CC BY
119ГИНЕКОЛОГИЯ - П РДЧ
большой кумулятивной дозы химиопрепаратов — через 2—4 месяца, и чаще бывает обратимой. В связи с этим у молодых пациенток, перенесших лечение по поводу РМЖ и сохранивших фертильность, может возникнуть желание родить ребенка. В этом случае необходимо оценить риск развития рецидива опухоли. Имеются данные, свидетельствующие об отсутствии неблагоприятного воздействия беременности на прогноз заболевания у больных, получавших лечение по поводу раннего РМЖ.
Так, по данным Gelber et al. (2001), опубликовавших результаты исследования International Breast Cancer Study Group (IBCSG), 5-летняя и 10-летняя выживаемость в группе больных, родивших после лечения РМЖ T1—2N0M0, составляла 92 и 86% соответственно, тогда как в контрольной группе (небеременных) эти показатели составили соответственно 86 и 74%. Однако не все онкологи согласны с таким утверждением, поскольку количество пациенток, включенных в исследование,
не столь велико (94), и более вероятно, что имела место селекция более здорового контингента больных с последующей беременностью. Безусловно, этот вопрос требует дальнейшего изучения. В настоящее время принято считать, что беременность крайне нежелательна в течение первых 6 месяцев после проведения химиотерапии, что связано с ее выраженным тератогенным эффектом, 3—5 лет по окончании лечения по поводу даже раннего РМЖ, поскольку прогноз неясен, а также в любые сроки у больных, пролеченных по поводу местнораспростра-ненного опухолевого процесса.
Не существует официальных международных протоколов относительно времени планирования беременности после лечения по поводу РМЖ. Но большинство экспертов в этой области рекомендуют срок не менее двух лет после установления диагноза, не ранее шести месяцев после окончания химиотерапии, не ранее трех месяцев после окончания гормональной терапии.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
Снежко Оксана Андреевна — кандидат медицинских наук, врач-онколог, заведующая поликлиникой ГБУ РО «Онкодиспансер», e-mail: [email protected].
УДК 618.3—06:616.988—006.52
РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ
ЖЕНЩИНЫ
ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Ю. А. Петров, А. Г. Алехина, А. Е. Блесманович
Аннотация. Показано, что патология, вызываемая вирусом папилломы человека, является одной из часто встречаемых половых инфекций. Пик заболеваемости приходится на женщин в репродуктивном периоде. Доказано, что наличие вируса папилломы человека в генитальном тракте женщины снижает ее репродуктивный потенциал. Упомянутый вирус поражает также сперматозоиды, вызывая снижение их подвижности, что усугубляет проблему зачатия. Отмечено, что некоторые типы вируса способны вызывать онкологические заболевания шейки матки. Вероятность злокачественных новообразований повышается при сочетании с хламидиозом и гиперэстро-генемией. Показано, что папилломавирусная инфекция обладает способностью к трансплацентарной и интранатальной
передаче. Риск заражения плода повышается при развитии манифестной формы инфекции, протекающей с появлением кондилом. Подчеркнуто, что применение противовирусных препаратов во время прегравидарной подготовки и во время беременности, искусственный способ родоразрешения снижают вероятность трансмиссии вируса. Установлено, что вакцинопрофилактика вносит большой вклад в предупреждение возникновения онкологической патологии, вызываемой вирусом папилломы человека, и распространения инфекции.
Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, вирус папилломы человека, беременность, невынашивание, роды, респираторный папилломатоз, вакцинопрофилактика.
REPRODUCTIVE HEALTH OF WOMEN WITH HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTION
Yu. Petrov, A. Alekhina, A. Blesmanovich
Annotation. It is shown that the pathology caused by the human papillomavirus is one of the most common sexual infections. The peak incidence is among women in the reproductive period. It is proved that the presence of human papillomavirus in the genital tract of women reduces its reproductive potential. The said virus also affects sperm, causing a decrease in their mobility, which exacerbates the problem of conception. It is noted that some types of the virus can cause cervical cancer. The probability of malignant tumors increases when combined with chlamydia and hyperestrogenemia. It is shown that papillomavirus infection has the ability to transplacental and
intranatal transmission. The risk of infection of the fetus increases with the development of a manifest form of infection that occurs with the appearance of warts. It is emphasized that the use of antiviral drugs during pregravid preparation and during pregnancy, an artificial method of delivery reduces the likelihood of transmission of the virus. It is established that vaccine prophylaxis makes a great contribution to the prevention of cancer pathology caused by the human papillomavirus and the spread of infection.
