CC BY
17УДК: 616.98:578.834.11:615.281 DOI: 10.29039/2224-6444-2022-12-3-78-86
РЕЦИДИВ COVID-19 ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ КУРСА ТЕРАПИИ НИРМАТРЕЛВИР/РИТОНАВИРОМ
Мельникова В. М., Белякова А. Г., Иванцова Н. Л.
Кафедра базисной и клинической фармакологии, Институт «Медицинская академия им. С. И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский Федеральный Университет им. В. И. Вернадского», бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Республика Крым, Российская Федерация
Для корреспонденции: Мельникова Виктория Михайловна, старший преподаватель кафедры базисной и клинической фармакологии, Институт «Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», е-mail: vika412@mail.ru
For correspondence: Melnikova V. M., Senior Teacher, Department of Basic and Clinical Pharmacology, Institute «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, е-mail: vika412@mail.ru
Information about authors:
Melnikova V. M., http://orcid.org/0000-0001-7698-7954 Beliakova A. G., http://orcid.org/0000-0003-4928-5134 Ivantsova N. L., http://orcid.org/0000-0003-3325-7948
РЕЗЮМЕ
В результате анализа данных клинических исследований и пострегистрационного применения нирматрелвир/ритонавира были получены данные о риске рецидива COVID-19 через несколько дней после завершения терапии данным препаратом. Как правило, в случае рецидива течение заболевания COVID-19 носило легкий характер и не требовало терапии. Имеются данные лишь об одном случае тяжелого течения рецидива. Не установлена причина, а также факторы риска данного феномена. Также не известно требуется ли назначение дополнительной терапии в данном случае. Не установлено будет ли эффективным в предупреждении рецидива более длительный курс терапии нирматрелвир/ритонавир. В связи с этим риск рецидива требует дальнейшего изучения. Пациенты, получающие нирматрелвир/ритонавир должны знать о возможности рецидива симптомов и в случае необходимости использовать маски и соблюдать карантин с целью предупреждения распространения вируса. Нирматрелвир/ритонавир остается эффективным в лечении COVID-19 на ранней стадии легкой и средней степени тяжести среди лиц с высоким риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы.
Ключевые слова: нирматрелвир/ритонавир, COVID-19, рецидив.
COVID-19 RECURRENCE AFTER COMPLETION OF NIRMATRELVIR/RITONAVIR THERAPY Melnikova V. M., Beliakova A. G., Ivantsova N. L.
Institute «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russian Federation
SUMMARY
As a result of the analysis of data from clinical studies and post-marketing use of nirmatrelvir/ritonavir, data were obtained on the risk of relapse of COVID-19 several days after the end of therapy with this drug. As a rule, in the event of a relapse, the course of COVID-19 disease was mild and did not require therapy. There is only one case of severe recurrence reported. The cause, as well as risk factors for this phenomenon, have not been established. It is also not known whether additional therapy is required in this case. It has not been established whether a longer course of nirmatrelvir/ritonavir therapy would be effective in preventing relapse. In this regard, the risk of recurrence requires further study. Patients receiving nirmatrelvir/ritonavir should be aware of the possibility of recurrence of symptoms and, if necessary, use masks and quarantine to prevent the spread of the virus. Nirmatrelvir/ritonavir remains effective in the treatment of early mild to moderate COVID-19 in individuals at high risk of disease progression to severe disease.
Key words: nirmatrelvir/ritonavir, COVID-19, relapse.
Пандемия COVID-19 (Coronavirus Disease-19) - текущая пандемия, вызванная распространением коронавируса «Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2» (SARS-CoV-2).
Вспышка заболеваемости вирусом впервые была зафиксирована в Ухане, Китай, в декабре 2019 г. [1-2]. 30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила данную вспышку чрезвычайной ситуацией в
области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта - пандемией. Коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, включена в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих (постановление Правительства Российской Федерации от 31 января 2020 г. N0 66) [3].
Пандемия COVID-19 характеризуется очень высокой скоростью распространения инфекции, обусловленной воздушно-капельным путем пе-
редачи возбудителя, длительным инкубационным периодом, высокой плотностью и мобильностью населения.
В мире по состоянию на сентябрь 2022 г. зарегистрировано более 600 млн подтверждённых случаев; зафиксировано более 6,5 млн летальных исходов данного заболевания [4], что делает пандемию СОУГО-19 одной из самых смертоносных в истории. На территории Российской Федерации на 16 сентября 2022 г. зарегистрированы более 20 млн случаев инфицирования SARS-CoV-2 и 385 тыс. летальных исходов [5].
Данному заболеванию подвержены все группы населения, при этом у большей части заболевание протекает в легкой форме [6]. У пациентов с факторами риска высока вероятность тяжелого течения заболевания. Согласно данным исследований, опубликованных к настоящему времени, наиболее значимыми факторами риска тяжелого, прогрессирующего течения являются: возраст заболевшего (50 лет и старше); состояние иммунодефицита, курение; наличие дыхательной недостаточности; низкий уровень альбумина в крови; высокий уровень С-реактивного белка в крови, ожирение, сахарный диабет в анамнезе [7].
