CC BY
45УДК 618.2+001(575.3) doi: 10.31712/2221-7355-2020-10-1-16-21
РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ ПРИ СУБКЛИНИЧЕСКОМ ГИПОТИРЕОЗЕ И ЭУТИРЕОЗЕ
КОСИМОВА С.И., ХОДЖАМУРОДОВА Д.А.
ГУ «Таджикский НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии» МЗиСЗН РТ
Цель исследования. Изучить клинико-лабораторные особенности гиперпролактинемии (ГПРЛ) у инфертильных женщин при эутиреозе и субклиническом гипотиреозе (СКГ), оптимизировать алгоритм диагностики. Материал и методы. В НИИ АГиП исследованы 150 бесплодных женщин с гиперпролактинемией с учетом уровня тиреотропного гормона (ТТГ).
Результаты. У инфертильных женщин с ГПРЛ выявлен эутиреоидный зоб и субклинический гипотиреоз. Установлен повышенный уровень ТТГ и пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови, высокая частота первичного бесплодия при эутиреозе и вторичного бесплодия - при СКГ. Диагностированы нарушения менструального цикла с преобладанием ановуляции. Выявлена высокая частота репродуктивных потерь, частота которых выше при сочетании ГПРЛ и СКГ.
Заключение. Гипофункция щитовидной железы при ГПРЛ отягощает течение заболевания. Выявлена высокая частота нарушений менструального цикла, бесплодия, репродуктивных потерь. Исходя из полученных данных, в алгоритм обследования бесплодных супружеских пар следует включить скрининг для определения функции щитовидной железы.
Ключевые слова: женское бесплодие, гиперпролактинемия, субклинический гипотиреоз, эутиреоз, репродуктивная функция, йоддефицитные заболевания
REPRODUCTIVE FUNCTION IN WOMEN WITH HYPERPROLACTINEMIA AT SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM AND EUTHYROIDISM
KOSIMOVA S.I., KHODZHAMURODOVA D.A.
State Establishment "Tajik scientific-research institute of obstetrics, gynecology and perinatology" of the Ministry of health and social protection of population of the Republic of Tajikistan
Aim. To study clinical and laboratory features in case of hyperprolactinemia in infertile women with euthyroidism and subclinical hypothyroidism in the iodine-deficient region, development of diagnostic algorithms and algorithms correction of the revealed changes.
Material and Methods. We studied 150 infertile women with hyperprolactinemia were studied taking into account the level of thyroid-stimulating hormone.
Results. In infertile women with hyperprolactinemia, euthyroid goiter, subclinical hypothyroidism and autoimmune thyroiditis have been identified. An increased level of thyroid-stimulating hormone and prolactinum in the blood serum, a high frequency of primary infertility in women with hyperprolactinemia with euthyroidism and secondary infertility in the group of women to hyperprolactinemia with subclinical hypothyrosis were found. Diagnosed menstrual irregularities with the predominance of anovulation. A high frequency of reproductive losses was revealed, the frequency of which is higher with the combination of hyperprolactinemia and subclinical hypothyrosis.
Conclusion. Hypofunction of the thyroid gland with hyperprolactinemia aggravates its course. A high frequency of menstrual irregularities, of infertility and of reproductive losses was revealed. Therefore, screening for thyroid dysfunction should be included in the algorithm for examining infertile couples.
Key words: female infertility, hyperprolactinemia, subclinical hypothyroidism, euthyroidism, reproductive function, iodine deficiency diseases
Актуальность
Гиперпролактинемия (ГПРЛ) является одной из серьезных причин неблагополучия репродуктивной системы женщины. Частота ГПРЛ при обследовании гинекологических больных составляет 11-47% [1-4], у женщин, обращающихся по поводу вторичной аменореи, она наблюдается в 15-30% случаев [5, 6]. В структуре женского бесплодия эндокринного генеза ГПРЛ присутствует в 18,9-40,0% случаев, доходя до 70% [2, 3].
