CC BY
36
ОБЗОР
УДК 616.235-002.18
РЕСПИРАТОРНАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ЕЕ ДИАГНОСТИКА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
В.Н. Абросимов, И.Б. Пономарева, Н.А.Осычная
Рязанский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Рязанский областной клинический госпиталь для ветеранов войн
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, респираторная мышечная дисфункция, старение Key words: COPD, respiratory muscle dysfunction, aged
В последние годы сформировалось новое направление — гериатрическая респираторная медицина, включающая исследования структурных и функциональных изменений респираторной системы, наступающих в пожилом и старческом возрасте, и изучение особенности заболеваний бронхолегочной системы у этих лиц [7,21].
Л.Л. Шик, Н.Н. Канаев (1980) представили основные звенья функциональной структуры системы дыхания:
1) воздухопроводящие пути и альвеолярный аппарат;
2) костно-мышечный аппарат и плевра;
3) дыхательная мускулатура;
4) малый круг кровообращения;
5) нейрогуморальный аппарат регуляции.
У лиц пожилого и старческого возраста инволюционные процессы затрагивают практически все звенья этой системы, что ведет к редукции респираторных резервов. Особую категорию составляют пожилые пациенты с хронической об-структивной болезнью легких, когда связанные с возрастом молекулярные и клеточные изменения в легких участвуют в ее патогенезе [50,70].
У пожилых пациентов болезнь может сочетаться со старческой эмфиземой (emphysema senile), развитие которой обусловлено инволю-
ционным процессом в легких. Суть эмфиземы состоит в уникальной модели альвеолярной деструкции — в перестройке альвеол и редукции альвеолярных капилляров [80,81]. В результате возрастных изменений эластической ткани происходит структурная перестройка альвеол: стенки альвеол истончаются, расширяются альвеолярные поры, легочная ткань находится в состоянии необратимого перерастяжения [22]. Классическая концепция патогенеза эмфиземы включает воспаление и дисбаланс системы про-теазы/антипротеазы. Не останавливается дискуссия относительно определения взаимоотношений, различий и схожести понятий «старческое легкое» и «сенильная эмфизема» (aging vis-à-vis senile emphysema) [1,78]. Единого мнения относительно равнозначности этих понятий пока не существует. Старческую эмфизему легких нельзя рассматривать как заболевание — «это лишь частное проявление общих инволютивных изменений» [6].
С возрастом происходит ремоделирование и уменьшение подвижности грудной клетки. Изменение структуры и формы скелета ведут к увеличению мертвого пространства, уплощению диафрагмы и увеличению радиуса ее кривизны и эластической отдачи грудной клетки, что способствует нарушению механики дыхания и не-
эффективной легочной вентиляции [76]. Изменения грудной клетки включают структурные особенности межреберной мускулатуры и ребер-но-позвоночных суставов, кальцификации интеркостальных хрящей. Развиваются инволюционные процессы в респираторной мускулатуре — атрофия и перерождение мышечных волокон, уменьшение площади поперечного сечения межреберных мышц, метаболические нарушения [34,54,60,66]. Возникает слабость и утомление респираторной мускулатуры. Происходят морфологические, биомеханические и функциональные изменения диафрагмы — важнейшей инспираторной мышцы [46,64]. Уменьшается сила диафрагмы, о чем свидетельствует снижение трансдиафрагмального давления, показателей назального sniff-теста (англ. sniff — вдыхать носом) [65]. Эти изменения пропорциональны тяжести заболевания и сопутствующим состояниям (возраст, кахексия, коморбидный фон).
Респираторная мускулатура является одним из основных звеньев системы дыхания, поэтому клиническая оценка ее функциональных свойств, имеет важное значение и, прежде всего, при заболеваниях органов дыхания [14,47]. Респираторные мышцы — основной элемент альвеолярной вентиляции. Роль дыхательных мышц сравнима с ролью сердечной мышцы, которая обеспечивает насосную функцию и сокращается всю жизнь без продолжительного отдыха [70]. При повышении энергетического обеспечения дыхания увеличивается и потребность дыхательной мускулатуры в кислороде. Установлено, что расход энергии у пациентов с обструктивной болезнью легких на 15% выше из-за повышенного функционирования дыхательной мускулатуры [44].
