CC BY
81
DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2022-21-1-10-20
(ce)
Рецепторы к соматостатину: локализация и методы визуализации (обзор литературы)
Е.А. Панкратова1, З.С. Шпрах1' 2
ФГАОУВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Елизавета Антоновна Панкратова paneliant@mail.ru
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) - редко встречающаяся патология, характеризующаяся нарушениями работы гипофиза и желез внутренней секреции. Прогноз выживаемости пациентов с НЭО зависит от стадии заболевания, на которой был обнаружен злокачественный рост.
Цель работы - обобщить информацию о методах ранней диагностики НЭО и их терапии с использованием аналогов пептидного гипоталамического гормона соматостатина.
Проведен хронологический анализ исследований экспрессии рецепторов к соматостатину (SSTRs) в разных тканях и органах, методов их визуализации и количественного определения за последние 50 лет. По данным исследований, на мембранах клеток НЭО выявлена экспрессия SSTRs. История изучения SSTRs берет свое начало в 1972 г., когда впервые был выделен соматостатин и установлена его структура. Позднее обнаружена терапевтическая активность пептида при лечении НЭО, реализуемая через SSTRs, и синтезирован ряд аналогов соматостатина. Известно 5 основных типов SSTRs, включающих в себя подтипы, которые экспресси-руются в характерных объемах при соответствующих патологиях. Выявление экспрессии SSTRs обеспечивает диагностику и определение стадий развития злокачественного новообразования. В настоящее время регуляцию роста опухоли проводят синтетическими аналогами соматостатина. Визуализация SSTRs - важный этап планирования терапии НЭО препаратами этой фармакологической группы. Проводятся клинические исследования терапии опухолей разных органов и тканей, визуализация in vitro и in vivo, изучаются и сравниваются методы обнаружения SSTRs.
В статье представлен ретроспективный анализ методов, используемых для визуализации SSTRs, диагностики и терапии НЭО. Показано, что метод позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, с использованием SSTRs-связывающих радиолигандов является наиболее безопасным и точным для визуализации SSTRs и диагностики НЭО.
Ключевые слова: соматостатин, нейроэндокринные опухоли, соматостатиновые рецепторы, сцинтиграфия
Для цитирования: Панкратова Е.А., Шпрах З.С. Рецепторы к соматостатину: локализация и методы визуализации (обзор литературы). Российский биотерапевтический журнал 2022;21(1):10-20. DOI: 10.17650/1726-97842022-21-1-10-20.
Somatostatin receptors: localization and imagining methods (review)
Elizaveta A. Pankratova1, Zoya S. Shprakh1,2
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991 Russia; 2N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Contacts: Elizaveta Antonovna Pankratova paneliant@mail.ru
Neuroendocrine tumors (NET) is a rare pathology characterized by dysfunction of the pituitary gland and endocrine glands. The survival prognosis depends on the stage of the disease at which the malignant growth was detected.
The study objective was to summarize information on the methods of early diagnosis of NETs and antitumor therapy using peptide hypothalamic hormone somatostatin analogues.
The review provides a chronological analysis of studies of the expression of somatostatin receptors (SSTRs) in different tissues and organs, methods of their visualization and quantitative determination over 50 years. The expression of SSTRs was revealed on NET cell membranes. The history of SSTRs study dates back to 1972, when somatostatin was first isolated and its structure established. Later, the peptide therapeutic activity in the treatment of NET, realized through somatostatin receptors, was discovered, and a number of somatostatin analogues were synthesized. Five main types of SSTRs are known, including subtypes which are expressed in characteristic volumes in the corresponding pathologies. Determining the expression of SSTRs provides diagnosis and staging of malignant neoplasms. Now the regulation of tumor growth is carried out by synthetic somatostatin analogues. SSTRs imaging is an important stage in planning NET therapy with drugs of this pharmacological group. Clinical studies of the therapy of tumors of various organs and tissues, in vitro and in vivo imaging are being carried out, methods for detecting SSTRs are being studied and compared.
A retrospective analysis of the methods used to visualize SSTRs and diagnose and treat NETs is presented. It has been shown that positron emission tomography combined with computed tomography, using SSTRs-binding radioligands is the safest and most accurate method for visualizing SSTRs and diagnosing NETs.
Key words: somatostatin, neuroendocrine tumors, somatostatin receptors, scintigraphy
For citation: Pankratova E.A., Shprakh Z.S. Somatostatin receptors: localization and imagining methods (review). Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2022;21(1):10-20. (In Russ.). DOI: 10.17650/ 1726-9784-2022-21-1-10-20.
Введение
Соматостатин — пептидный гипоталамический фактор, подавляющий секрецию соматотропин-ри-лизинг-гормона гипоталамусом и соматотропина аденогипофизом [1].
Впервые соматостатин упоминается французскими исследователями в 1972 г. [1]. В 1980-х годах проводились исследования терапевтической активности пептида, показавшие выраженное подавление роста тканей под действием соматостатина [2]. Поскольку секреция соматостатина при патологиях не обеспечивает необходимую концентрацию гормона в крови, а период полужизни нативного соматостатина оказался очень коротким [3], возникла задача синтезировать аналоги соматостатина. Антипролифератив-ное, антиангиогенное и проапоптотическое действие соматостатина и его аналогов обусловлено как инги-бированием секреции ряда факторов роста и гормонов, так и связыванием аналогов соматостатина со специфическими рецепторами к соматостатину (somatostatin receptors, SSTRs), и напрямую зависит от их локализации и количества [4]. Исследования 1-го синтетического аналога соматостатина октрео-тида подтвердили его терапевтическую активность на гормональном и рецепторном уровне [5, 6].
Соматостатиновые рецепторы включают 5 основных типов: SSTR1, SSTR2 (2 подтипов — SSTR2A и SSTR2B), SSTR3, SSTR4 и SSTR5. Визуализация экспрессии SSTRs необходима для стадирования развития нейроэндокринных опухолей (НЭО) и определения чувствительности пациентов к радионуклидной терапии, при которой пациенту вводится препарат — радиоактивный лиганд к SSTRs, связывающийся c рецепторами и накапливающийся в тканях организма [7]. Кроме того, визуализация SSTRs позволяет совершенствовать направленную доставку лекар-
ственных средств, что приводит к снижению частоты и объема нежелательных реакций и повышению эффективности лекарственных препаратов.
В обзоре проведен хронологический анализ исследований экспрессии SSTRs, методов их визуализации и количественного определения.
Локализация и методы визуализации рецепторов к соматостатину
Самым распространенным методом визуализации SSTRs является соматостатин-рецепторная сцинти-графия (СРС), при которой двумерное изображение получают путем определения излучения, испускаемого радиоактивными изотопами [8]. Первоначально для СРС использовали меченный радионуклеотида-ми октреотид — 1231-Туг3-октреотид. Большее сродство лиганд продемонстрировал с подтипом рецептора SSTR2 — SSTR2А, умеренное — с SSTR5, слабое — с SSTR3, лиганд не показал сродства с SSTR1 и SSTR4. Е.Р. Кгепш^ и соавт. утверждают, что СРС с 1231-Туг3-ок-треотидом имеет ряд серьезных недостатков, в их числе короткий период полураспада радионуклеотида, быстрый клиренс из крови и сложность пробоподго-товки [9].