Keywords: papillomavirus infection, human papillomavirus, pregnancy, miscarriage, labor, respiratory papillomatosis, vaccine prophylaxis.
Инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ), относится к заболеваниям, передаваемым преимущественно половым путем. Папилломави-русная инфекция (ПВИ) занимает ведущее положение
по частоте встречаемости среди этой группы патологий [1]. Подвергаются инфицированию ПВИ женщины репродуктивного периода [2]. У 20% пациенток в возрасте от 18 до 30 лет при посещении гинеколога и заборе
анализов обнаруживается ВПЧ [3]. К 50 годам ВПЧ поражает 80% женского населения [4]. Учитывая тот факт, что инфицирование ВПЧ происходит чаще всего при половом контакте, проблема контрацепции приобретает особую актуальность. К сожалению, даже студенты медицинских вузов пренебрегают использованием барьерных методов, способных предупредить передачу вируса [5]. Также вирус имеет способность проникать через незначительные дефекты кожных покровов и слизистых. Поэтому заражение может происходить в общественных местах — банях, спортзалах, бассейне.
При проникновении в организм человека ВПЧ поражает в основном клетки базального слоя эпидермиса. У клеток, зараженных ВПЧ, меняется морфологическое строение. Они носят название «койлоциты». У этих клеток увеличены ядра, меняется морфология мембраны, она становится складчатой, и наблюдается ги-перхроматоз. Изменяется ядерно-цитоплазматическое соотношение, наблюдается дегенерация и омертвение органелл. Клетки с такими изменениями не считаются атипичными. В эпителии шейки матки при дисплазии 1 и 2 степени наблюдается большое количество койло-цитов, при 3 степени их количество уменьшается [6].
На сегодняшний день известно более 100 видов ВПЧ. Вызывать онкологическую патологию могут только некоторые типы. По способности к инициированию рака шейки матки типы ВПЧ делятся на группы: низкой, средней и высокой степени риска. Наиболее агрессивными считаются 16 и 18 типы. На первом месте среди онкопатологии у пациенток гинекологического профиля находится рак шейки матки, этому же заболеванию принадлежит 4-е место среди всех онкологических заболеваний.
ДНК вируса, который вызывает ПВИ, в своем составе имеет ранние, поздние и регуляторные гены. При попадании в организм человека ВПЧ проходит две стадии. Первая стадия носит название репродуктивной. В этом периоде развития вируса происходит его активное размножение, при этом наследственная информация вируса не взаимодействует с таковой клетки-хозяина. Ген Е2 угнетает перевод клетки в фазу подготовки к активному делению. Поэтому в этой стадии в организме человека возможно развитие доброкачественных процессов. Вторая стадия носит название интегративной, так как во время нее происходит связывание носителя наследственной информации вируса с ДНК клетки человека. При этом угнетающий ген Е2 утрачивается, вследствие чего белок р53 утрачивает свою активность. Это приводит к нарушению дифференцировки клеток, неконтролируемому митозу, что, в свою очередь, может вызвать злокачественные новообразования в тканях. Наиболее уязвимой считается зона шейки матки, в которой один вид эпителия — многослойный плоский неороговеваю-щий — переходит в цилиндрический. Эта зона богата малодифференцированными, активно пролиферирую-щими клетками. Хламидийная инфекция в сумме с ПВИ
увеличивает вероятность развития злокачественных новообразований шейки матки. Эстрогендоминиро-вание также повышает риск развития рака, так как меняется метаболизм эстрогенов при контакте с рецепторами пораженных ВПЧ клеток, вследствие чего происходит активация онкогенов [7].
6 и 11 типы ВПЧ способны вызывать клинические проявления ПВИ в виде экзофитных разрастаний. Типичные папилломы локализуются в области vestibulum vaginae и ануса, гиперкератотические — располагаются на половых губах и имеют выраженный роговой слой. Также существуют папулезные и плоские папилломы, которые встречаются на слизистой влагалища и шейки матки.