Изменения респираторной мускулатуры у больных обструктивной болезнью легких обусловлены многими причинами: гипоксией, окси-дантным стрессом, малой физической активностью, длительным применением лекарственных препаратов, нарушением нутритивного статуса, системным воспалительным процессом, повышением уровня цитокинов крови, электролитными сдвигами, снижением уровня анаболических гормонов [23,25,30,69]. Патогенез респираторной мышечной дисфункции тесно согласуется с существующей концепцией «системных эффектов ХОБЛ» [26,45]. Применение различных лекарственных препаратов, и особенно длительный прием кортикостероидных препаратов, мо-
гут способствовать нарушению в дыхательных мышцах [37].
У больных ХОБЛ респираторная мускулатура испытывает повышенную нагрузку в условиях ограничения воздушного потока и структурно-функциональных изменений грудной клетки в результате гиперинфляции легких. Динамическая гиперинфляция приводит к изменению взаимоотношений «длина—напряжение» инспи-раторных мышц, особенно диафрагмы, а также изменяет дыхание на более неэффективное [42]. При нагрузке и учащении дыхания повышается функциональная остаточная емкость легких, прогрессирует динамическая легочная гиперинфляция и возникает «воздушная ловушка», которая способствует прогрессированию гиперинфляции [20,56]. Предполагают, что в результате слабости дыхательных мышц возникает диспропорция между увеличением усилия при дыхании и неадекватным мышечным сокращением, что приводит к ощущению одышки [5,43,58]. На схеме представлено взаимоотношение одышки и респираторной мышечной дисфункции.
Ключевым клиническим симптомом респираторной мышечной слабости является одышка, способствующая снижению толерантности к физической нагрузке. Учащается число дыханий, возможно изменение дыхания, отмечается участие в акте дыхания дополнительной мускулатуры, развивается торакоабдоминальный асин-хронизм. Диссинхронизация дыхания проявляется нарушением согласованности дыхательных движений грудной клетки и брюшной стенки при акте дыхания и движением нижних ребер во время вдоха наружу (Hoover's sign). Респираторная мышечная слабость и утомление дыхательной мускулатуры наиболее опасны для пожилых и старых больных с тяжелым течением болезни. Эти нарушения ассоциируются с нарастанием гипоксемических и гиперкапничес-ких нарушений газообмена, изменением механики дыхания, появлением синдрома апное во время сна [15].
Прогрессирование обструктивной болезни легких ведет к нарастанию одышки, что сопровождается уменьшением физической активности, депрессией, социальными проблемами, чувством невостребованности. Одышка относится к одному из основных факторов, влияющих на качество жизни больных обструктивной болезнью легких [9,63]. Эти проблемы взаимосвя-
Одышка и респираторная мышечная дисфункция (адаптировано по K. Hill et al., 2004).
заны, имеют особое значение для пожилых и составляют «порочный круг» физического, социального и психосоциального следствия болезни [29].
Неэффективный кашель, который может быть у пожилых, наряду с нарушением легочного клиренса, связан с утомлением дыхательной мускулатуры, снижением порога кашлевого рефлекса [71,75]. Существует понятие «стариковский кашель», «ленивый кашель» [10]. Неэффективный кашель, не выполняющий свою дренажную функцию, может способствовать аккумулированию слизи в бронхах, вспышке бактериальной инфекции, ухудшению бронхиальной проходимости, развитию ателектазов [39].
Слабость инспираторных мышц, связанная и с обструктивной болезнью легких и инволюционными процессами, затрудняет использование дозированных аэрозольных ингаляторов. Известно, что при низком воздушном потоке вдоха возможность применения различных технических устройств для ингаляций лекарственных средств снижается [40].
Совершенствование диагностики болезни включает клинико-инструментальную оценку респираторной мускулатуры [3,16]. Лишь в последнее десятилетие повысилось внимание ученых и практических врачей к исследованиям структуры и функции респираторных мышц. Внедрены в клиническую практику понятия
«сила», «выносливость», «слабость ресниратор-ной мускулатуры», «реснираторная мышечная дисфункция». Рассматриваются вонросы клинической интернретации ноказателей инструментальных исследований [17]. Американским торакальным обществом и Евронейским ресни-раторным обществом разработано руководство но исследованию реснираторной мускулатуры (ATS/ERS Statement on Respiratory Muscle Testing) [15].
