стимулированной продукции ИФН-а и -у у пациентов на фоне лечения препаратом «Стимфорте»® (вторая исследуемая группа, п=25)
Таким образом, исследуемый препарат оказывает нормализующее влияние на способность лейкоцитов к синтезу интерферонов.
При оценке побочных эффектов во время терапии препаратом «Стимфорте»® учитывались общие (повышение температуры, головная боль, общая слабость, сонливость, озноб) и местные (гиперемия, отечность и боль в месте инъекции) симптомы.
В первой исследуемой группе нежелательные явления, связанные с назначением препарата «Стимфорте»®, выявлены у 19 человек, что соответствует 76% пациентов. Повышение температуры тела зарегистрировано у 12 пациентов (48%); головная боль, общая слабость, сонливость, озноб зафиксированы у двух человек (8% пациентов группы). Гиперемия в месте инъекции отмечалась у 3 пациентов (12%), отек в месте инъекции наблюдался
ГЕРПЕС-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ | СТИМФОРТЕ I КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
также у 3 человек (12%), на болезненность в месте инъекции жаловались 4 пациента (16 %).
Во второй исследуемой группе нежелательные явления, зафиксированы у 7 человек, что соответствует 28% пациентов, прошедших курс терапии препаратом «Стим-форте»®, соответствующий первой схеме. У 2 пациентов (8%) отмечено повышение температуры тела; головная боль у 1 (4%), общая слабость, сонливость у 3 человек (12%), озноб зафиксирован у одного человека (4% пациентов группы). На болезненность в месте инъекции жаловались 3 пациента (12 %), такие местные реакции, как гиперемия, отек в области введения препарата, зафиксированы не были (таблица4).
Все побочные эффекты купировались самостоятельно в течение суток, не требуя дополнительной терапии.
Среди получавших препарат «Стимфорте»® пациентов не отмечено серьезных побочных реакций, осложнений в ходе исследования, не отмечено патологических сдвигов лабораторных показателей в биохимическом анализе крови, общем анализе мочи.
Характеристика нежелательных явлений, свя:
для исследования его применения в период ремиссии герпес-вирусной инфекции.
4. Препарат «Стимфорте»® способствует нормализации хемилюминесцентного ответа гранулоцитов крови, тенденции к нормализации работы системы интерферона у пациентов с рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией.
5. Хорошая переносимость позволяет рекомендовать препарат «Стимфорте»® как иммуномодулятор в составе комплексной терапии хронической рецидивирующей генитальной герпес-вирусной инфекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпес-вирусные инфекции человека: руководство для врачей / Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. - СПб.: СпецЛит. -2013.-667 с.
2. Шульженко А.Е. Герпетические инфекции человека перспективы диагностики и противовирусной терапии/
Таблица 4
ных с назначением препарата «Стимфорте»®
Пациенты 1-й исследуемой группы, Пациенты 2-й исследуемой группы,
Симптомы у которых были выявлены у которых были выявлены
нежелательные явления нежелательные явления
Кол-во пациентов % Кол-во пациентов %
Повышение 12 48 2 8
Л температуры тела
S Е i- g Головная боль 2 8 1 4
Ш1 О 1 Общая слабость 2 8 3 12
s и Сонливость 2 8 3 12
Озноб 2 8 1 4
Гиперемия в месте 3 12 0 0
о) А инъекции
Í | Отек в месте 3 12 0 0
Ы i инъекции
Е о Боль в месте 4 16 3 12
инъекции
ВЫВОДЫ
1. Препарат «Стимфорте»® применяется в комплексной терапии с ациклическими нуклеозидами в период обострения герпес-вирусной инфекции.
2. Исследованная нами схема применения препарата «Стимфорте»® в период обострения герпес-вирусной инфекции показала эффективность в отношении снижения частоты, продолжительности и тяжести рецидивов у пациентов в отдаленном периоде наблюдения.
3. Препарат «Стимфорте»® является перспективным
ШульженкоА.Е.//Цитокины и воспаление.-С-Пб,-2005. -№4(3).-76-81 с.
3. Шульженко А.Е. Иммунотерапия герпес-вирусных инфекций / Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. II Иммунотерапия: Руководство для врачей. - М: «Гэотар-Медиа». -2011.-398-407 с.
4. Шульженко А.Е. Новые возможности этиотропного лечения больных с высокой частотой рецидивирующего генитального герпеса / Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. II Российский журнал кожных и венерических болезней:
приложение Герпес. - 2007. - N 2. - 35-41 с.
5. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. / Ярилин А.А. -М.: Гэотар-Медиа. - 2010.
6. Aziz A. Mucosal Herpes Immunity and Immunopatho-logy to Ocular and Genital Herpes Simplex Virus Infections I Aziz A., Chentoufil, Lbachir BenMohamed. II Clinical and Developmental Immunology. - 2012. - Vol. - R 22.
7. Beauman J. G. Genital herpes: a review / Beauman J. G. //American Family Physician. - 2005. - Vol. 72, №8. -P. 1527-1534.
8. Bossi P. Genital herpes: epidemiology, transmission, clinic, asymptomatic viral excretion, impact on other sexually transmitted diseases, prevention, and treatment I Bossi P. II Annales de Dermatologie et de Venereologie. - 2002. -Vol. 129, № 4. -P 477-493.
9. Cunningham A.L. The Holy Grail: immune control of human herpes simplex virus infection and disease I Cun-
ningham A.L., Mikloska Z. II Herpes. - 2001. - № 8, suppl. 1. -P.6A-10A
10. Erdenebileg U. Prophylactic and Therapeutic Modulation of Innate and Adaptive Immunity Against Mucosal Infection of Herpes Simplex Virus/ Erdenebileg U., Ajit M. Patil and Seong Kug Eo. II Fields virology. - Lippincott Williams & Wilkins. - 2007. - edn 5. - P. 2501-2602.
11. Haina Shin. Generating protective immunity against genital herpes/ Haina Shin, and Akiko Iwasaki II Trends Immunol.-2013.-№34(10)
12. Patel R. European guideline for the management of genital herpes/Patel R„ Alderson S„ GerettiA., etal. IIIUSTI/ WHO Europe. - 2011. - №22 (1). - P. 1-10.
13. Weiss H. Epidemiology of herpes simplex virus type 2 infection in the developing world I Weiss HII Herpes. - 2004. -Vol. 11, suppl. 1,- P. 24A-35A.