Исследователи предложили использовать другой аналог соматостатина — 111In-DTPA-D-Phe-1 -октреотид. В качестве преимуществ 111In-DTPA-D-Phe-1-октре-отида авторы называли простоту приготовления, доступность, более продолжительный период полувыведения и почечный клиренс [10]. Диагностическую способность 111In-DTPA-Phe1-октреотида оценивали у пациентов со злокачественной меланомой. Исследование А. Zissimopoulos и соавт. показало, что СРС с 111In-DTPA-Phe1-октреотидом для диагностики метастазов злокачественной меланомы обладает чувствительностью и специфичностью 87 и 94 %
соответственно, при этом с использованием радионуклида были визуализированы опухолевые участки, не выявленные с помощью компьютерной томографии (КТ) [11].
Оценка использования 111In-DTPA-Phe1-октрео-тида в качестве лиганда к SSTR2 SSTR2A и SSTR5 показала его эффективность после хирургического удаления опухоли для выявления локализации и характера распределения метастазов и подтверждения полноты резекции гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) НЭО [12].
К 1995 г. была доказана безопасность и эффективность ш1п-октреотида (международное непатентованное наименование — ш1п-пентетреотид) в терапии ГЭП НЭО [13]. СРС с ш1п-пентетреотидом проводили при эндокринных офтальмопатиях [14], немедуллярном раке щитовидной железы [15], мелкоклеточном раке легких [16]. Высокое сродство с аналогом соматостатина вапреотидом (RC-160, ок-тастатин) продемонстрировали 76 % образцов опухолей яичников, что доказало экспрессию SSTRs в данном виде опухолей [17].
Исследования экспрессии SSTRs при диагностике инсулиномы и гастриномы показали высокую чувствительность СРС только при визуализации рецепторов на мембранах клеток гастрином [18].
При планировании терапии аналогами сомато-статина важно не только знание локализации рецепторов, но и их количественное определение. Количественный анализ матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SSTR2 методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией показал экспрессию SSTRs в аденомах гипофиза [19]: 100 % образцов экспрессировали SSTR1 и SSTR2, большая часть аденом экспрессировали SSTR5, меньшая — SSTR3 и SSTR4.
Ряд исследований посвящен разработке методов комбинированной визуализации карциноидных опухолей. При повышенном уровне кальцитонина ни ультразвуковое исследование, ни КТ не позволяют точно определить расположение опухоли. В работе A. Kurtaran и соавт. показано, что применение 1231-вазоактивного кишечного пептида (123I-VIP) и 111In-DTPA-D-Phe-1-октреотида позволяет определить локализацию первичной опухоли щитовидной железы в 63,5 % случаев [20]. У 50 % пациентов с подозрением на рецидив медуллярной карциномы было выявлено патологическое поглощение mIn -пентетре-отида в средостении или печени, тогда как сканирование с 123I-VIP не выявило первичных, рецидивирующих или метастатических опухолевых поражений [20].
В работе B.G. Taal и соавт. дана оценка СРС кар-циноидов с использованием 13Ч-метайодобензилгу-анидина и "Чп-пентетреотида в монорежиме и в комбинации: индивидуальное применение препаратов
показало чувствительность 84 %, а комбинация — 95 % [21].
По результатам большого числа исследований можно сделать вывод, что разнообразные ткани экс-прессируют SSTRs, и СРС с ш1п-пентетреотидом может быть полезна при различных НЭО за счет высокой тропности к подтипу SSTR2 — SSTR2A, умеренной — к SSTR5, очень слабой — к SSTR3.
Результаты исследования клинического значения СРС при опухолях головного мозга показали, что большинство внутричерепных поражений могут быть визуализированы с помощью '"In-DTPA-D-Phe1^^ треотидной СРС [22].
В проспективном клиническом исследовании D. Kopf и соавт. оценивали СРС с октреотидмеченым In111 в сравнении со стандартной сцинтиграфией с м-йодбензилгуанидином (MIBG) и изучали функциональную активность SSTRs у пациентов со злокачественной феохромоцитомой [23]. В общей сложности 79,6 % известных метастазов были обнаружены с помощью MIBG, 44,4 % — с помощью ш1п-октре-отида. Тем не менее СРС с ш1п-октреотидом выявила часть метастазов, которые не удалось обнаружить с MIBG. То есть СРС c ш1п-октреотидом частично дополняет исследование с MIBG, повышая диагностическую чувствительность.
Исследование E. Garin и соавт. посвящено использованию СРС с ш1п-пентетреотидом для выявления рецидива рака щитовидной железы, не поглощающего йод. В случаях, когда у пациентов с подозрением на рецидив дифференцированной карциномы щитовидной железы не определяется поглощение йода, СРС оказалась неэффективной [24]. Наблюдение за пациентами, перенесшими тиреоидэктомию, описанное в исследовании N. Valli и соавт., показало низкую диагностическую точность СРС по сравнению с рентгенологическим анализом [25].
Определение локализации рецидивирующей медуллярной карциномы щитовидной железы показало, что 111 In-октреотид обладает ограниченной чувствительностью в выявлении рецидива данной опухоли. Чувствительность может улучшиться при высоких уровнях базального кальцитонина в сыворотке крови [26].
Вопросу об экспрессии SSTRs в печени человека и возможности лечения гепатоцеллюлярной карциномы октреотидом посвящено исследование E. Kou-roumalis и соавт., в ходе которого определяли содержание SSTRs в гомогенатах печени пациентов с острым и хроническим гепатитом, циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой. SSTRs были идентифицированы в 100 % случаев [27].
Исследования экспрессии опухолями человека различных подтипов SSTRs привели к разработке и характеристике нового пептидного индикатора, получившего название Mauritius (DOTA-ланреотид)
[28]. Известно, что НЭО экспрессируют SSTR2, а аде-нокарциномы кишечника — SSTR3 и SSTR4. В отличие от 111DTPA-октреотида (ОктреоСкан), который обладает высоким сродством к SSTR2 и SSTR5 и умеренным — к SSTR3 [29], 90Y-DOTA-ланреотид связывается с SSTR2—5 с высоким сродством и с SSTR1 с более низким сродством. Исходя из тропности к рецепторам, 111In-DOTA-ланреотид предложен в качестве потенциального радиолиганда для диагностики опухоли и 90Y-DOTA-ланреотид — для радионуклид-ной терапии опухоли щитовидной железы, гепато-целлюлярного рака, рака легких, некоторых опухолей головного мозга и меланом [28].