Для онределения функционального состояния реснираторной мускулатуры было нредло-жено большое количество самых разнообразных методов, включая достаточно обременительные инвазивные нриемы, дорогостоящие методы электростимуляционного и магнитного воздействия на диафрагмальные нервы или шейное снлетение [52], онтикоэлектронной нлетизмог-рафии [13], динамической видеофлюороско-нии, комньютерной томографии [72]. Однако сложность иснользования методик, включая измерение с номощью вводимых в нищевод и желудок баллонов, ограничивала их широкое нри-менение [64].
В настоящее время наиболее нринято оценивать состояние реснираторных мышц нутем онре-деления максимального инснираторного (MIP — maximal inspiratory pressure) и экснираторного ротового давления (MEP — maximal expiratory pressure), sniff-теста (SNIP — sniff nasal inspi-
ratory pressure) [74,77]. Предложен расчет коэффициента MIP/MEP в диагностике респираторной мышечной дисфункции [2]. Назальный sniff-тест является удобным неинвазивным методом определения силы инспираторных мышц [28,48]. Это особенно важно в гериатрии. Причем отмечена высокая корреляция (G,94—G,99) значений sniff-теста с показателями трансдиа-фрагмального давления. Одним из наиболее популярных приборов для измерения силы дыхательных мышц является MicroRPM (Respiratory Pressure Meter) «Micro Medical Ltd.» (UK).
Наряду с исследованием силы существуют методы определения выносливости респираторной мускулатуры [32]. Выносливостью называют способность наиболее длительно или в заданных границах времени выполнять специализированную работу без снижения ее эффективности. Для оценки выносливости применим оригинальный прибор — респираторный мышечный анализатор «Micro RMA» (Respiratory Muscle Analyser) «Micro Medical Ltd.» (UK). Используется режим возрастающей дозированной респираторной нагрузки от G,3 Кра/l/s до б Кра/l/s. Выносливость определяется как энергия (в джоулях) и время, затраченные на преодоление резистив-ной нагрузки (в секундах).
Определение инспираторной мышечной слабости у пациентов с ХОБЛ имеет важное клиническое значение. Способность к генерации максимального инспираторного давления считается, как объективный фактор выживаемости и является неспецифическим индикатором силы инспираторных мышц, позволяющим оценивать и выявлять пациентов с первичным и вторичным нарушением респираторной мускулатуры [61].
У больных со стабильным течением болезни исследовалось максимальное инспираторное и экспираторное ротовое давление (PImax, PEmax), максимальное инспираторное трансдиафраг-мальное давление (PDI) в положении сидя и на спине, легочная функция и газы артериальной крови. Оказалось, что Pimax в положении сидя было выше, чем в положении на спине, а PDI в положении сидя был ниже, чем в положении на спине. Сделано заключение, что на силу инспираторных мышц у пациентов со стабильным течением болезни влияют прежде всего механические факторы (положение тела, легочные объемы) [33]. Проводилось исследование взаимоотношений силы респираторных мышц, легочной функции и одышки. Одышка оценива-
лась по шкале МКС. Определялись показатели М1Р и МЕР, функция внешнего дыхания. Установлено, что максимальное респираторное давление более тесно коррелирует с выраженностью одышки, чем с легочными объемами [17].
Сравнивалась выносливость дыхательной мускулатуры у больных обструктивной болезнью легких и идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Пациентам были выполнены спирография, бодиплетизмография и измерена выносливость респираторных мышц (энергия, затраченная на преодоление сопротивления на вдохе и выдохе) КЕМ-методом. Сделано заключение, что у больных с обструктивной болезнью легких выносливость дыхательных мышц сохранена лучше, чем у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Отмечено, что для многих больных с заболеваниями легких важно определение состояния дыхательных мышц [8].
Методом регистрации ротового давления при максимальном инспираторном (М1Р) и экспираторном усилии (МЕР) определяли общие силовые возможности дыхательной мускулатуры. Установлено, что у больных без вовлечения в акт дыхания вспомогательной респираторной мускулатуры общесиловые характеристики дыхательных мышц были ниже, чем в контрольной группе. У больных с обструктивной болезнью легких и активным вовлечением в респираторный акт вспомогательной мускулатуры, инспи-раторным втяжением межреберных промежутков и дискоординацией торакоабдоминальных движений более значительно снижены показатели силы респираторных мышц [4].