Гипотиреоз является одним из пусковых механизмов развития ГПРЛ, вызывающих избыточную секрецию тиролиберина. Исследования последних лет наглядно демонстрируют наличие коррелятивной зависимости между частотой нарушений менструального цикла (НМЦ) и тяжестью поражения щитовидной железы (ЩЖ), а также положительную корреляцию ГПРЛ и гипотиреоза у женщин с первичным и вторичным бесплодием [7]. Наиболее распространенные нарушения менструального цикла при сочетании ГПРЛ и субклинического гипотиреоза (СКГ) - олигоменорея, гиперменорея, меноррагия, стойкая аменорея [4]. Частота ГПРЛ при манифестном гипотиреозе составляет 35% случаев, при СКГ - 22%, при этом на фоне назначения адекватных доз тиреоидных гормонов отмечается достижение не только эутиреоза, но и нормопролактинемии [7]. При наличии гипотиреоза вопрос о дальнейшем лечении ГПРЛ необходимо решать только после нормализации уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Абсолютным показанием для назначения заместительной терапии при СКГ на сегодняшний день являются беременность и ее планирование.
В Республике Таджикистан заболевания ЩЖ занимают первое место в структуре эндокринной патологии и встречаются в 5-10 раз чаще среди женщин репродуктивного возраста, у которых при лактации и беременности возникают наибольшие потребности в йоде. Эндокринное бесплодие (гиперпролак-тинемия, гиперандрогенемия, хроническая ановуляция неясного генеза) в 34-46,1% случаев сопровождается патологией щитовидной железы [4, 5]. Актуальным остается изучение частоты и структуры тиреоидных нарушений у бесплодных женщин с ГПРЛ, особенностей менструальной и репродуктивной функции у пациенток с верифицированной патологией ЩЖ.
Цель исследования
Изучить клинико-лабораторные особенности гиперпролактинемии (ГПРЛ) у инфер-
тильных женщин при эутиреозе и субклиническом гипотиреозе (СКГ), оптимизировать алгоритм диагностики.
Материал и методы исследования
Исследование проведено в отделении гинекологической эндокринологии ГУ ТНИИ АГиП в период с 2014 по 2018 гг. Было исследовано 150 бесплодных женщин с ГПРЛ, которые разделены на две группы:
1 группа - инфертильные женщины с ГПРЛ при СКГ, n=31, 20,7%;
2 группа - инфертильные женщины с ГПРЛ при эутиреозе, n=119, 79,3%.
Критериями отбора больных послужили: фертильный возраст супругов, длительность бесплодия свыше одного года, наличие ГПРЛ (уровень пролактина 600 мМЕ/л и более) и дисфункция ЩЖ.
Критерии исключения: наличие макроаденомы, острые соматические заболевания, трубно-перитонеальный и мужской факторы бесплодия.
Для уточнения анамнестических особенностей пациенток с бесплодием и ГПРЛ была сформирована контрольная группа из 20 женщин репродуктивного возраста, обратившихся с целью планирования и подготовки к беременности, без патологии щитовидной железы и репродуктивной функции.
Были использованы общеклинические методы исследования, УЗИ малого таза, щитовидной и молочных желез, мониторинг созревания фолликулов в яичниках.
Для оценки размеров эндемического зоба использовали классификацию, предложенную ВОЗ (2001) при эпидемиологических исследованиях. Эта классификация исходит из того, что размеры доли ЩЖ в норме соответствуют по размеру дистальной фаланге большого пальца пациента. Если по данным пальпации доля ЩЖ превышает этот размер, но сама железа не видна при осмотре -говорят о зобе I степени. Если железа видна при осмотре - говорят о зобе II степени (видимый зоб). При УЗИ щитовидной железы верхней границей нормальных значений для женщин старше 18 лет является объем, не превышающий 18 см3(мл).
Всем пациенткам проведен гормональный скрининг. Субклинический гипотиреоз был определен как уровень ТТГ, превышающий верхний предел нормального значения для женщин, планирующих беременность (2,5 мМЕ/л), при нормальном уровне свТ4.