Радионуклидная терапия НЭО тропными к SSTRs аналогами соматостатина показала свою успешность в клинических исследованиях, однако эффективность такой терапии снижается с возрастом пациента. Связь количества рецепторов с физиологическим старением изучали ученые из Нидерландов D. Ferone и соавт., которые описали снижение числа рецепторов в нормальном тимусе человека с возрастом [30]. Структурные изменения начинаются с уменьшения количества тимоцитов, в то время как количество клеток эпителия тимуса (TEC) существенно не изменяется. Исследователи продемонстрировали наличие соматостатина и 3 различных подтипов рецепторов в тимусе человека. TEC избирательно экспрессиро-вали SSTR1, 2A и 2В. При старении количество рецепторов, экспрессируемых на поверхности TEC, сокращалось, тогда как число клеток эпителия менялось незначительно [30]. Эти результаты подчеркивают связи между нейроэндокринной и иммунной системами и подтверждают участие нейропептидов в развитии клеточного иммунитета у людей. В 2002 г. опубликованы результаты исследования гендерных различий в плотности SSTRs в человеческом мозге. R. Pichler и соавт. показано, что количество нейронов, экспрессирующих соматостатин в центральном отделе ядра ложа терминальной стрии головного мозга, выше у мужчин, чем у женщин [31].
Известно, что дифференцированные и медуллярные карциномы щитовидной железы сверхэкспрес-сируют SSTRs. С. Waldherr и соавт. оценили ответ карцином на таргетное облучение радиоактивно меченным аналогом соматостатина 9(^-1,4,7,10-тетра-азациклододекан-4,7,10-трикарбокси-метил-1-ил-ацетил-D-Phe1-Tyr3-октреотидом (90Y-DOTATOC), обладающим высоким сродством к SSTR2A и SSTR2В и умеренным — к SSTR5. 90Y-DOTATOC не продемонстрировал никакого сродства к SSTRs 1, 3, 4. Исследование показало, что таргетная лучевая терапия с использованием 90Y-DOTATOC способна остановить прогрессирование опухоли у 35 % пациентов и может служить вариантом лечения резистентного заболевания [32].
Экспрессию подтипов SSTR2—5 в НЭО поджелудочной железы изучили МХ. Fjallskog и соавт. с помощью иммуногистохимических реакций с использованием подтипспецифических поликлональных антител [33]. При этом не обнаружили различий в экспрессии подтипов рецепторов между низко-и высокодифференцированными опухолями, а также между первичными опухолями и метастазами. SSTR1 и SSTRs 2 и 4 экспрессировались в большинстве опухолевых тканей — 70 и 90 % соответственно, однако SSTRs 3 и 5 отсутствовали в 50 % опухолевых тканей. Во внутриопухолевых сосудах экспрессия SSTR2 и SSTR4 была высокой (80 %), SSTR1 — умеренной (40 %), SSTR3 и SSTR5 практически отсутствовали в большинстве внутриопухолевых сосудов (10 %). Эти различия подчеркивают важность определения рецепторов каждой опухоли до начала лечения рецеп-тор-подтипспецифическими аналогами.
Наличие и роль SSTRs в НЭО поджелудочной железы изучали М. Sampedro-Nйnez и соавт. По их данным, SSTR1 и SSTR2 демонстрировали самую высокую экспрессию. Авторы упомянули о вариантах SSTR4 и SSTR5, генерируемых транссплайсингом, содержащих 5 и 4 трансмембранных домена (обычно 7), называемых SSTR5TMD4 и SSTR5TMD5. Уровни экспрессии SSTR1—3, SSTR5TMD4 и SSTR5TMD5 были значительно выше в опухолевых тканях по сравнению с близлежащими здоровыми тканями, что коррелировало с повышенной агрессивностью опухоли. Это свидетельствует о ценности SSTR5TMD4 в качестве биомаркера и мишени [34].
В 2004 г. разработан метод эстрогензависимой регуляции экспрессии SSTRs в клетках опухоли молочной железы [35]. Клеточные линии подвергали воздействию антиэстрогена тамоксифена и конкурентного антагониста эстрогеновых рецепторов — фулвестранта. Изменение экспрессии оценивали с помощью 99тТс-депреотида (депреотида трифтор-ацетат, NeoSpect). Контрольные и экспериментальные группы инкубировали с возрастающими концентрациями 99тТс-депреотида при отсутствии или в присутствии октреотида. Результаты подтвердили эстрогензависимую регуляцию экспрессии SSTRs в клеточных линиях рака молочной железы.
Визуализацию прогрессирующих НЭО проводили с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18ГХДОФА (ПЭТ-индикатор б^Т-фторХ-ДОФА) [36]. Оценивали костную ткань, средостение, легкие, печень, поджелудочную железу и др. Чаще поражения выявляли в печени и костной ткани (70 %), в области средостения — 31 %, в легочной ткани — 22 % и поджелудочной железе — 13 %. ^ХДОФА наиболее чувствителен при визуализации SSTRs в костной ткани (чувствительность — 100 %, специфичность — 91 %), но менее эффективен при
исследовании легких (чувствительность — 20 %, специфичность - 94 %). СРС проводили с ш1п^ОТА^-Phe1-Tyr3-окгреотидом. Как было сказано ранее, ли-ганд обладает большей тропностью к SSTR2 и SSTR5 и умеренной тропностью к SSTR3. Наилучшие результаты показала СРС печени (чувствительность -
75 %, специфичность - 100 %). ПЭТ с 1(Г^ДОФА показала более высокую эффективность визуализации метастазов, чем СРС с шIn-DOTA-D-Phe1-Tyr3-ок-треотидом при поражении разных органов.