Баланс между повреждением и адаптивными изменениями в пределах одной мышечной группы индивидуален у каждого пациента и не может быть спрогнозирован при помощи общепринятых функциональных легочных тестов. Выдвигается теория «мышечных лакун», которая предусматривает необходимость включать специфические тесты для определения силы и выносливости каждой группы мышц. Важна и возможность совершенствовать реабилитационные программы за счет персонификации стратегии респираторного тренинга. С практической точки зрения важно непосредственное исследование функционального состояния респираторных мышц, а не косвенная их оценка [59].
Хроническая обструктивная болезнь легких в пожилом возрасте нередко сочетается с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, включая
хроническую сердечную недостаточность. Установлено нарушение функции респираторной мускулатуры у больных с недостаточностью кровообращения [53]. При оценке максимального ин-спираторного и экспираторного статистического давления обнаружена редукция силы респираторных мышц, достоверное уменьшение силы диафрагмы. Сделано заключение о редукции силы респираторных мышц, связанное с диспропорцией их волокон [38]. При сравнении максимального инспираторного давления у больных с ишемичес-кой и идиопатической дилатационной кардиомио-патией уровень был ниже у последних [24].
В ряде исследований указывается на слабость респираторных мышц у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), однако этиология и клиническая значимость этих нарушений не совсем понятны. У больных с ХСН II—IV функционального класса по NYHA определены взаимоотношения между силой респираторных мышц, одышкой при физической нагрузке и объемом этой нагрузки. Установлена слабость респираторных мышц, обусловленная генерализованным миопатическим процессом, а также положительная корреляция с показателями сердечного выброса [27].
Сообщается о возможности использовать показатели силы респираторной мускулатуры в качестве прогноза при хронической сердечной недостаточности различной степени. Проведено исследование по использованию М1Р как показателя выживаемости больных. Сделано заключение, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью редукция силы инспиратор-ных мышц является новым независимым предиктором прогноза болезни. Исследование М1Р является простым методом и может улучшить стратификацию факторов риска, включая и отбор пациентов для трансплантации сердца [51].
При респираторной мышечной дисфункции у больных обструктивной болезнью легких применяются методы дыхательной техники и респираторного тренинга, лекарственные препараты, нутритивная поддержка [41,55,57]. Использование дыхательной техники преследует следующие цели [31]:
1) уменьшение одышки и ослабление неблагоприятных физиологических эффектов, обусловленных снижением силы и выносливости респираторной мускулатуры,
2) оптимизацию торакоабдоминальных движений,
3) снижение динамической гиперинфляции легких и улучшение газообмена.
Больные с выраженной эмфиземой легких стараются делать выдох через сжатые губы, поэтому им дали характеристику — «розовые пых-тельщики» («pink puffers»). Эмпирический выбор дыхания через сжатые губы обусловлен уменьшением ощущения одышки и облегчением переносимости физической нагрузки [19]. При этом создается внутриротовое давление около 5 см вод. ст. Механизм уменьшения одышки при этом объясняется уменьшением частоты дыхания и удлинением выдоха, повышением внут-риальвеолярного давления на выдохе, улучшением внутрилегочного распределения воздуха, предотвращением коллапса мелких бронхов и уменьшением «воздушной ловушки» [73]. Считается оправданным обучение больных методике диафрагмального дыхания с целью оптимизации дыхания и устранения торакодиафрагмального асинхронизма. Респираторный мышечный тренинг улучшает функцию инспираторной мускулатуры, повышает эффективность легочной вентиляции, снижает работу дыхания, улучшает газообмен [18,49]. Инспираторная резистив-ная дыхательная нагрузка включает комбинацию изометрической и динамической нагрузки, создаваемой респираторным резистивным сопротивлением на вдохе [36,82]. Для увеличения мышечной массы у больных ХОБЛ рекомендуется применение анаболических стероидов. Нутритивная поддержка при лечении больных ХОБЛ с малой массой тела является необходимой [83]. Более калорийное белковое питание улучшает мышечную функцию. Утомление респираторной мускулатуры, сопряженное с гипок-семическим и гиперкапническим нарушением газообмена, требует неинвазивной вентиляции легких и пролонгированной оксигенотерапии [68].