По показаниям обследование дополняли МРТ турецкого седла, исследованием глазного дна и полей зрения. Получены консультации смежных специалистов.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистического анализа «Statistica 6.0» (Statssoft, Inc., США). Методы дескриптивной статистики включали в себя определение относительных показателей (долей в %) и вычисление абсолютных величин с определением оценки среднего арифметического (М) и его средней ошибки среднего значения (m). Разница считалась достоверной, если вероятность возможной ошибки, определенная по таблице Стьюден-та, была <0,05. Парные сравнения абсолютных величин проводились по U-критерию Манна-Уитни для сравнения независимых выборок, Т-критерию Вилкоксона для сравнения зависимых выборок. При сравнении частотных показателей использовались непараметрические методики х2, в том числе с поправкой Йетса, критерий Фишера, Кру-скала-Уоллиса. Корреляционный анализ двух порядковых признаков проводился непараметрическим методом Спирмена, значение коэффициента корреляции по модулю менее 0,25 указывало на слабую корреляционную связь, от 0,25 до 0,75 - на умеренную, более 0,75 - на сильную.
Результаты и их обсуждение.
Установлено, что из 150 обследованных инфертильных женщин с ГПРЛ, у 31/20,7% был СКГ, у остальных 119/79,3% - эутиреоз.
Средняя длительность бесплодия составила 5,3±0,3 года и колебалась от 1 до 21 года. Первичное бесплодие в 2 раза чаще диагностировано во 2 группе женщин (72/60,5% случаев), по сравнению с 1 группой (10/32,3% случаев) (p<0,01; х2=7,92).
Вторичное бесплодие, наоборот, в 2 раза чаще диагностировано в 1 группе женщин (21/67,7% случаев) против 47/39,5% случаев
во второй группе (р<0,01; х2=7,92) (р<0,01; Х2=7,92).
Диагностированы нарушения менструального цикла (НМЦ) с преобладанием ановуляции - в 84% (126/150) случаев. Из них опсоменорея диагностирована у 23/19,3% женщин 2 группы против 3/9,7% случаев в 1 группе (р<0,05). Аменорея I диагностирована в 2/1,7% случаях в группе женщин с ГПРЛ при эутиреозе, в то время как у женщин в группе ГПРЛ при СКГ она не отмечена. Аменорея II диагностирована в первой группе женщин в 3/9,7% случаях против 5/4,2% - во второй (р<0,05). Гиперполименорея наблюдалась лишь у двух женщин 2 группы (2/1,7% случаев), в 1 группе не отмечена.
Ановуляторные регулярные менструальные циклы встречались практически с одинаковой частотой: в 1 группе женщин (21/67,7% случаев) и во 2 группе (65/54,6% случаев) (р>0,05).
Дисменорея также не имела значимых различий по группам: в 1 отмечалась у 8/25,8%, во 2 группе - у 33/27,7% женщин (р>0,05). Менструальный цикл установился не сразу чаще в 1 группе (2/6,5% случаев), по сравнению со 2 группой (4/3,4% случаев) (р<0,05).
Нами обнаружена высокая частота репродуктивных потерь в обеих группах больных: при ГПРЛ с СКГ - в 77,8% (28/36) случаев, с ГПРЛ при эутиреозе - в 42% (34/81) случаев, т.е. в 1,8 раза чаще при сочетании ГПРЛ и СКГ, р<0,05.
Галакторея в обеих исследуемых группах наблюдалась в 93,3% (140/150) случаев. Из них галакторея 1 степени - в 90,7% (127/140) случаев, 2 степени - в 8,6% (12/140) и 3 степени - в 0,7% случаев (1/140), с одинаковой частотой в обеих группах (табл. 1).
Таблица 1
Степень выраженности галактореи в зависимости от функционального состояния щитовидной железы
1 группа 2 группа
(n=31) (n=109) Р
абс. число % абс. число %
1 степень 28 90,3% 99 90,8%
2-3 степени 3 9,7% 10 9,2% >0,05
Всего 31 100,0% 109 91,6%
Примечание: р - статистическая значимость различий показателей групп (по ф-критерию Фишера)
Результаты антропометрических исследова- (фенотипа) течения основного заболевания, с ний показали, что в исследуемой группе (п=150) наличием и без метаболических нарушений, с наблюдается два патогенетических варианта одинаковой частотой в обеих группах (табл. 2).