В 2005 г. японские ученые T. Saga и соавт. изучили возможность и эффективность совмещения
Радиолиганды, используемые в сцинтиграфии рецепторов к соматостатину Radioligands used in somatostatin receptors scintigraphy
Лиганд Ligand Преимущества Advantages Недостатки
123I-Tyr3-октреотид 123I-Tyr3-octreotide Сродство к SSTR2, SSTR5 [9] Affinity for SSTR2, SSTR5 [9] Короткий период полураспада, быстрый клиренс из крови, сложность пробоподготовки [9] Short half-life, fast clearance from blood, complexity of sample preparation [9]
111In-DTPA-D-Phe-1-октреотид 111In-DTPA-D-Phe-1- octreotide Сродство к SSTR2, SSTR5 [12]; простота пробоподготовки [10]; чувствительность 87 %, специфичность 94 % [11]; возможность визуализации внутричерепных поражений [22] Affinity for SSTR2, SSTR5 [12]; simplicity of sample preparation [10]; sensitivity 87 %, specificity 94 % [11]; the ability to visualize intracranial lesions [22] -
"Чи-октреотид ( "Чд-пентетреотид) 111In-octreotide (111In-pentetreotide) Сродство к SSTR2, SSTR5 [29]; терапия ГЭП НЭО [13], эндокринных офтальмопатий [14], рака щитовидной железы [15], мелкоклеточного рака легких [16] Affinity for SSTR2, SSTR5 [29]; therapy of GEP NET [13], endocrine ophthalmopathies [14], thyroid cancer [15], small cell lung cancer [16] Умеренное сродство к SSTR3 [29], неэффективное выявление метастазов [23, 44] Moderate affinity for SSTR3 [29], ineffective detection of metastases [23, 44]
Вапреотид (RC-160, октастатин) Vapreotide (RC-160, octastatin) Сродство к SSTR2, SSTR5 в 76 % образцов опухолей яичников [17] Affinity for SSTR2, SSTR 5 in 76 % of ovarian tumor samples [17] -
Mauritius (90Y-DOTA- ланреотид) Mauritius (90Y-DOTA-lanreotide) Сродство к SSTRs 2, 3, 4, 5; терапия рака щитовидной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака легких, опухолей головного мозга, меланом [28] Affinity for SSTRs 2, 3, 4, 5; thyroid cancer, hepatocellular cancer, lung cancer brain tumors melanoma therapy [28] Умеренное сродство к SSTR1 [28] Moderate affinity for SSTR1 [28]
111DTPA-октреотида (ОктреоСкан) 111DTPA octreotide (OktreoScan) Сродство к SSTR2, SSTR5 [29] Affinity for SSTR2, SSTR5 [29] Умеренное сродство к SSTR3 [29] Moderate affinity for SSTR3 [29]
90Y-DOTATOC Сродство к SSTR2 [32] Affinity for SSTR2 [32] Умеренное сродство к SSTR5, отсутствие тропности к SSTRs 1, 3, 4 [32] Moderate affinity for SSTR5, lack of affinity to SSTRs 1, 3, 4 [32]
123I-Mtr-TOCA Сродство к SSTRs 2, 3, 5; меньшая лучевая нагрузка на пациента [38] Affinity for SSTRs 2,3, 5, less radiation exposure to the patient [38] На 18 % менее эффективен, чем 111In-октреотид [38] 18 % less effective than 111In-octreotide [38]
111In-DOTA-ланре-отид 111In-DOTA-lanreotide Эффективнее, чем ПЭТ с 1!Г-ФДГ [41] More effective than 18F-FDG-PET [41] Избирательность действия [41] Selectivity of action [41]
Примечание. ГЭП НЭО — гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли; ПЭТ с 18F-ФДГ — позитронно-эмис-сионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой.
Note. GEP NET — gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors; 18F-FDG-PET — positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose.
морфологической визуализации и СРС [37]. СРС показала больше поражений, но некоторые физиологические поглощения и анатомическую локализацию аномальных поглощений помогло правильно распознать именно морфологическое изображение. Самый высокий диагностический эффект проявило комбинированное считывание. Морфологическая визуализация необходима для исключения физиологического поглощения и определения правильного анатомического расположения аномального поглощения.
Сцинтиграфическое сравнение радиойодированного и углеводного аналогов октреотида 123I-Mtr-TOCA с 1111п-октреотидом описали A. Stahl и соавт. [38]. Они оценили различия в фармакокинетических и визуализирующих свойствах препаратов, а также терапевтический потенциал 123I-Mtr-TOCA. Новый аналог позволил быстрее визуализировать SSTR2, 3, 5 с меньшей лучевой нагрузкой для пациента, но СРС с 1111п-октреотидом позволила обнаруживать на 18 % больше поражений.
В работе A. YOshihara и соавт. описано изучение экспрессии различных типов SSTRs при аденомах гипофиза, секретирующих тиреотропный гормон, в качестве маркеров для прогнозирования долгосрочного ответа на терапию октреотидом. Транскрипты мРНК SSTR2 были обнаружены во всех опухолях, но мРНК SSTR3 и SSTR5 были выявлены только в половине из них. Наблюдения показали, что временное снижение уровня тиреотропного гормона на фоне приема октреотида объясняется именно высокой экспрессией SSTR2, а долгосрочный ответ на терапию может быть связан с SSTR5 [39].
В последнее время как инструмент визуализации рецепторов стали использовать ПЭТ с ^-фторде-зоксиглюкозой ^Т-ФДГ) [40]. Метод, как и СРС, информативен при миеломах, поскольку определению не мешают уже существующие дефекты скелета, а злокачественные плазматические клетки могут иметь высокую экспрессию SSTRs и повышенную метаболическую активность. У пациентов с рецидивирующей множественной миеломой для выявления новых поражений скелета E.G. de Waal и соавт. использовали 3 отдельных метода: рентгенологическое обследование, СРС с 1111п-пентетреотидом и ПЭТ с ^-ФДГ. Локализация поражений при рентгенологическом обследовании и СРС соответствовали данным ПЭТ с ^-ФДГ, однако количество обнаруженных поражений было выше при ПЭТ с ^F-ФДГ по сравнению с СРС и обследованием скелета [40].
Сравнение диагностических возможностей СРС с "^п^ОТА^^е^Ту^-октреотидом и 111In-DOTA-ланреотидом продемонстрировано в исследовании M. Rodrigues и соавт. [41]. Показано, что оба радио-лиганда позволяют обнаруживать повреждения, ко-
торые не могут быть видны при визуализации ПЭТ с !Т-ФДГ. По сравнению с ш1п^ОТА-ланреотидом '"In-DOTA-D-Phe'-Tyr^oKrpeoT^n; имеет превосходную диагностическую способность для обнаружения метастазов в печени, но более низкую диагностическую способность для определения поражений в средостении и костной ткани. Это может быть связано с большей избирательностью действия молекулы ланреотида, содержащей D-аланин.
M. Gabriel и соавт. сравнивали СРС и КТ с ПЭТ с 6^а^ОТА-Туг3-октреотидом [42]. Результаты визуализации ПЭТ сравнивали с 99тТс-гидразино-никотинил-Туг3-октреотидом (99mTc-HYNIC-TOC) и mIn-DOTA-TOC 68Ga-DOTA-Tyr3 - октреотид показал более высокую диагностическую эффективность по сравнению с КТ. Однако комбинированное применение ПЭТ и КТ показало самую высокую общую точность. ПЭТ с 68Ga-DOTA-Tyr3-окгреотидом показала более высокую частоту обнаружения НЭО и, соответственно, рецепторов по сравнению с СРС и диагностической КТ. С этим радиолигандом проводили визуализацию SSTRs при поражениях предстательной железы с костными метастазами [43]. Известно, что DOTATOC-аффинными рецепторами являются подтипы SSTR2 и SSTR5. Но при данном типе рака их экспрессия настолько слаба, что визуализация оказывается неэффективной. Необходим подбор рецепторспецифичной для рака предстательной железы терапии, т. е. аффинной к SSTR1 и SSTR4.
Роль СРС при распространенном почечно-кле-точном злокачественном росте установили в исследовании, описанном в работе L.S. Freudenberg и соавт. [44]. СРС пациента проводили после внутривенного введения 1111п-пентетреотида. СРС показала только 12,1 % всех метастазов, т. е. она имеет ограниченное значение в определении метастазов при данной патологии, что может быть связано с недостаточным уровнем экспрессии рецепторов в тканях.
Преимущества и недостатки радиолигандов, используемых в сцинтиграфии SSTRs, представлены в таблице.