ВПЧ оказывает негативное влияние на возможность возникновения беременности у женщины. В наши дни многие семейные пары сталкиваются с проблемой зачатия ребенка, следствием чего является достаточно частое обращение в центры репродукции человека с целью экстракорпорального оплодотворения. Зарубежные ученые провели исследование и выяснили, что у женщин с персистирующей ПВИ беременность после процедуры экстракорпорального оплодотворения наступала в два раза реже, чем у здоровых женщин. Исследователи сделали вывод, что ВПЧ нарушает имплантацию зиготы, тем самым уменьшая репродуктивный потенциал пары [8]. Также ПВИ влияет на фертильность мужчины. ВПЧ локализуется на экваториальной зоне головки сперматозоидов, что снижает их подвижность. Если паре все-таки удается зачать ребенка, то вирус может поражать клетки наружного слоя бластоцисты, что, в свою очередь, приведет к спонтанному прерыванию беременности. Также ВПЧ может оказывать влияние на закладку органов нервной системы, что повышает вероятность возникновения пороков развития.
ВПЧ оказывает воздействие на фетоплацентарную систему. Он накапливается в клетках децидуальной оболочки, трофобласта и амниона, что доказывает возможность трансплацентарной передачи. Было проведено исследование, основанное на изучении легких ребенка, умершего на вторые сутки, который был рожден женщиной, инфицированной ВПЧ. В ходе исследования в альвеолоцитах ребенка были обнаружены вирусные антигены [9].
Многие авторы указывают на то, что у женщин с ПВИ во время беременности может наблюдаться увеличение или уменьшение околоплодных вод.
Группа австралийских ученых проводила исследование, в котором они пытались выяснить, является ли наличие ПВИ у женщины фактором риска развития синдрома задержки роста плода. Из 31 827 обследованных пациенток у 4,1% тест Папаниколау (Пап-тест) был положителен, что указывало на высокую вероятность наличия ВПЧ. У женщин, дети которых родились с очень низкой массой тела, положительные мазки определялись в 7,6% случаев, отрицательные — в 4%,
что доказывает повышение риска синдрома задержки роста плода на 90%.
ПВИ может протекать в трех различных формах: с явными клиническими проявлениями, с минимальным количеством симптомов, в скрытой (без клинических проявлений). Чаще всего ПВИ течет в бессимптомном варианте, поэтому очень часто уже забеременевшие женщины не подозревают о наличии данного заболевания. Во время беременности течение ПВИ может усугубляться, инфекция может переходить в манифестную форму, что сопровождается появлением кондилом в области гениталий и ануса. Данная особенность связана с физиологическим иммунодефицитом у беременных женщин. Небольшие кондиломы могут сливаться в гигантские. Экзофитные разрастания, вызываемые ВПЧ, становятся причиной затруднений при мочеиспускании и дефекации, кровотечения в родах, так как возможно травмирование образований при прохождении плода, также стенки влагалища теряют свои эластические свойства, поэтому возможны разрывы мягких тканей родовых путей. Для профилактики перечисленных осложнений необходимо удалять кондиломы при планировании беременности с помощью различных физических методов (криодеструкция, лазерное удаление, диатер-мокоагуляция) [10].
Как уже было упомянуто, передача ВПЧ плоду осуществляется трансплацентарно, а также трансмиссия может происходить во время родов.
Вероятность передачи ВПЧ от матери к плоду, по данным разных авторов, составляет от 1 до 85%. Риск увеличивается, если у женщины манифестная форма инфекции. Н. Ю. Катковой (2015) были определены факторы, которые увеличивают вероятность трансмиссии ВПЧ:
• вирусная нагрузка более 3,9 1д на 100 тыс. клеток
эпителия;
• дисбиоз влагалища;
• количество иммуноглобулина А в шеечной слизи
менее 3,26 мкг/мл;
• дисплазия шейки матки;
• длительность родов более 9 часов;
• безводный период более 6 часов [11].
Существуют исследования, которые доказали, что
применение женщинами, у которых обнаружен ВПЧ, при планировании беременности рекомбинантного альфа-интерферона и глицирризированной кислоты снижает вероятность трансмиссии вируса от матери к ребенку на 25%. А для беременных женщин с целью лечения ПВИ можно использовать разрешенные противовирусные препараты для внутривенного введения. В исследовании Н. Л. Рева и соавт. (2011) данная схема лечения имела высокую эффективность: более чем у 90% женщин ВПЧ не был обнаружен в генитальном тракте. У 28% женщин с манифестной формой инфекции исчезли патологические разрастания, дисплазия шейки
матки элиминировалась. Существует и другая лекарственная форма — вагинальные суппозитории, но эффективность лечения в таком случае незначительно снижается [12].