Таблица 2
Показатели индекса массы тела (ИМТ) (кг/м2) у женщин в изучаемых группах
1 группа (п=31) 2 группа (п=119) Р1 Р2
абс. число % М±т абс. число % М±т
Нормальная масса тела ИМТ 18,5-24,9 16 51,6 24,7±0,6 65 54,6 24,1±0,3 >0,05 >0,05
Избыточная масса тела ИМТ 25-29,9 10 32,3 40 33,6 >0,05
Ожирение ИМТ 30-39,9 4 12,9 7 5,9 >0,05*
Дефицит массы тела ИМТ ниже 18,5 1 3,2 7 5,9 >0,05*
Всего 31 100,0 119 100,0
Примечание: р: - статистическая значимость различий показателей между группами по качественным показателям (по критерию х2; * - по ф-критерию Фишера); р2 - статистическая значимость различий показателей между группами по средним показателям (по и-критерию Манна-Уитни)
Таблица 3
Показатели гормонов у женщин исследуемых групп
Гормоны (М±т) 1 группа 2 группа Р
ФСГ, мМЕ/л 11,7±5,5 (п=16) 5,3±0,3 (п=69) =0,2381(>0,05) 2=1,2
ЛГ, мМЕ/л 10,3±2,4 (п=16) 5,8±0,4 (п=71) =0,0844 (>0,05) 2=1,7
ПРЛ, мМЕ/л 749,0±113,1 (п=19) 773,3±39,1 (п=81) =0,4689 (>0,05) 2=-0,7
Тестостерон, нмоль/л 2,4±0,5 (п=11) 2,1±0,2 (п=55) =0,8254 (>0,05) 2=0,2
Эстрадиол, нмоль/л 83,2±28,9 (п=10) 194,6±18,0 (п=66) =0,0115 (<0,05) 2=-2,5
Прогестерон, нмоль/л 7,4±2,8 (п =8) 4,3±0,5 (п =24) =0,7816 (>0,05) 2=0,3
ТТГ, мМЕ/л 6,9±0,8 (п=31) 1,5±0,1 (п =35) =0,0000 (<0,001) 2=7,0
Т3, нмоль/л 2,5±0,7 (п=7) 2,5±0,2 (п =15) =0,6296 (>0,05) 2=-0,5
Т4св, пмоль/л 14,8±0,6 (п=23) 14,6±1,0 (п =23) =0,7606 (>0,05) 2=0,3
Т4связ, нмоль/л 86,7±8,0 (п=6) 102,0±7,3 (п =9) =0,1446 (>0,05) 2=-1,5
АТ-ТПО, МЕ/мл 19,4±4,0 (п=21) 21,0±2,8 (п =12) =0,1745 (>0,05) 2=-1,3
При УЗИ органов малого таза обнаружена сочетанная патология: гипоплазия матки 1ст. в 1 группе в 9/29% случаев, во 2 группе в 29/24,4% случаев (р>0,05); гипоплазия матки 2 ст. в 1/3,2% и 2/1,7% случаев (р>0,05); муль-тифолликулярные яичники - в 12/38,7% и в 52/43,7% случаев (х2=0,25; р=0,6170; р>0,05); пороки развития матки - в 2/6,5% и в 6/5% случаев (х2=0,10; р=0,7557; р>0,05); миома матки - в 1/3,2% и в 8/6,7% случаев (х2=0,53; р=0,4653; р>0,05); гиперплазия эндометрия - в 1/3,2% и в 4/3,4% случаев (х2=0,00; р=0,9701; р>0,05); кисты яичников - в 3/9,7% и в 12/10,1% случаев (х2=0,00; р=0,9464; р>0,05), соответственно.
По результатам наших исследований, уровень пролактина сыворотки крови здоровых фертильных женщин составил 363,8±129,5 мМЕ/л и варьировал от 149,7 мМЕ/л до 643,3 мМЕ/л.