ЛИТЕРАТУРА
1. Абросимов В.Н., Орловцева Н.В., Бессонова C.B. Клин. геронтол. 2005; 5: 43-45.
2. Абросимов В.Н., Швайко С.Н. Межрегиональный сборник научный трудов «Клинико-патофизиологичес-кие проблемы медицины». Рязань, 2006.
3. Авдеев С.Н. Пульмонология. 2004; 4: 104-113.
4. Гайнутдинов А.Р., Басто Э.И., Сайфутдинова З.Р. Практическая медицина (Казань). 2004; 2 (7): 21-23.
5. Гриппи М.А.М. Восточная книжная компания. 1997.
6. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.; 1969.
7. Дворецкий Л.И. Ведение пожилого больного ХОБЛ. М.: Литтерра; 2005.
8. Науменко Ж.К., Черняк A.B., Айсанов З.Р., Чуча-лин А.Г. XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М.; 2005.
9. Чучалин А.Г., Белевский A.C., Овчаренко С.И., Королев И.А. Пульмонология. 2006; 5: 19-27.
10. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель (патофизиология, клиническая интерпретация, лечение). Рязань; 2004.
11. Шик Л.Л., Канаев Н.Н. Руководство по клинической физиологии дыхания. Л.: Медицина; 1980.
12. Agustini A. Proc. Am. Thorac. Soc. 2007; 4: 522-525.
13. Aliverti A., Stevenson N., Dellacà R. et al. Thorax. 2004; 59: 210-216.
14. Ambrosino N. Chest. 2005; 128: 481-483.
15.ATS/ERS Statement on Respiratory Muscle Testing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 518-624.
16. Barbarito N., Ceriana P., Nava S. Minerva Anestesiol. 2001; 67 (9): 653-8.
17. Baydur A., Alsalek M., Louie S. G. et al. Chest. 2001; 120: 102-108.
18. Beckerman M., Magadle R., Weiner M., Weiner P. Chest. 2005; 128: 3177-3182.
19. Bianchi R., Gigliotti F., Romagnoli I. et al. Chest. 2004; 125: 459-465.
20. Calverley P., Koulouris N. Eur. Respir. J. 2005; 25: 186-199.
21. Chan E.D., Welsh C.H. Chest. 1998; 114: 1704-1733.
22. Coxson H.O., Chan I.H.T., Mayo J.R. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170 (7): 748-752.
23. Couillard A., Prefaut C. Eur Respir. J. 2005; 26: 70319.
24.Daganou M., Dimopoulou I., Alivizatos P.A., Tzelepis G.E. Heart. 1999; 81: 618-620.
25. Decramer M., Verh K. Acad. Geneeskd. Belg. 2001; 63: 577-602.
26. Dourado V., Tanni S., Vale S. et al. J. Bras. Pneumol. 2006; 32 : 161-71.
27. Evans S.A., Watson L., Hawkins M. et al. Thorax. 1995; 50: 625-628.
28. Fitting J-W. Eur. Respir. J. 2006; 27: 881-883.
29. Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: NHLBI/WHO Workshop Report.-Geneva, Update 2007.
30. Gosker H.R, Wouters E.F.M., Van der Vusse G.J., Schols A. Amer. J. Clin. Nutr. 2000; 71: 1033-1047.
31. Gosselink R. Chron. Respir. Dis. 2004; 3: 163-172.
32. Hart N., Hawkins P., Hamnegard C.H. et al. Europ. Respir. J. 2002; 19: 232-239.
33. Heijdra Y.F., Dekhuijzen P.N., van Herwaarden C.L., Folgering H.T. Thorax. 1994; 49: 453-458.
34. Heunks L., Dekhuijzen R. Thorax. 2000; 55: 704-716.
35. Hill K., Jenkins S., Hillman D., Eastwood P. Aust. J. Physiother. 2004; 50: 169-180.
36. Hill K., Jenkins S., Philippe D. et al. Europ Respir. J. 2006; 27: 1119-1128.
37. Hopkinson N.S., Man W.D-C., Dayer M.J. et al. Europ. Respir. J. 2004; 24: 137-142.
38. Hughes P.D., Polkey M.I., Harris M.L. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160: 529-534.
39. Irwin R.S., Baumann M.H., Bolser D.C. et al. Chest. 2006; 129: 1S-23S.
40.Janssens W., VandenBrande P., Hardeman E. et al. Europ. Respir. J. 2008; 31: 78-83.