Достаточно частым осложнением является двусторонняя пневмония (вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопати-ей). У 3-4% пациентов зарегистрировано развитие острого респираторного дистресс-синдрома. У части пациентов развивается гиперкоагуляци-онный синдром с тромбозами и тромбоэмболия-ми, поражаются также другие органы и системы (центральная нервная система, миокард, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, эндокринная и иммунная системы), возможно развитие сепсиса и септического шока [8].
В настоящее время продолжается интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей заболевания, разработка новых средств его профилактики и лечения.
Одним из перспективных препаратов этио-тропной терапии COVID-19 является комбинация нирматрелвира и ритонавира, предназначенная для лечения легкой и умеренной степени тяжести заболевания у пациентов с факторами риска тяжелого течения.
22 декабря 2021 г. США стала первой страной, разрешившей применение комбинации нирматрелвир/ ритонавира для экстренного использования в лечении COVID-19 [11]. 28 января 2022 г. данная комбинация лекарственных препаратов (ЛП) одобрена к применению в Европейском союзе [12]. В начале 2022 г. ВОЗ рекомендовал нирматрелвир/ритонавир для лечения коронавирусной инфекции в легкой и уме-
ренной форме у пациентов с высоким риском госпитализации.
В Российской Федерации зарегистрированы препараты-дженерики нирматрелвир/ритонави-ра: «СКАЙВИРА», «Миробивир», «Нирматрел-вир ПСК» (ритонавир отпускается отдельным препаратом) [11].
По данным клинического исследования (КИ) оригинального ЛП нирматрелвира и ритонави-ра (Paxlovid), применение данной комбинации у пациентов с подтвержденным COVID-19, находящихся в группе риска тяжелого течения заболевания, привело к снижению риска про-грессирования до тяжелой формы на 89% по сравнению с плацебо. При этом был показан благоприятный профиль безопасности [12-13].
Всего в КИ приняло участие 2246 пациентов (1120 пациентов получали нирматрелвир плюс ритонавир (группа нирматрелвира) и 1126 пациентов получали плацебо (группа плацебо)). К факторам риска были отнесены следующие критерии: возраст 60 лет и старше, избыточная масса тела, статус курильщика, хроническая болезнь почек, сахарный диабет 1-го или 2-го типа, иммуносупрессивное заболевание, хроническая болезнь легких, онкологическое заболевание (кроме рака кожи) в активной стадии. Испытуемым назначали плацебо или Paxlovid перорально каждые 12 часов на протяжении 5 дней.
Согласно итоговому анализу пациентов, назначение Paxlovid в течение 3 дней после манифестации симптомов коронавирусной инфекции привело к снижению риска госпитализации или смерти на 89% в сравнении с плацебо (р<0,0001). При этом риск госпитализации снизился на 89% (относительный риск (ОР)) 0,11 (95% ДИ: 0,040,28), риск смерти - на 95% (ОР 0,05 (95% ДИ: 0,00-0,900)).
В группе Paxlovid были госпитализированы 0,7% пациентов (п=5/697; без смертей) - против 6,5% пациентов в группе плацебо (п=44/682; 9 смертей).
Применение Paxlovid в течение 5 дней после манифестации симптомов снизило риск госпитализации или смерти на 88% относительно плацебо (р<0,0001). При этом риск госпитализации снизился на 88% (ОР 0,12 (95% ДИ: 0,06-0,25)), риск смерти - на 96% (ОР 0,04 (95% ДИ: 0,000,68)).
В группе Paxlovid были госпитализированы 0,8% пациентов (п=8/1039; без смертей) - против 6,3% пациентов в группе плацебо (п=66/1046; 12 смертей). В подгруппе возрастных пациентов (65 лет и старше) препарат снизил риски на 94% за период 28 дней наблюдений (р<0,0001).
В группе Paxlovid были госпитализированы 1,1% пациентов (п=1/94; без смертельных исходов) - против 16,3% пациентов в группе плацебо (п=16/98; 6 смертей).
Частота нежелательных явлений, возникших в течение периода лечения, была одинаковой в двух группах: 19% и 21% испытуемых, большинство побочных реакций протекали в легкой форме. Серьезные неблагоприятные события зафиксированы у 1,7% и 6,6% участников, лечение из-за побочных реакций прекратили 2,1% и 4,1%. Дисгевзия (5,6% против 0,3%) и диарея (3,1% против 1,6%) чаще возникали при применении нирматрелвира в сочетании с ритонави-ром, чем при применении плацебо.
По данным пострегистрационного применения нирматрелвир/ритонавира был выявлен риск рецидива COVID-19 после прекращения 5-ти дневного кура лечения.
Chamess М. с соавторами [14] описали случаи рецидива COVID-19 и подтвержденной вирусной нагрузки SARS-CoV-2 после терапии нирматрелвир/ритонавира у 10 пациентов. Возраст пациентов составил от 31 до 71 года. Рецидив развился на 9-12-й день болезни. Симптомы рецидива включали симптомы простуды, хотя у некоторых пациентов отмечались усталость и головная боль. Дополнительная противовирусная терапия не потребовалась. Вирусная нагрузка во время рецидива была сопоставима с таковой при первичном течении заболевания. Секвенирование вируса у трех пациентов показало, что рецидив не был связан с мутацией, возникшей в результате лечения, или с инфицированием другим штаммом вируса. Два пациента во время рецидива заразили членов своей семьи.