Средний уровень гормонов гипофиза составил: в 1 группе ПРЛ 749,0±113,1 мМЕ/л, во 2 группе - 773,3±39,1 мМЕ/л; ФСГ - 11,7±5,5 МЕ/л и 5,3±0,3 МЕ/л; ЛГ - 10,3±2,4 МЕ/л и 5,8±0,4 МЕ/л, соответственно. ФСГ в 1 группе колебался от 93,8 до 2,2 мМЕ/л, во 2 группе -от 11,0 до 0,1 мМЕ/л; ЛГ - от 1,4 до 37,5 мМЕ/л и 0,02 до 14,2 мМЕ/л, соответственно. Уровень эстрадиола в 1 группе составил 83,2±28,9 нмоль/л, во 2 группе - 194,6±18,0 нмоль/л. (р<0,05) (табл. 3).
При скрининговой оценке морфофунк-ционального состояния ЩЖ у пациенток с бесплодием при объективном осмотре и при ультразвуковом сканировании объем
ЩЖ был увеличен в 100% случаев. В 1 группе уровень ТТГ в сыворотке крови составил 6,9±4,7 мМЕ/л, во 2 группе - 1,5±0,6 мМЕ/л (р<0,05), объем щитовидной железы в 1 группе 22,5±1,2 см3 и во 2 группе - 22,1±2,3 см3 (р>0,05).
Проведенный корреляционный анализ показал, что в 1 группе отмечается прямая корреляция между уровнями ПРЛ и связанного Т4; а также между ТТГ и Т3; обратная - между ПРЛ и Т3, а также между ТТГ и Т4 связанным. Во 2 группе прямая корреляция выявлена между ПРЛ и Т4 связанным, обратная - между уровнями ТТГ - с Т4 связанным и Т3.
Заключение
Таким образом, клинические и лабораторные проявления синдрома гиперпролак-тинемии при СКГ и эутиреозе отличаются разнообразием и характеризуются галакто-реей, нарушениями менструального цикла, бесплодием, репродуктивными потерями, изменениями массы тела и др.
Гипофункция ЩЖ при ГПРЛ отягощает ее течение, что подтверждается достоверным корреляционным анализом. Выявлена высокая частота вторичного бесплодия, нарушений менструального цикла, репродуктивных потерь.
Следовательно, в алгоритм обследования бесплодных супружеских пар следует включить скрининг на выявление нарушений функции ЩЖ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
ЛИТЕРАТУРА
1. Овсянникова Т.В. Дифференциальная диагностика и лечение бесплодия при гиперпролактинемии // Гинекология.- 2014.- № 2.- С. 34-37.
2. Себко Т.В., Хейдар Л.А., Конеева С.С. Гипер-пролактинемия // Российский медицинский журнал.-2016.- Т. 22, № 5.- С. 250-259.
3. Соснова Е.А. Гиперпролактинемический синдром // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева.- 2017.- Т. 1, № 4.- С. 4-14. DOI http://dx.doi. org/10.18821/2313-8726-2017-4-1-4-14.
4. Hennessey J.V., Espaillat R. Prevalence of subclinical hypothyroidism. // Int J Clin Pract.- 2015.- Vol. 7, N 69.- Р. 771-782.
5. Saran S., Gupta B.S., Philip R. et al. Effect of hypothyroidism on female reproductive hormones // Indian journal of endocrinology and metabolism. - 2016. - Vol. 20. - P. 108-113.
6. Sethi P. Evaluation of serum prolactin, FSH and LH levels in Women with thyroid disorders: a hospital based
REFERENSES
1. Ovsyannikova T. V. Differentsialnaya diagnostika i lechenie besplodiya pri giperprolaktinemii [Differential diagnosis and treatment infertility with hyperprolactin-emia]. Ginekologiya [Gynecology]. 2014; 2: 34-37.
2. Sebko T. V., Kheydar L. A., Koneeva S. S. Giperpro-laktinemiya [Hyperprolactinemia]. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal [Russian medical journal]. 2016; 22, 5: 250-259.
3. Sosnova E. A. Giperprolaktinemicheskiy sindrom [Hyperprolactinemic syndrome]. Arkhiv akusherstva i gine-kologii im. V.F. Snegireva [Archive of obstetrics and gynecology named after V. F. Snegirev]. 2017; 1, 4: 4-14.