По данным G.F. Taboada и соавт., одним из факторов, влияющих на интенсивность экспрессии SSTRs при соматотропиномах, является действие онкогена gsp на содержание мРНК-рецепторов [45]. Для идентификации gsp+^пухолей использовали по-лимеразную цепную реакцию и секвенирование. С помощью количественной полимеразной цепной реакции определяли экспрессию SSTRs. Установлено, что ответ на терапию октреотидом достоверно не различается между пациентами с gsp+- и gsp - -опухолями, однако опухоли gsp+ экспрессируют более высокие уровни SSTR1, SSTR2 и более низкий уровень SSTR3.
Результаты изучения экспрессии SSTR2A и рецептора эпидермального фактора роста типа 2 (HER2)
при аденокарциноме желудка иммуногистохимиче-ским методом приведены в работе А. Romiti и соавт. [46]. Показано, что распространенность экспрессии SSTR2А достоверно выше при высоко- и умеренно дифференцированном поражении желудка по сравнению с низкодифференцированными опухолями и поражениями диффузного характера. Экспрессия НЕЯ2 была положительной у 35 % пациентов и коррелировала с экспрессией SSTR2А.
Неудовлетворительный ответ на лечение октре-отидом, в частности у пациентов с акромегалией, можно объяснить снижением экспрессии SSTRs в соматотропных аденомах у таких пациентов [47]. В исследовании О. Casar-Borota и соавт. иммуноги-стохимически с использованием кроличьих моно-клональных антител оценили экспрессию SSTRs 1, 2А, 3 и 5 и показали, что большинство аденом экс-прессировали SSTRs 2А и 5. Экспрессия SSTR2А была снижена в группе, предварительно получившей лечение октреотидом, и коррелировала с результатами краткосрочного и длительного лечения октреоти-дом [47].
При исследовании злокачественных образований щитовидной железы S. Woelfl и соавт. провели ретроспективный анализ экспрессии подтипов SSTRs 2 и 5 и показали, что SSTR5 является основным подтипом в дифференцированных или анапластических злокачественных опухолях щитовидной железы, в то время как SSTR2 обнаруживается лишь в небольшом проценте случаев [48].
Значение иммуногистохимического исследования экспрессии SSTRs изучали на низкодифференциро-ванных и анапластических карциномах и доброкачественных новообразованиях щитовидной железы [3]. Обнаружено, что SSTR1, 2А, 3 и 5 экспрессируются как при доброкачественных, так и при злокачественных опухолях, в то время как SSTR4 — нет. Экспрессию SSTR1 и SSTR5 обнаружили в образцах с низко-дифференцированными опухолями щитовидной железы. SSTR1, 2А и 5 показали экспрессию во всех недифференцированных опухолях щитовидной железы. Иммуностатирование SSTR2 и SSTR3 наблюдали в 50 % образцов. Иммуноположительные реакции встречали в мембранах и в цитоплазме клеток опухоли щитовидной железы, а также в эндотелии внутригрудных кровеносных сосудов.
Иммуногистохимический анализ и таргетная визуализация SSTR2 с использованием SSTR-сцинтиграфии и SSTR2-иммуногистохимии описаны в работе Р. вшп-гаг и соавт. [49]. Была создана база данных тканей и изображений пациентов, получавших SSTR2-тар-гетную радиопептидную терапию 90Y-DOTATOC и 177Lu-DOTATOC. Результаты позволяют предположить, что SSTR является маркером метастазов. Результаты иммуногистохимического исследования
коррелировали с СРС, но СРС показала большую диагностическую точность.
С помощью ПЭТ с 68Ga-DOTATOC Z. Gronkiewicz и соавт. показали, что при ювенильной ангиофибро-ме SSTR2A могут быть сверхэкспрессированы в быстрорастущих сосудах [50]. При ПЭТ, совмещенной с КТ (ПЭТ/КТ), с 68Ga-DOTATATE с последующим иммуногистохимическим окрашиванием на экспрессию SSTR2A обнаружили сверхэкспрессию SSTR2A in vitro во всех образцах. Однако поглощение 68Ga-DOTATOC в исследованиях ПЭТ/КТ было слабым, что может быть обусловлено внутриклеточной локализацией SSTR2A при ювенильной ангиофиброме.
Оптимизируя методы визуализации SSTRs, J. Kuni-kowska и соавт. сравнивали результаты, полученные при однофотонной эмиссионной КТ, совмещенной с рентгеновской КТ (ОФЭКТ/КТ) с 99mTc-HYNICTOC, и данные ПЭТ / КТ с 68Ga-DOTATATE с точки зрения чувствительности и специфичности. Пациентам с диссеминированной НЭО последовательно проводились оба исследования. Показано, что ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE обладает более высокой чувствительностью, чем с 99mTc-HYNICTOC, и позволяет полнее обнаруживать метастазы диаметром менее 1 см в костной ткани, лимфатических узлах и печени [51].
В исследовании, описанном в работе R.J. Hicks и соавт., пациентам с известной нейроэндокринной нео-плазией и положительным ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE проводили ПЭТ/КТ-визуализацию через 30 мин, 1, 4 и 24 ч после введения 64Cu-SARTATE и наблюдали высокое поглощение во все временные точки визуализации. Сравнение ПЭТ/КТ с 64Cu-SARTATE через 4 ч после введения препарата и ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE через 1 ч после введения показало сопоставимое или превосходящее обнаружение опухоли у всех пациентов, особенно в печени. Наибольшее физиологическое поглощение отмечали в почках, печени и селезенке [7].
Сравнение чувствительности ПЭТ/КТ с 68Ga-OPS202 и 68Ga-DOTATOC у пациентов с ГЭП НЭО проводили G.P. Nicolas и соавт. [52]. 68Ga-OPS202 — радиоаналог соматостатина с высоким сродством к SSTR2. Оценивали чувствительность 68Ga-OPS202 по сравнению с эталонным соединением 68Ga-DOTATOC при ПЭТ-визуализации. Показатели диагностической эффективности сравнивали с КТ или магнитно-резонансной томографией (МРТ) с контрастным веществом в качестве стандарта. Контраст изображения при сопоставимых злокачественных поражениях печени был значительно выше для 68Ga-OPS202, чем для 68Ga-DOTATOC. Более высокое отношение опухоли к фону 68Ga-OPS202 привело не только к более высокой частоте обнаружения метастазов в печени, но и к более высокой общей чувствительности опухоли с антагонистом, чем с 68Ga-DOTATOC. Показано, что
68Ga-OPS202 обладает высокой чувствительностью для выявления ГЭП НЭО и НЭО печени [52].
Позднее L.C. Adams и соавт. проводили количественную оценку совмещенной с МРТ ПЭТ (ПЭТ/ МРТ) с 68Ga-DOTATOC с диффузионно-взвешен-ной визуализацией ГЭП НЭО [53]. ПЭТ / МРТ с 68Ga-DOTATOC сочетает в себе преимущества ПЭТ в получении метаболически-функциональной информации с высокой контрастностью МРТ. Было предложено считать стандартизированный уровень накопления в опухолях мерой экспрессии SSTRs (посредством изучения удельной радиоактивности в исследуемой области после введения лиганда).