Еще 2 случая вирусологического и клинического рецидива COVID-19 после прекращения курса терапии нирматрелвир/ритонавира описал А^опеШ G. [15].
При анализе спонтанных сообщений, Сои^оп и соавторы выявили случаи рецидива у трех пациентов, что составило менее 1% от всех пациентов, которые прошли лечение нирматрелвир/ ритонавиром [16]. Отмечено, что данные пациенты получали иммуносупрессивную терапию. Одному пациенту потребовалась дополнительная терапия сотровимабом.
Birabaharan М. описан случай мужчины с симптомами рецидива, у которого развилась гипоксия с легочной эмболией [17]. У 63-летнего мужчины с сахарным диабетом 2 типа с подтвержденным диагнозом COVID-19 после курса терапии нирматрелвир/ритонавира на 8-й день развились симптомы рецидива в виде кашля, а также одышки при физической нагрузке. Поли-меразная цепная реакция (ПЦР) на SARS-CoV-2
была положительной. Сатурация составила 91% на пальцевом пульсоксиметре. D-димер был примерно в 4,5 раза выше верхней границы нормы (2,26 мкг/мл; ссылка: < 0,48). Впоследствии было проведено компьютерно-томографическое исследование, подтвердившее двустороннюю легочную эмболию без признаков вирусного поражения паренхимы легких. На момент подготовки отчета это единственный известный случай тяжелого течения рецидива COVID-19 после терапии нирматрелвир/ритонавира.
Связанные с рецидивом COVID-19 обращения в отделение неотложной помощи, произошедшие через 5-15 дней после лечения нирма-трелвир/ритонавиром, были описаны с использованием данных крупной интегрированной системы здравоохранения. Данные обращения поступали нечасто и составили менее 1% пациентов, получавших нирматрелвир/ритонавир [18].
На основании данных Health Alert Network сообщается, что рецидив COVID-19 происходит между 2 и 8 днями после первоначального выздоровления и характеризуется рецидивом симптомов COVID-19 или новым положительным вирусным тестом после отрицательного результата теста. Кратковременное возвращение симптомов может быть частью естественного течения инфекции SARS-CoV-2 у некоторых людей, независимо от лечения нирматрелвир/ ритонавиром и независимо от статуса вакцинации. Ограниченная информация, доступная в настоящее время из отчетов о случаях заболевания, предполагает, что у лиц, получавших нирматрелвир/ритонавир, у которых наблюдался рецидив COVID-19, заболевание было легким; нет сообщений о тяжелых заболеваниях. В настоящее время нет доказательств того, что необходимо дополнительное лечение нирматрелвир/ ритонавиром или другими препаратами против SARS-CoV-2 в случаях подозрения на рецидив COVID-19 [19].
Nicole Mlynaryk предполагает, что возобновление симптомов COVID-19 после прекращения лечения нирматрелвир/ритонавиром, связано с недостаточным воздействием препарата: в инфицированных клетках достигается недостаточная концентрация препарата, чтобы остановить репликацию вируса. Это может быть обусловлено более быстрым метаболизмом препарата у некоторых людей или с тем, что курс лечения должен быть более длительным [20].
В результате анализа данных пострегистрационных КИ нирматрелвир/ритонавира была получена информация о феномене рецидива COVID-19 после прекращения 5-ти дневного кура лечения препаратом.
По данным Wang L. в ходе ретроспективного когортного исследования, проведенного в период с 1 января по 8 июня 2022 года, было выявлено 11270 случаев терапии нирматрелвир/ ритонавиром. Показатели рецидива COVID-19 через 7 и 30 дней после лечения нирматрелвир/ ритонавиром составили 3,53% и 5,40% для инфекции COVID-19, 2,31% и 5,87% - для симптомов COVID-19 и 0,44% и 0,77% - для госпитализаций. Не было выявлено существенных различий в рисках рецидива COVID-19 после терапии нирматрелвир/ ритонавиром в сравнении с терапией молнупиравиром: вирусовыде-ление (ОР 0,90, 95% ДИ: 0,73-1,11), симптомы COVID-19 (ОР: 1,03, 95% ДИ: 0,83) - 1,27) или частота госпитализаций (ОР: 0,92, 95% ДИ: 0,56-1,55). Пациенты с рецидивом COVID-19 имели значительно больше сопутствующих заболеваний, чем те, у кого их не было [21].
В исследовании, проведенным Nischal Ranganath и др., установлено, что в когорте из 483 пациентов с установленным диагнозом COVID-19, имеющих высокий риск тяжелого течения, получавших нирматрелвир/ритонавир, двум пациентам (0,4%) потребовалась госпитализация к 30-му дню после начала терапии. У четырех пациентов (0,8%) в среднем через 9 дней после завершения курса терапии наблюдалось возобновление симптомов, которые в целом носили легкий характер, пациенты выздоровели без дополнительной терапии [22].