41. Kamahara K., Homma T., Naito A. et al. Arch. Gerontol. Geriatr. 2004; 39 (2): 103-110.
42. Kenzie D. J. Appl.Physiol. 2006; 101: 1279-1280.
43. Killian K., Jones N. Clin. Chest Med. 1998; 9: 237248.
44. Laghi F., Tobin M. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 10-48.
45. Langen R. Europ. Respir. J. 2007; 30: 605-607.
46. Levine S., Gregory C., Nguyen T. et al. J. Appl. Physiol. 2002. 92: 1205-1213.
47. Levine S., Nguyen T., Kaiser L. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 706-713.
48. Lofaso F., Nicot F., Lejaille M. et al. Europ. Respir. J. 2006; 27: 980-982.
49. Mador M., Deniz O., Aggarwal A. Chest. 2005; 128: 1216-1224.
50. Meyer K.C. Proc. Amer. Thorac. Soc. 2005; 2: 433439.
51. Meyer F.J., Borst M.M., Zugck Ch. et al. Circulation. 2001; 103: 2153.
52. Man C., Moxham J., Polkey M. Europ. Respir. J. 2004; 24: 846-860.
53. Mancini D.M., Henson D., LaManca J., Levine S. J. Amer. Coll. Cardiol. 1994; 24 (4): 972-81.
54. Mizuno M. Eur. Respir. J. 1991; 4: 587-601
55. Mc Connell A., Romer L., Weiner P. Breathe. 2005; 2: 39-49.
56. McKenzi D. J. Appl. Physiol. 2006; 101: 1279-1280.
57. Nici L., Donner C., Wouters E. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 1390-1413.
58. O'Donnell D. Proc. Amer. Thorac. Soc. 2006; 3: 180184.
59. Orozco-Levi M. Europ. Respir. J. 2003; 22: 41-51.
60. Oskvig R.M. Chest. 1999; 115: 158S-164S.
61. Ottenheijm C., Heunks L., Dekhuijzen P. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 1233-40.
62. Ottenheijm C., Heunks L., Dekhuijzen R. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 1233-1240.
63. Peruzza S., Sergi G., Vianello A. et al. Respir Med. 2003; 97: 612-7.
64. Polkey M.I., Moxham J. Chest. 2001; 119: 926-939.
65. Polkey M.I., Harris M.L., Hughes P.D. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155; 1560-1564.
66. Polla B., D'Antona G., Bottinelli R., Reggiani C. Thorax. 2004; 59: 808-817.
67. Piitulainen E., Areberg J., Lindén M. et al. Chest. 2002; 122: 1240-1246.
68. Rabe K.F. Proc. Amer. Thorac. Soc. 2006. № 3. P. 270-275.
69. Reid M., Lännergren J., Westerblad H. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 479-484.
70. Rochester D. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 2145-2146.
71. Rubin B.K. Respir. Care. 2001; 47: 761-768.
72. Seidel J., Mills G., Wild J. J. Europ. Respir. J. 2003; 22: 359.
73. Spahija J., Michel de Marchie, Grassino A. Chest. 2005; 128: 640-650.
74. Steier J., Kaul S., Seymour J. et al. Thorax. 2007; 62: 975-980.
75. Svartengren M., Falk R., Philipson K. Eur. Respir. J. 2005; 26: 609-615.
76. Tolep K., Higgins N., Muza S. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152: 677-682.
77. Troosters T., Gosselink R., Decramer M. Eur. Respir. Mon. 2005; 31: 57-71.
78. Tuder R.M. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 198.
79. Tuder R.M., Yoshida T., Arap W. et al. Proc. Amer. Thorac. Soc. 2006; 3: 503-510.
80.Verbeken E.K., Cauberghs M., Mertens I. et al. Chest. 1992; 101: 793-799.
81.Verbeken E.K., Cauberghs M., Mertens I. et al. Chest. 1992; 101: 800-809.
82. Weiner P., Connell A. Curr. Opin. Pulm. Med. 2005; 11: 140-4.
83. Wouters E.F.M. Thorax. 2003; 58: 739-740.
Поступила 25.05.2008