В 2019 г. TA Hope и соавт. опубликованы данные сравнения СРС с ш1п-пентетреотидом и 68Ga-DOTATATE [54]. Реализованы методы: ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE, ш1п-пентетреотидная планарная сцинтиграфия и ОФЭКТ/КТ. Поглощение лиганда рецепторами оценивали по шкале Креннинга. Оценка Креннинга была выше при ПЭТ, чем при планарной визуализации или ОФЭКТ. У пациентов с баллом Креннинга не менее 3 по ПЭТ и ОФЭКТ частота выявления была ниже для поражений размером менее 2 см, чем для поражений размером 2 см или больше. Для поражений размером более 5 см оценки по Креннингу при ПЭТ с 68Ga-DOTATATE и ш1п-пентетреотидом были эквивалентны. ПЭТ с 68Ga-DOTATATE приводила к более высоким баллам Креннинга, чем исследование с ш1п-пентетреотидом, особенно при поражениях размером 2 см или менее. Небольшой размер поражения приводил к низким баллам Креннинга с использованием ш1п-пентетреотида, но размер поражения не влиял на баллы Креннинга при анализе ПЭТ с 68Ga-DOTATATE.
В проспективном клиническом исследовании ПЭТ/КТ с 64Cu-DOTATATE как инструмента для визуализации НЭО, проведенном E.S. Delpassand и соавт., определяли самую низкую дозу 64Cu-DOTATATE, обеспечивающую диагностическое качество сканирования, и оценивали эффективность и безопасность радиопрепарата. Исследование показало, что ПЭТ/ КТ с 64Cu-DOTATATE является безопасным методом визуализации, обеспечивающим высокое качество и точность изображений в дозе 148 МБк для выявления НЭО [55].
В исследовании 2021 г., проведенном M. Lechner и соавт., сообщается о высокой экспрессии SSTR2 в первичных, локально рецидивирующих и метастатических злокачественных новообразованиях носоглотки. Показано, что экспрессию SSTR2 индуцирует латентный мембранный белок 1 вируса Эпштейна—Барр (LMP1). В доклиническом исследовании продемонстрирован терапевтический потенциал лекарственного средства PEN-221, эффективность которого превосходит известные цитостатики, связывающиеся с SSTR2. Вы-
11 %
Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли / Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors [4, 13, 15, 20, 24-26, 32-34, 36, 48, 52, 53]
Ткани печени / Liver tissue [7, 27, 36, 41, 51, 52] Внутричерепная локализация / Intracranial localization [19, 22, 39, 45, 47]
Ткани органов средостения / Organs of the mediastinum [5, 12, 18, 53]
Костная ткань / Bone [36, 41, 43, 51] Нейроэндокринные офтальмопатии / Neuroendocrine ophthalmopathies [12, 14, 18]
Ткани репродуктивных органов / Reproductive organs [17, 35, 43] Ткани почек / Cidney tissue [23, 44]
Нейроэндокринные опухоли легкого / Neuroendocrine tumors of the lung [16, 36]
Ткани органов кроветворения / Hematopoietic organs [40] Ткани кровеносных сосудов / Blood vessels [50] Ткани лимфатической системы / Lymphatic system [51] Ткани носоглотки / Nasopharyngeal tissue [57]
Локализация рецепторов к соматостатину (SSTRs) Localization of somatostatin receptors (SSTRs)
явлена значимая корреляция экспрессии SSTR2 с показателями выживаемости, а также in vivo поглощение SSTR2-связывающего 68Ga-DOTA-пептидного ради-олиганда при ПЭТ/КТ-сканировании в клиническом исследовании пациентов с назофарингеальным раком [56].
Заключение
Проведенный ретроспективный анализ показал разнообразие локализаций SSTRs в органах и тканях человека (см. рисунок) и необходимость визуализации экспрессии SSTRs для стадирования НЭО и прогнозирования радионуклидной терапии аналогами соматостатина.
Клинические исследования различных методов, в том числе СРС, иммуногистохимических методов, рентгеновского анализа, ПЭТ /КТ, демонстрируют
экспрессию SSTRs в НЭО и других злокачественных новообразованиях и подтверждают значимость визуализации. Проведенный анализ позволил сопоставить эффективность и чувствительность разных методов.
Показано, что в настоящее время метод ПЭТ/ КТ с использованием SSTRs-связывающих радиолиган-дов является наиболее безопасным и точным для визуализации SSTRs и диагностики НЭО.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Vale W., Brazeau P., Grant G. et al. [Preliminary observations on the mechanism of action of somatostatin,
a hypothalamic factor inhibiting the secretion of growth hormone (In French)]. C R Acad Hebd Seances Acad Sci D 1972;275(25):2913-6.
2. Basile M., Celi S., Parisi A. et al. Somatostatin in the treatment of severe gastrointestinal bleeding from peptic origin. A multicentric controlled trial. Ital J Surg Sci 1984;14(1):31-5.
3. Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M. et al. Clinical review: Current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors
in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(3):727-37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088.
4. Pisarek H., Pawlikowski M., Marchlewska M. et al. An immuno-histochemical investigation
of the expression of somatostatin receptor subtypes - should therapeutic trials be performed to determine the efficacy of somatostatin analogs in treating advanced thyroid malignances? Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015;123(6):342—6. DOI: 10.1055/s-0035-1548825.
5. Londong W., Angerer M., Kutz K. et al. Diminishing efficacy of octreotide (SMS 201-995) on gastric functions of healthy subjects during one-week administration. Gastroenterology 1989;96(3):713-22.
6. Strulovici B., Stadel J.M., Lefkowitz R.J. Adenylate-cyclasecoupled beta-adrenergic receptors. In: Poste G., Crooke S.T., eds. Mechanisms
of receptor regulation. New York, London: Plenum, 1985. P. 279-294.
7. Hicks R.J., Jackson P., Kong G. et al. 64Cu-SARTATE PET Imaging
of Patients with Neuroendocrine Tumors Demonstrates High Tumor Uptake and Retention, Potentially Allowing Prospective Dosimetry for Peptide Receptor Radionuclide Therapy. J Nucl Med 2019;60(6):777-85. DOI: 10.2967/jnumed.118.217745.
8. Слащук К.Ю., Румянцев П.О., Дегтярев М.В. и др. Молекулярная визуализация нейроэндокринных опухолей при соматостатин-рецепторной сцин-
тиграфии (ОФЭКТ/КТ) c 99тТс-тек-тротидом. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2020;65(2):44—9. [Slashchuk K.Yu., Rumyantsev P.O., Degtyarev M.V. et al. Molecular imaging of neuroendocrine tumors with somatostatin receptor scintigraphy (SPECT/CT) with 99mTc-tectrotide. Meditsinskaya radio-logiya i radiatsionnaya bezopasnost = Medical Radiology and Radiation Safety 2020;65(2):44—9. (In Russ.)].