В небольшом проспективном обсервационном исследовании с участием 36 пациентов, ранее получивших мРНК-вакцину, Eric Y. Dai и др. обнаружили, что рецидив COVID-19 наблюдался значительно чаще в группе лечения нирма-трелвир/ритонавиром по сравнению с группой сравнения (отсутствие лечения). В 3 случаях рецидива после лечения нирматрелвир/ритона-виром кинетика вируса в период рецидива была аналогична наблюдаемой при острой инфекции, с резким подъемом до высоких пиковых уровней (медиана Ct = 19) и клиренсом вируса через 6-12 дней. В случае рецидива у пациентов группы сравнения кинетика вируса была больше похожа на так называемый «всплеск»: 2 дня положительных значений с пиком Ct=30,3. Исходная частота рецидива в группе сравнения составляла 4%. В проведенном исследовании среди 11 пациентов, которые были пролечены нирматрел-вир/ритонавиром, рецидив зарегистрирован в 3 случаях (27%). Учитывая небольшое количество участников, на основании этих данных нельзя сделать точную оценку истинной частоты рецидива вируса у вакцинированных пациентов, получавших терапию нирматрелвир/ритонавир [23]. Необходимо отметить, что в группе паци-
ентов нирматрелвир/ритонавира, у которых после не наблюдался рецидив, терапия препаратом значительно сократила продолжительность заболевания.
В небольшом исследовании Julie Boucau и др. [24], целью которого было изучение вирусологии рецидива, приняло участие 7 пациентов с возобновлением симптомов или конверсией теста на антиген SARS-CoV-2 после завершения лечения нирматрелвир/ритонавиром. Мазки из носа собирали 3 раза в неделю до первого отрицательного результата ПЦР. Мазки одновременно анализировали на уровень вирусной РНК с помощью количественной ПЦР в реальном времени (qRT-PCR), секвенирования генома вируса, полуколичественного вирусного посева и лабораторного экспресс-тестирования на антиген. Симптомы рецидивировали в среднем через 9 дней после первого положительного теста или через 4 дня после завершения курса нирматрел-вир/ритонавиром. При включении в исследование у всех 7 участников была выявлена вирусная нагрузка (медиана 6,1 log 10, диапазон 4,2-7,3), которая сохранялась в среднем в течение 12 дней (диапазон 9-15) после завершения лечения нирматрелвир/ритонавиром. При секвенирова-нии вируса мутаций обнаружено не было.
Семь пациентов с симптомами рецидива COVID-19 (шесть после терапии нирматрелвир/ритонавиром, один без лечения) приняли участие в исследовании Brian P. Epling и др. Пять пациентов, инфицированных COVID-19 (Omicron), были включены в группу контроля. На основании времени от начала симптомов до включения в исследование пациенты были разделены на 2 группы: первая группа пациентов, начавшая терапию на ранних сроках заболевания (<4 дней, n=6) и 2), и вторая группа, получившая терапию на поздних сроках (>11 дней, n=2), которые сравнивались с пациентами с рецидивом, получившими нирматрелвир/ритона-вир (n=6). Все участники были вакцинированы и никто из них не получал индукторы CYP3A4 до начала терапии. Нирматрелвир/ритонавир был назначен через 1-4 дня после появления первых симптомов. Медиана времени до рецидива симптомов составила 12,5 дней после появления первых симптомов (до терапии) и 6,5 дней после завершения терапии нирматрелвир/ ритонавиром. При рецидиве пять пациентов отметили более легкую, один - более тяжелую и один - аналогичную тяжесть симптомов по сравнению с первоначальным заболеванием. Ни одному из пациентов с рецидивом не потребовалось дополнительное лечение или госпитализация. Средний уровень С-реактивного белка при рецидиве был ниже, чем во время первого
течения COVID-19, в то время как количество нейтрофилов и лимфоцитов, а также пороговые значения ПЦР SARS85 CoV-2 были одинаковыми во всех группах, а уровень нуклеокапсидного антигена в сыворотке крови при рецидиве был низким. Мутаций, связанных с устойчивостью к нирматрелвиру, выявлено не было [25].
Aaron F Carlin и др. был выделен вариант BA.2 коронавируса SARS-CoV-2 от человека с рецидивом COVID-19 после лечения нирматрел-вир/ритонавиром. Тестирование на чувствительность к противовирусным препаратам и нейтрализующие антитела проводились с различными штаммами SARS-CoV-2. По данным исследования сделан вывод, что ни резистентность к нирматрелвиру, ни иммуносупрессия не были вероятной причиной рецидива [26].
Необходимо отметить, что рецидив COVID-19 является характерным для пациентов, которые не получали противовирусной терапии. Rinki Deo и др. провели оценку частоты рецидива вируса и симптомов у нелеченых амбулаторных пациентов с легкой и умеренной формой COVID-19. Исследуемая группа включала 568 участников, которые получали плацебо. Рецидив симптомов произошел у 27% участников после первоначального улучшения симптомов и у 10% участников после первоначального разрешения симптомов. У 1-2% участников наблюдалось сочетание восстановления выделения вируса и возобновления симптомов [27]. При этом в исследовании Eric Y. Dai показано, что нирматрел-вир-ритонавир был связан с большей частотой рецидива вируса по сравнению с отсутствием лечения [23].