4. Hennessey J. V., Espaillat R. Prevalence of subclinical hypothyroidism. [International Journal of Clinical Practice]. 2015; 7, 69: 771-782.
5. Saran S., Gupta B.S., Philip R. et al. Effect of hypothyroidism on female reproductive hormones. [Indian journal of endocrinology and metabolism]. 2016; 20: 108-113.
6. Sethi P. Evaluation of serum prolactin, FSH and LH levels in Women with thyroid disorders: a hospital
study // Indian journal of applied research.- 2016.- Vol. 6.- P. 460-462.
7. Yoshioka W., Amino N., Ide A. et al. Thyroxine treatment may be useful for subclinical hypothyroidism in patients with female infertility. // Endocrine Journal.-2015.- Vol. 62, Issue 1.- P. 87-92.
based study. [Indian journal of applied research]. 2016; 6: 460-462.
7. Yoshioka W., Amino N., Ide A. et al. Thyroxine treatment may be useful for subclinical hypothyroidism in patients with female infertility. [Endocrine Journal]. 2015, 62, 1: 87-92.
Сведения об авторах: Косимова Саодат Иномджоновна - аспирант ТНИИ АГиП; е-mail: skosimova@gmail. com
Ходжамуродова Джамиля Амоновна - руководитель научного отдела гинекологической эндокринологии и репродуктологии ТНИИ АГиП, д.м.н., доцент; е-mail: innjamilya@ hotmail.com
Information about authors: Kosimova Saodat Inomdzhonovna - Postgraduate of the "Tajik scientific-research institute of obstetrics, gynecology and perinatology"; e-mail: skosimova@gmail.com
Khodzhamurodova Dzhamilya Amonovna -Head of the Scientific department of gynecological endocrinology and reproduction of "Tajik scientific-research institute of obstetrics, gynecology and perinatology", Doctor of Medical Sciences; Associate Professor; e-mail: innjamilya@hotmail.com
ФУНКСИЯИ РЕПРОДУКТИВЙ ДАР ЗАЩОИ ГИРИФТОРИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ ХДНГОМИ ГИПОТИРЕОЗИ СУБКЛИНИКЙ
ВА ЭУТИРЕОЗ
КОСИМОВА С.И., ХОЧАМУРОДОВА Ч,.А.
МД «Пажудишгоди акушерй, гинекологй ва перинатологй»-и ВТва Х,ИА Ч,Т
Максади тадкщот. Омузиши хусусиятхои клиники ва лаборатории гиперпролактинемия (ГПРЛ) дар защои безурёт бо эутиреоз ва гипотиреози субклиники дар минтацаи норасоии йод, оптимизатсияи алгоритмхои ташхис.
Мавод ва усулцо. 150 защои безурёт бо ГПРЛ бо назардошти сатхи гормони тиреотропи (СГТ) мавриди омузиш царор гирифтанд.
Натщщо. Дар занони безурёти гирифтори ГПРЛ эутиреоз, гипотиреози субклиники (ГСК) ва тиреоидити аутоиммуни муайян карда шуд. Дар беморон калон шудани хачми гадуди сипаршакл ва баландии сатхи ТТГ ва басомади безурётии нахуст дар гуруци беморони гирифтори ГПРЛ бо эутиреоз ва безуретии дувумин хан-гоми ГПРЛ бо ГСК ошкор гардид. Вайроншавии хайз бо бартарии ановулятсия ташхис гардид. Басомади зиёди талафоти репродуктиви дар якчоягии ГПРЛ ва ГСК муайян карда шуд.
Хулоса. Гипофунксияи гадуди сипаршакл хангоми ГПРЛ чараёни онро вазнин мекунад. Зиёдшавии вайроншавии хайз, безурёти ва талафоти репродуктиви муайян карда шуд. Аз ин ру, ба алгоритми омузиши Чуфти безурёти бояд скринин барои муайян намудани функсияи гадуди сипаршакл дохил карда шавад. Калимщои асосй: безурётии занон, гиперпролактинемия, беморихои норасоии йод, галакторея