Было доказано, что родоразрешение через естественные родовые пути увеличивает риск трансмиссии вируса на 20%. Поэтому для того, чтобы избежать ин-транатальной передачи вируса, роды лучше проводить искусственным путем, что на порядок снижает риск заражения [13].
У детей, инфицированных от матерей, чаще всего встречаются вирусы следующих типов: 1—4, 26—29, 49, 57. Чаще всего клиническую картину составляют различные виды бородавок (подошвенные, плоские, вульгарные).
Вульгарные бородавки локализуются в виде узелков на пальцах кистей рук, возвышаются над поверхностью кожи, не приносят болезненных ощущений. Бородавки, расположенные на подошве стоп — желто-серые, не возвышаются над кожей, имеют четкие границы, вызывают болезненность при ходьбе. В центре образования можно увидеть стержень. Последний вид бородавок — плоские, представляют собой бесполостной элемент, возвышающийся над кожей. Локализуются на лице.
У ребенка возможно развитие респираторного папил-ломатоза гортани, если он получит от матери ВПЧ 6, 8, 11, 16, 18, 30, 31 типов. По частоте периодов обострений выделяют: редко рецидивирующий (переход заболевания в острую стадию с клиническими проявлениями происходит не более 1 раза в год), часто рецидивирующий (обострение процесса 1—3 раза в год), и наиболее тяжелая форма — непрерывный. По распространенности процесса выделяют ограниченный вариант (папилломы перекрывают менее 1/3 просвета гортани), распространенный (поражено более 1/3) и обтурирующий, когда экзофитные разрастания полностью перекрывают просвет гортани. Существует также папиллома-тоз верхних дыхательных путей. При поражении гортани у ребенка возникает ощущение инородного тела при дыхании, смена тембра голоса, охриплость, вплоть до афонии. Также нарушается дыхание, появляется одышка, вследствие чего ребенок избегает подвижных игр. Папилломы на длинной ножке представляют наибольшую опасность для жизни ребенка, так как могут полностью обтурировать просвет гортани, что может привести к асфиксии. Наличие папиллом в дыхательном тракте требует оперативного вмешательства, однако часто в последующем не удается избежать рецидива заболевания [14].
Для лечения ПВИ у детей используют индукторы эндогенного интерферона, так как рекомбинантные ин-терфероны являются аллергенами.
Для удаления бородавок применяются различные способы деструкции:
• лазерная терапия — высокоэффективная, быстродействующая, но применяется нечасто в связи с тем, что является достаточно дорогостоящей процедурой;
• плазменная коагуляция — часто применяемый метод, имеет много плюсов, но его особенностью является то, что необходимо качественно аспирировать дым, который выделяется во время процедуры, так как вместе с ним выделяется ДНК вируса;
• криодеструкция — наиболее предпочтительна для ребенка: безболезненная, не образует рубца, не требует обработки места операции.
В России существуют методы профилактики ПВИ, вызываемой ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов. Вакцинопрофилак-тика необходима для предупреждения инфицирования женщины данными типами вируса, развития онкологической патологии в шейке матки и появления кондилом, которые способствуют трансмиссии вируса детям. Бивалентная вакцина предупреждает заражение типами ВПЧ, которые способны вызвать злокачественные новообразования (16, 18), квадривалентная — предупреждает инфицирование вариантами вируса, которые вызывают появление кондилом (6, 11). Вакцинация проводится для девочек до 11 лет. Также возможно введение вакцины девушкам до 26 лет, которые заражены каким-либо из упомянутых типов, для предупреждения инфицирования другими. Напряженность иммунитета сохраняется в течение пяти лет. Вакцинированные женщины нуждаются в профилактических осмотрах у гинеколога с такой же частотой, как и непривитые женщины, потому что вакцина только уменьшает риск
развития рака шейки матки, но не может предупредить его полностью.