Был проведен субанализ данных КИ оригинального ЛП нирматрелвир/ритонавира (EPIC-HR), целью которого было изучение восстановления вирусной нагрузки после лечения нирма-трелвир/ритонавиром. Мазки из носоглотки или носа были взяты у всех участников исследования в 1, 3, 5, 10 и 14 дни и проанализированы на наличие вирусной РНК-нагрузки и проведено секвенирование вируса. Рассмотрены две категории восстановления вирусной нагрузки: постоянная и транзиторная. В КИ доля постоянной вирусной нагрузки была низкой и составляла 1,73% (17/980) против 2,32% (23/990), доля транзиторной вирусной нагрузки - 2,35% (23/980) против 4,65% (46/990) в группах плацебо и нирматрелвир/ритонавир соответственно. Вирусовыделение наблюдалось в обеих группах лечения и не было связано с госпитализацией или смертью, тяжелым течением заболевания. Мутации гена Mpro выявлены не были. Таким образом, можно сделать заключение, что восстановление вирусной нагрузки, вероятно, яв-
ляется феноменом течения болезни COVID-19, а терапия нирматрелвир-ритонавир продолжает оставаться значимым вариантом лечения для пациентов высокого риска тяжелого течения COVID-19 [16].
В настоящее время не установлены факторы риска развития рецидива COVID-19 после терапии данным ЛП. Следует предположить, что пациенты с рецидивом выделяют вирус и могут быть опасны для окружающих [28]. Пациенты, получающие нирматрелвир/ритонавир должны знать о возможности рецидива симптомов и в случае необходимости использовать маски и соблюдать карантин с целью предупреждения распространения вируса.
По имеющимся данным рецидив не связан с резистентностью к ЛП, и не обусловлен нарушением иммунного ответа [28].
Вероятной причиной наблюдаемого рецидива может являться недостаточное воздействие ЛП из-за индивидуальной фармакокинетики [20, 26] или совместного применения ЛП с индукторами CYP3A [29] или недостаточной продолжительности курса терапии.
Кроме того, клиническое значение рецидива COVID-19 после лечения остается неясным, поэтому необходимы дополнительные исследования для определения этиологии, частоты и клинических последствий [26].
В настоящее время не установлено, требуют ли случаи рецидива повторного курса лечения. Некоторые клиницисты предполагают, что более длительный начальный курс лечения может предотвратить рецидив, но это предположение требует изучения [28].
24 мая 2022 г. Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустил рекомендацию по вопросам здравоохранения в связи с растущим числом сообщений о случаях рецидива COVID-19. При этом в сообщении указано, что нирматрелвир/ритонавир по-прежнему рекомендуется для лечения на ранней стадии легкой и средней степени тяжести COVID-19 среди лиц с высоким риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы [19].
24 августа 2022 г. FDA запросило у Pfizer, ДРУ оригинального препарата Paxlovid (нир-матрелвир, ритонавир), провести клиническое исследование с целью изучения риска рецидива COVID-19 в течение нескольких дней после завершения лечения данным препаратом. Агентство также предписало компании провести пла-цебо-контролируемое исследование для оценки повторного курса лечения ЛП Paxlovid в случае рецидива (предположительно результаты исследования должны быть представлены к 30 сентября 2023 года) [30].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Эффективность комбинированного препарата нирматрелвир/ритонавира в предотвращении тяжелых форм COVID-19 среди пациентов с факторами риска тяжелого течения заболевания была показана в ходе рандомизированного клинического исследования. В результате пострегистрационного применения нирматрелвир/ри-тонавира были получены данные о риске рецидива COVID-19 через несколько дней после завершения терапии данным ЛП. По имеющимся данным большая часть случаев рецидива носила легкий характер и не требовала дополнительной терапии. Известен только один случай тяжелого течения рецидива COVID-19 после терапии нирматрелвир/ритонавиром [17]. В настоящее время не установлены факторы риска развития рецидива COVID-19 после терапии данным лекарственным препаратом. По имеющимся данным рецидив не связан с резистентностью к ЛП, и не обусловлен нарушением иммунного ответа. Следует предположить, что пациенты с рецидивом выделяют вирус и могут быть опасны для окружающих [28]. Пациенты, получающие нир-матрелвир/ритонавир должны знать о возможности рецидива симптомов и в случае необходимости использовать маски и соблюдать карантин с целью предупреждения распространения вируса. Клиническое значение рецидива COVID-19 после лечения остается неясным, поэтому необходимы дополнительные исследования для определения этиологии, частоты и клинических последствий.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, программа «Приоритет-2030» № 075-15-20211323
Funding. This study was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Priority-2030 programm N 075-15-2021-1323
ЛИТЕРАТУРА
1. Ранее неизвестный коронавирус - Китай. Всемирная организация здравоохранения (12 января 2020). Дата обращения: 18 июля 2020. Архивировано 15 июля 2020 года. Ссылка активна на 16.09.2022
2. Chaolin H., Yeming W., Xingwang L., Lili R., Jianping Zh. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;
395(10223):497-506. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
3. Постановление Правительства Российской Федерации от 31.01.2020 № 66 «О внесении изменения в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих». Доступно по: http://publication.pravo. gov.ru/Document/View/0001202002030005. Ссылка активна на 16.09.2022
4. Информационный бюллетень о ситуации и принимаемых мерах по недопущению распространения заболеваний, вызванных новым коронавирусом. Доступно по: https://www.rospotrebnadzor.ru/about/info/ news/news_details.php? ELEMENT_ID=22594. Ссылка активна на 16.09.2022
5. Карта распространения коронавируса в России и мире. Доступно по: https://yandex.ru/web-maps/co vid19?ll=41.775580%2C54.894027&z=3. Ссылка активна на 16.09.2022.
6. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19). U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Available at: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/89980
7. Wei L. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease. Chinese Med J 2020;133(9):1032-1038. doi:10.1097/CM9.0000000000000775
8. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации версия 15 от 22.02.2022 «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Доступно по: http://www.consultant.ru/document/cons_ doc_LAW_347896. Ссылка активна на 16.09.2022.
9. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19. Accessed 16.09.2022.
10. COVID-19: EMA recommends conditional marketing authorisation for Paxlovid. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-recommends-conditional-marketing-authorisation-paxlovid. Ссылка активна на 16.09.2022.
11. Нирматрелвир/ритонавир. Доступно по: https:// grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=нирматрелвир&m=mnn Ссылка активна на 16.09.2022.
12. Mahase E. COVID-19: Pfizer's Paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports. BMJ. 2021;375:n2713. doi: 10.1136/bmj.n2713.
13. Hammond J., Leister-Tebbe H. Gardner A. EPIC-HR Investigators. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022;386:1397-408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542.
14. Charness M., Gupta K., Stack G., Strymish J. Rapid Relapse of Symptomatic Omicron SARS-CoV-2 Infection Following Early Suppression with Nirmatrelvir/ Ritonavir. Available at: https://www.researchsquare.com/ article/rs-1588371/v3. Accessed 16.09.2022.
15. Antonelli G., Focosi D., Turriziani O., Tuccori M., Brandi R., Fillo S., Ajassa C., Lista F., Mastroianni C. M. Virological and clinical rebounds of COVID-19 soon after nirmatrelvir/ritonavir discontinuation Clin Microbiol Infect. 2022:S1198-743X(22)00344-5. doi: 10.1016/j. cmi.2022.06.029.
16. Holly S. Viral Load Rebound in Placebo and Nirmatrelvir/Ritonavir Treated COVID-19 Patients is not Associated with Recurrence of Severe Disease or Mutations DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1720472/ v1. Available at: https://assets.researchsquare.com/files/ rs-1720472/v1/d05313db-c500-4486-a678-2dd8c2423d3f. pdf. Accessed 16.09.2022.
17. Birabaharan M., Martin T. Acute pulmonary emboli following rebound phenomenon after Nirmatrelvir/ Ritonavir treatment for COVID-19 Am J Emerg Med. 2022 Aug 6:S0735-6757(22)00514-9. doi: 10.1016/j. ajem.2022.08.012.
18. Malden D.E., Hong V., Lewin B.J. Hospitalization and Emergency Department Encounters for COVID-19 After Paxlovid Treatment - California, December 2021-May 2022 MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71:830-833.
19. CDC Health Advisory: COVID-19 rebound after Paxlovid treatment CDC. 2022. May 24, 2022. Available at: https://emergency.cdc.gov/han/2022/pdf/ CDC_HAN_467. pdf. Accessed 16.09.2022.
20. Mlynaryk N. COVID-19 Rebound after Taking Paxlovid Likely Due to Insufficient Drug Exposure UC San Diego Health, June 21, 2022. Available at: https://gargantuangarland.co.uk/download/ releases/2022/06/220621141758.htm. Accessed 16.09.2022.
21. Wang L., Berger N.A., Davis P.B., Kaelber D.C., Volkow N.D., Xu R. COVID-19 rebound after Paxlovid and Molnupiravir during January-June 2022. medRxiv [Preprint]. 2022. doi: 10.1101/2022.06.21.22276724.
22. Nischal R., O'Horo J. C, Douglas W Ch., Tulledge-Scheitel S.M., Marsha L. P., O'Brien R M. Rebound Phenomenon after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment of Coronavirus Disease-2019 in High-Risk Persons Clin Infect Dis. 2022;ciac 481. doi:10.1093/cid/ciac481.
23. Eric Y. D. Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir Version 1. medRxiv. Preprint. 2022. doi: https://doi.org/10.1101/202 2.08.04.22278378.