9. Krenning E.P., Bakker W.H., Kooij P.P. et al. Somatostatin receptor scintigraphy with indium-111-DTPA-D-Phe-1-octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with iodine-123-Tyr-3-octreotide. J Nucl Med 1992;33(5):652—8.
10. Krenning E.P., Valkema R., Kooij P.P. et al. Scintigraphy and radionuclide therapy with [indium-111-labelled-diethyl triamine penta-acetic acid-D-Phe1]-octreotide. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31(Suppl 2):S219—23.
11. Zissimopoulos A., Karpouzis A., Kouskoukis C. Iotandium-111 pentetreotide scintigraphy and CT scans after 3 years in the follow-up of patients with malignant melanoma. Hell J Nucl Med 2009;12(2):142—5.
12. Modlin I.M., Cornelius E., Lawton G.P. et al. Use of an isotopic somatostatin receptor probe to image gut endocrine tumors. Arch Surg 1995;130(4): 367-73; discussion 373-4.
DOI: 10.1001/archsurg.1995. 01430040029003.
13. Jamar F., Fiasse R., Leners N. et al. Somatostatin receptor imaging with indium-111-pentetreotide in gastro-enteropancreatic neuroendocrine tumors: safety, efficacy and impact on patient management. J Nucl Med 1995;36(4):542-9.
14. Diaz M., Kahaly G., Mûhlbach A. et al. [Somatostatin receptor scintigraphy
in endocrine orbitopathy (In German)]. Rofo 1994;161(6):484-8. DOI: 10.1055/s-2008-1032573.
15. Postema P.T., De Herder W.W., Reubi J.C. et al. Somatostatin receptor scintigraphy in non-medullary thyroid cancer. Digestion 1996;57(Suppl 1):36— 7. DOI: 10.1159/000201391.
16. Berenger N., Moretti J.L., Boaziz C. et al. Somatostatin receptor imaging in small cell lung cancer. Eur J Cancer 1996;32A(8):1429-31.
DOI: 10.1016/0959-8049(96)00078-0.
17. Halmos G., Sun B., Schally A.V. et al. Human ovarian cancers express somatostatin receptors. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(10):3509-12. DOI: 10.1210/jcem.85.10.3509.
18. Zimmer T., Stölzel U., Liehr R.M. et al. [Somatostatin receptor scintigraphy and endoscopic ultrasound for the diagnosis of insulinoma and gastrinoma (In German)]. Dtsch Med Wochenschr 1995;120(4):87-93.
DOI: 10.1055/s-2008-1047641.
19. Murabe H., Shimatsu A., Ihara C. et al. Expression of somatostatin receptor (SSTR) subtypes in pituitary adenomas: quantitative analysis of SSTR2 mRNA by reverse transcription-polymerase chain reaction. J Neuroendocrinol 1996;8(8):605-10.
20. Kurtaran A., Leimer M., Kaserer K. et al. Combined use of mIn-DTPA-D-Phe-1-octreotide (OCT) and 123I-vasoactive intestinal peptide (VIP) in the localization diagnosis of medullary thyroid carcinoma (MTC). Nucl Med Biol 1996;23(4):503-7.
DOI: 10.1016/0969-8051(96)00031-5.
21. Taal B.G., Hoefnagel C.A., Valdes Olmos R.A. et al. Combined diagnostic imaging with 131I-metaiodobenzyl-guanidine and 111In-pentetreotide
in carcinoid tumours. Eur J Cancer
1996;32A(11):1924-32.
DOI: 10.1016/0959-8049(96)00241-9.
22. Schmidt M., Scheidhauer K., Luyken C. et al. Somatostatin receptor imaging
in intracranial tumours.
Eur J Nucl Med 1998;25(7):675-86.
DOI: 10.1007/s002590050269.
23. Kopf D., Bockisch A., Steinert H. et al. Octreotide scintigraphy and catechol-amine response to an octreotide challenge in malignant phaeochro-mocytoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46(1):39-44. DOI: 10.1046/j.1365-2265.1997.d01-1738.x.
24. Garin E., Devillers A., Le Cloirec J. et al. Use of indium-111 pentetreotide somatostatin receptor scintigraphy
to detect recurrent thyroid carcinoma
Обзоры литературы / Reviews 19
in patients without detectable iodine uptake. Eur J Nucl Med 1998;25(7):687-94. DOI: 10.1007/s002590050270.
25. Valli N., Catargi B., Ronci N. et al. Evaluation of indium-Ill pentetreotide somatostatin receptor scintigraphy
to detect recurrent thyroid carcinoma in patients with negative radioiodine scintigraphy. Thyroid 1999;9(6):583-9. DOI: 10.1089/thy.1999.9.583.
26. Bernà L., Chico A., Matias-Guiu X. et al. Use of somatostatin analogue scintigraphy in the localization
of recurrent medullary thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med 1998;25(11):1482-8. DOI: 10.1007/s002590050325.
27. Kouroumalis E., Skordilis P., Thermos K. et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with octreotide: a randomised controlled study. Gut 1998;42(3):442-7. DOI: 10.1136/gut.42.3.442.
28. Virgolini I., Britton K., Buscombe J. et al. In- and Y-DOTA-lanreotide: results and implications
of the MAURITIUS trial. Semin Nucl Med 2002;32(2):148-55. DOI: 10.1053/snuc.2002.31565.
29. Fletcher W.S., Lum S.S., Nance R.W. et al. The current status
of somatostatin receptors in malignant melanoma. Yale J Biol Med 1997;70(5-6):561-3. PMID: 9825484.
30. Ferone D., Pivonello R., Van Hagen P.M. et al. Age-related decrease of somato-statin receptor number in the normal human thymus. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000;279(4):E791-8.
DOI: 10.1152/ajpendo.2000.279.4.E791.
31. Pichler R., Maschek W., Crespillo C. et al. Is there a gender difference
of somatostatin-receptor density in the human brain? Neuro Endocrinol Lett 2002;23(5-6):440-1. PMID: 12500167.
32. Waldherr C., Schumacher T., Pless M. et al. Radiopeptide transmitted internal irradiation of non-iodophil thyroid cancer and conventionally untreatable medullary thyroid cancer using. Nucl Med Commun 2001;22(6):673-8. DOI: 10.1097/00006231-20010600000011.
33. Fjällskog M.L., Ludvigsen E., Stridsberg M. et al. Expression of so-matostatin receptor subtypes 1 to 5
in tumor tissue and intratumoral vessels in malignant endocrine pancreatic tumors. Med Oncol 2003;20(1):59-67. DOI: 10.1385/MO:20:1:59.
34. Sampedro-Nunez M., Luque R.M., Ramos-Levi A.M. et al. Presence
of sst5TMD4, a truncated splice variant of the somatostatin receptor subtype 5, is associated to features of increased aggressiveness in pancreatic neuroendocrine tumors. Oncotarget 2016;7(6): 6593-608. DOI: 10.18632/oncotarget.6565.
35. Van Den Bossche B., D'haeninck E., De Vos F. et al. Oestrogen-mediated regulation of somatostatin receptor expression in human breast cancer cell lines assessed with 99mTc-depreotide. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31(7):1022-30.