У зарубежных ученых был опыт применения вакцины среди мужчин, у которых был обнаружен ВПЧ, и супруги которых не могли забеременеть. В исследовании приняла участие 151 семейная пара. Из них 79 мужчин привили, а 72 представителям мужского населения вакцинация не была проведена. Было доказано, что по прошествии года после прививания у мужчин повысилась подвижность сперматозоидов, вследствие чего 37% испытуемых зачали ребенка. Во второй группе беременность наступила у 15% женщин [15].
Таким образом, ПВИ — достаточно распространенное заболевание в наше время. Наличие ВПЧ у женщины может нарушать репродуктивную функцию, а также вызывать онкологические заболевания шейки матки, тем самым сокращая продолжительность жизни [1]. ВПЧ обладает высокой способностью к передаче окружающим, поэтому очень часто обнаруживается в генитальном тракте у обоих партнеров, что еще больше снижает репродуктивный потенциал пары. Также ВПЧ имеет способность к вертикальной трансмиссии, что вызывает у ребенка появление бородавок. Особо опасным для детей проявлением ПВИ является разрастание папиллом в респираторном тракте. Специфическая и неспецифическая профилактика, лечение ПВИ, тщательная прегравидарная подготовка, родоразрешение путем кесарева сечения служат основой для предупреждения распространения данного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Петров Ю. А. Семья и здоровье. — М.: Медицинская книга, 2014. — 312 с.
2. Кажина М. В., Яговдик И. Н., Гутикова Л. В. Папилломавирусная инфекция: известное о неизвестном // MEDICUS. — 2017. — №2. — С. 8—14.
3. Радзинский В. Е., Петров Ю. А. Патогенетические особенности макротипов хронического эндометрита // Казанский медицинский журнал. — 2017. — Т. 98. — №1. — С. 27—34.
4. Долгополова И. А. Папилломавирусная инфекция — клиника, диагностика, лечение // Педиатрическая фармакология. — 2007. — №1. — С. 56—59.
5. Петров Ю. А. Информированность студентов медицинского вуза в вопросах контрацепции // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2016. — №5—5. — С. 751—753.
6. Бажукова Н. Н. Современный взгляд на патогенез папилломавирусной инфекции // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2014. — №5. — С. 116—119.
7. Бахтияров К. Р. Вирус папилломы человека — современный взгляд на проблему // Здоровье и образование в XXI веке. — 2017. — №12. — С. 37—42.
8. Spandorfer S. D., Bongiovanni A. M., Fasioulotis S. et al. Prevalence of cervical human papillomavirus in women undergoing in vitro fertilization and association with outcome // Fertility and sterility. — 2006. — Vol. 86. — №3. — P. 765—767.
9. Белоусова Т. А., Горячкина М. В. ВПЧ-ассоциированные заболевания аногенитальной локализации // РМЖ. — 2014. — №24. — С. 1800—1803.
10. Жукембаева А. М. Инфекции, передающиеся половым путем при беременности: влияние на ее исход, возможности профилактики и лечения // Вестник КРСУ. — 2016. — №11. — С. 115.
11. Каткова Н. Ю., Кабатин Н. А., Качалина О. В. Внутриутробное инфицирование при папилломавирусной инфекции у беременных // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2015. — №1. — С. 32—37.
12. Рева Н. Л., Кучеров В. А., Стовбун С. В. Лечение хронических цервицитов, ассоциированных с вирусом папилломы человека у беременных // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — №2. — С. 126—130.
13. Кравченко С. С. Особенности течения беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденных у женщин с генитальной папилломавирусной инфекцией // Проблемы здоровья и экологии. — 2016. — №1. — С. 59—65.
14. Послова Л. Ю., Пивиков В. Е. Папилломатоз трахеобронхиального дерева у новорожденных // Медицинский альманах. — 2009. — №2. — С. 82—84.
15. Garolla A., De Toni L., Bottacin A. et al. Human Papillomavirus Prophylactic Vaccination improves reproductive outcome in infertile patients with HPV semen infection: a retrospective study // Sci Rep. — 2018. — Vol. 912. — №8. — P. 1—9.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 ФГБОУ ВО
«Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, e-mail: [email protected]. Алехина Анжела Геннадьевна — соискатель той же кафедры. Блесманович Анна Евгеньевна — соискатель той же кафедры.