24. Julie B., Rockib U., Caitlin M., James R., James P. F., Manish C Ch., Chen G., Stuckwisch A. M., Josh M., May Y Liew, Arshdeep S., Zahra R., Surabhi L I., Grace C Ch., Tammy D. V., Jatin M. V., Sarah E. T., Jonathan Z. L., Jacob E. L. Characterization of Virologic Rebound Following Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Clin Infect Dis. 2022;ciac512. doi: 10.1101/2022.03.01.22271582.
25. Brian P. E., Joseph M. R., Kristin L. B., Elizabeth L., Frances G., Anela K., Sanchita D., Allison R., Elodie
Gh., Allie Kr., Robin L. D., Sophie E. M. K., Heather K., Tauseef R., Jeroen H., Adam R., Gregory K., Michael R. H., Andrea L. COVID-19 redux: clinical, virologie, and immunologic evaluation of clinical rebound after nirmatrelvir/ritonavir. medRxiv. Preprint. 2022. doi: 10.1101/2022.06.16.22276392.
26. Aaron F. C., Alex E. Cl., Antoine Ch., Aaron F G., William Br., Magali P., AsherLev T. S., Tariq M R., Davey M. Sm. Virologic and Immunologic Characterization of Coronavirus Disease 2019 Recrudescence After Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment Clinical Infectious Diseases, 2022;ciac496. doi: 0.1093/cid/ciac496.
27. Rinki D., Manish C. Ch., Carlee M., Justin R., Eric S. D., David A. W., Alexander L. Gr., Joseph J. Er., Judith S. C., Michael D. H., Davey M. S., Kara W. Ch., Jonathan Z. Li. Viral and Symptom Rebound in Untreated COVID-19 Infection medRxiv 2022.08.01.22278278. doi: 10.1101/2022.08.01.22278278
28. Abigail Z. COVID-19 Rebound After Oral Treatment NEJM JWJuly 12, 2022. Available at: https:// www.jwatch.org/na55113/2022/07/12/covid-19-rebound-after-oral-treatment. Accessed 16.09.2022.
29. François G., Oriol M., Catia M., and Thierry B. Evaluating the risk of drug-drug interactions with pharmacokinetic boosters: the case of ritonavir-enhanced nirmatrelvir to prevent severe COVID-19 Clin Microbiol Infect. 2022 Mar 28. doi: 10.1016/j.cmi.2022.03.030
30. FDA Requests More Trial Data Related to Pfizer's Paxlovid. Available at: https://www.fdanews.com/ articles/209127-fda-requests-more-trial-data-related-to-pfizers-paxlovid. Accessed 16.09.2022.
REFERENCES
1. Previously unknown coronavirus - China. World Health Organization (January 12, 2020). Retrieved 18 July 2020. Archived from the original on 15 July 2020. Accessed 16.09.2022. (in Russ)
2. Chaolin H., Yeming W., Xingwang L., Lili R., Jianping Zh. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223):497-506. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
3. Decree of the Government of the Russian Federation No. 66 dated January 31, 2020 «On Amendments to the List of Diseases Dangerous to Others» Available at: http://publication.pravo.gov.ru/Document/ View/0001202002030005. Accessed 16.09.2022. (in Russ)
4. Newsletter on the situation and measures taken to prevent the spread of diseases caused by the new coronavirus. Available at: https://www.rospotrebnadzor.ru/ about/info/news/news_details.php? ELEMENT_ID=22594. Accessed 16.09.2022. (in Russ)
5. Map of the spread of coronavirus in Russia and the world. Available at: https://yandex.ru/web-maps/ covid19?ll=41.775580%2C54.894027&z=3. Accessed 16.09.2022. (in Russ)
6. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19). U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Available at: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/89980
7. Wei L. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease. Chinese Med J. 2020;133(9):1032-1038. doi: 10.1097/CM9.0000000000000775
8. Interim guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation version 15 dated February 22, 2022 "Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection (COVID-19). Available at: http://www.consultant. ru/document/cons_doc_LAW_347896. Accessed 16.09.2022. (in Russ)
9. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19. Accessed 16.09.2022.
10. COVID-19: EMA recommends conditional marketing authorisation for Paxlovid. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-recommends-conditional-marketing-authorisation-paxlovid. Accessed 16.09.2022.
11. Nirmatrelvir/ritonavir. Available at: https://grls. rosminzdrav. ru/grls.aspx?s=нирматрелвир&m=mnn Ссылка активна на 16.09.2022.
12. Mahase E. COVID-19: Pfizer's Paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports. BMJ. 2021;375:n2713. doi: 10.1136/bmj.n2713.
13. Hammond J., Leister-Tebbe H., Gardner A. EPIC-HR Investigators. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022; 386:1397-408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542.
14. Charness M., Gupta K., Stack G., Strymish J. Rapid Relapse of Symptomatic Omicron SARS-CoV-2 Infection Following Early Suppression with Nirmatrelvir/ Ritonavir. Available at: https://www.researchsquare.com/ article/rs-1588371/v3. Accessed 16.09.2022.