DOI: 10.1007/s00259-004-1500-6.
36. Becherer A., Szabô M., Karanikas G. et al. Imaging of advanced neuroendocrine tumors with (18)F-FDOPA PET. J Nucl Med 2004;45(7):1161-7. PMID: 15235062.
37. Saga T., Shimatsu A., Koizumi K. et al. Morphological imaging in the localization of neuroendocrine gastroente-ropancreatic tumors found by so-matostatin receptor scintigraphy. Acta Radiol 2005;46(3):227-32.
DOI: 10.1080/02841850510021003.
38. Stahl A., Meisetschläger G., Schottelius M. et al. [123I]Mtr-TOCA, a radioiodinated and carbohydrated analogue of octreotide: scintigraphic comparison with [111In]octreotide. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33(1):45-52.
DOI: 10.1007/s00259-005-1872-2.
39. Yoshihara A., Isozaki O., Hizuka N. et al. Expression of type 5 somatostatin receptor in TSH-secreting pituitary adenomas: a possible marker for predicting long-term response to octreotide therapy. Endocr J 2007;54(1):133-8. DOI: 10.1507/endocrj.k06-133.
40. de Waal E.G., Slart R.H., Vellenga E. Is FDG PET a better imaging tool than somatostatin receptor scintigraphy
in patients with relapsing multiple myeloma? Clin Nucl Med 2012;37(10):939-42. DOI: 10.1097/RLU.0b013e3182638e2f.
41. Rodrigues M., Traub-Weidinger T., Li S. et al. Comparison of mIn-DOTA-DPhe'-Tyr3-octreotide and 111In-DOTA-lanreotide scintigraphy and dosimetry
in patients with neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33(5):532-40. DOI: 10.1007/s00259-005-0020-3.
42. Gabriel M., Decristoforo C., Kendler D. et al. 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med 2007;48(4):508-18. DOI: 10.2967/jnumed.106.035667.
43. Luboldt W., Zöphel K., Wunderlich G. et al. Visualization of somatostatin receptors in prostate cancer and its bone metastases with Ga-68-DOTATOC PET/ CT. Mol Imaging Biol 2010;12(1):78-84. DOI: 10.1007/s11307-009-0230-3.
44. Freudenberg L.S., Gauler T., Görges R. et al. Somatostatin receptor scintigraphy in advanced renal cell carcinoma. Results of a phase II-trial of somatostatine analogue therapy in patients
with advanced RCC. Nuklearmedizin 2008;47(3):127-31.
45. Taboada G.F., Neto L.V., Luque R.M. et al. Impact of gsp oncogene
on the mRNA content for somatostatin and dopamine receptors in human somatotropinomas. Neuroendocrinology 2011;93(1):40-7. DOI: 10.1159/000322040.
46. Romiti A., Di Rocco R., Milione M.
et al. Somatostatin receptor subtype 2 A (SSTR2A) and HER2 expression in gastric adenocarcinoma. Anticancer Res 2012;32(1):115-9.
47. Casar-Borota O., Heck A., Schulz S. et al. Expression of SSTR2a, but not of SSTRs 1, 3, or 5 in somatotroph adenomas assessed by monoclonal antibodies was reduced by octreotide and correlated with the acute and long-term effects of octreotide. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(11):E1730-9.
DOI: 10.1210/jc.2013-2145.
48. Woelfl S., Bogner S., Huber H. et al. Expression of somatostatin receptor subtype 2 and subtype 5 in thyroid malignancies. Nuklearmedizin 2014;53(5):179-85.
DOI: 10.3413/Nukmed-0646-14-02.
49. Brunner P., Jörg A.C., Glatz K. et al. The prognostic and predictive value of sstr2-immunohistochemistry and sstr2-targeted imaging
in neuroendocrine tumors. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017;44(3):468-75. DOI: 10.1007/s00259-016-3486-2.
50. Gronkiewicz Z., Kukwa W., Krolicki L. et al. 68Ga-DOTATATE PET in juvenile angiofibroma. Future Oncol 2016;12(12):1483-91.
DOI: 10.2217/fon-2015-0074.
51. Kunikowska J., Lewington V., Krolicki L. Optimizing Somatostatin Receptor Imaging in Patients With Neuroendocrine Tumors: The Impact
of 99mTc-HYNICTOC SPECT/SPECT/ CT Versus 68Ga-DOTATATE PET/CT Upon Clinical Management. Clin Nucl Med 2017;42(12):905-11. DOI: 10.1097/RLU.0000000000001877.
52. Nicolas G.P., Schreiter N., Kaul F. et al. Sensitivity Comparison of 68Ga-OPS202 and 68Ga-DOTATOC PET/CT
in Patients with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Prospective Phase II Imaging Study. J Nucl Med 2018;59(6):915-21. DOI: 10.2967/jnumed.117.199760.
53. Adams L.C., Bressem K.K., Brangsch J. et al. Quantitative 3D Assessment
of 68Ga-DOTATOC PET/MRI with Diffusion-Weighted Imaging to Assess Imaging Markers for Gastro-enteropancreatic Neuroendocrine Tumors: Preliminary Results. J Nucl Med 2020;61(7):1021-7. DOI: 10.2967/jnumed.119.234062.
54. Hope T.A., Calais J., Zhang L. et al. 111In-Pentetreotide Scintigraphy Versus 68Ga-DOTATATE PET: Impact
DOI: 10.2967/jnumed.118.223016. 55. Delpassand E.S., Ranganathan D..
L/npaMftiiu I ..>(., I4(ii i^di Kii I Kii I I ' ..
Wagh N. et al. 64Cu-DOTATATE PET/
on Krenning Scores and Effect of Tumor Burden. J Nucl Med
CT for Imaging Patients
2019;60(9):1266-9.
with Known or Suspected Somatostatin Receptor-Positive Neuroendocrine Tumors: Results of the First U.S. Prospective, Reader-Masked Clinical Trial. J Nucl Med 2020;61(6):890-6. DOI: 10.2967/ jnumed.119.236091.
56. Lechner M., Schartinger V.H.,
Steele C.D. et al. Somatostatin receptor 2 expression in nasopharyngeal cancer is induced by Epstein Barr virus infection: impact on prognosis, imaging and therapy. Nat Commun 2021;12(1):117. DOI: 10.1038/s41467-020-20308-8.
Вклад авторов
Е.А. Панкратова, З.С. Шпрах: анализ данных литературы, написание текста статьи и ее обсуждение. Authors' contributions
E.A.Pankratova, Z.S. Shprakh: analysis of the literature data, writing the text of the review and its discussion. ORCID авторов / ORCID of authors
З.С. Шпрах / Z.S. Shprakh: https://orcid.org/0000-0003-3034-750X Е.А. Панкратова / E.A. Pankratova: https://orcid.org/0000-0003-1237-1207
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 30.12.2021. Принята к публикации: 14.02.2022. Article submitted: 30.12.2021. Accepted for publication: 14.02.2022.