15. Antonelli G., Focosi D., Turriziani O., Tuccorl M., Brandi R., Fillo S., Ajassa C., Lista F., Mastroianni C. M. Virological and clinical rebounds of COVID-19 soon after nirmatrelvir/ritonavir discontinuation Clin Microbiol Infect. 2022:S1198-743X(22)00344-5. doi: 10.1016/j. cmi.2022.06.029.
16. Holly S. Viral Load Rebound in Placebo and Nirmatrelvir/Ritonavir Treated COVID-19 Patients is not Associated with Recurrence of Severe Disease or Mutations DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1720472/ v1. Available at: https://assets.researchsquare.com/flles/ rs-1720472/v1/d05313db-c500-4486-a678-2dd8c2423d3f. pdf. Accessed 16.09.2022.
17. Birabaharan M., Martin T. Acute pulmonary emboli following rebound phenomenon after Nirmatrelvir/ Ritonavir treatment for COVID-19 Am J Emerg Med. 2022 Aug 6:S0735-6757(22)00514-9. doi:10.1016/j. ajem.2022.08.012.
18. Maiden D.E., Hong V., Lewin B.J. Hospitalization and Emergency Department Encounters for COVID-19 After Paxlovid Treatment - California, December 2021-May 2022 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:830-833.
19. CDC Health Advisory: COVID-19 rebound after Paxlovid treatment CDC. 2022. May 24, 2022. Available at: https://emergency.cdc.gov/han/2022/pdf/ CDC_HAN_467. pdf. Accessed 16.09.2022.
20. Mlynaryk N. COVID-19 Rebound after Taking Paxlovid Likely Due to Insufficient Drug Exposure UC San Diego Health, June 21, 2022. Available at: https://gargantuangarland.co.uk/download/ releases/2022/06/220621141758.htm. Accessed 16.09.2022.
21. Wang L., Berger N.A., Davis P.B., Kaelber D.C., Volkow N.D., Xu R. COVID-19 rebound after Paxlovid and Molnupiravir during January-June 2022. medRxiv [Preprint]. 2022. doi: 10.1101/2022.06.21.22276724.
22. Nischal R., O'Horo J. C, Douglas W Ch., Tulledge-Scheitel S.M., Marsha L. P., O'Brien R M. Rebound Phenomenon after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment of Coronavirus Disease-2019 in High-Risk Persons Clin Infect Dis. 2022;ciac 481. doi: 10.1093/cid/ciac481.
23. Eric Y. D. Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir Version 1. medRxiv. Preprint. 2022. doi: https://doi.org/10.1101/202 2.08.04.22278378.
24. Julie B., Rockib U., Caitlin M., James R., James P. F., Manish C Ch., Chen G., Stuckwisch A. M., Josh M., May Y Liew, Arshdeep S., Zahra R., Surabhi L I., Grace C Ch., Tammy D. V., Jatin M. V., Sarah E. T., Jonathan Z. L., Jacob E. L. Characterization of Virologic Rebound Following Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Clin Infect Dis. 2022;ciac512. doi: 10.1101/2022.03.01.22271582.
25. Brian P. E., Joseph M. R., Kristin L. B., Elizabeth L., Frances G., Anela K., Sanchita D., Allison R., Elodie Gh., Allie Kr., Robin L. D., Sophie E. M. K., Heather K., Tauseef R., Jeroen H., Adam R., Gregory K., Michael R. H., Andrea L. COVID-19 redux: clinical, virologic, and immunologic evaluation of clinical rebound after nirmatrelvir/ritonavir. medRxiv. Preprint. 2022. doi: 10.1101/2022.06.16.22276392.
26. Aaron F. C., Alex E. Cl., Antoine Ch., Aaron F G., William Br., Magali P., AsherLev T. S., Tariq M R., Davey M. Sm. Virologic and Immunologic Characterization of Coronavirus Disease 2019 Recrudescence After Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment Clinical Infectious Diseases, 2022;ciac496. doi: 0.1093/cid/ciac496.
27. Rinki D., Manish C. Choudhary, Carlee Moser, Justin Ritz, Eric S. Daar, David A. Wohl, Alexander L. Greninger, Joseph J. Eron, Judith S. Currier, Michael D. Hughes, Davey M. Smith, Kara W. Chew, Jonathan Z. Li. Viral and Symptom Rebound in Untreated COVID-19
Infection medRxiv 2022.08.01.22278278. doi:10.1101/202 2.08.01.22278278
28. Abigail Z. COVID-19 Rebound After Oral Treatment NEJM JWJuly 12, 2022. Available at: https:// www.jwatch.org/na55113/2022/07/12/covid-19-rebound-after-oral-treatment. Accessed 16.09.2022.
29. François G., Oriol M., Catia M., and Thierry B. Evaluating the risk of drug-drug interactions with
pharmacokinetic boosters: the case of ritonavir-enhanced nirmatrelvir to prevent severe COVID-19 Clin Microbiol Infect. 2022 Mar 28. doi:10.1016/j.cmi.2022.03.030
30. FDA Requests More Trial Data Related to Pfizer's Paxlovid. Available at: https://www.fdanews.com/ articles/209127-fda-requests-more-trial-data-related-to-pfizers-paxlovid. Accessed 16.09.2022.
