CC BY
94
Н.А. Шамалов, Г.Р. Рамазанов, К.В. Анисимов, В.И. Скворцова
Научно-исследовательский институт цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития, Москва
Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте
Контакты: Николай Анатольевич Шамалов shamalov@gmail.com Contact: Nikolai Anatolyevich Shamalov shamalov@gmail.com
Широкая распространенность инсульта, высокий процент инвалидизации и смертности обусловливают важное медицинское и социальное значение данного заболевания. Новые подходы к лечению ишемического инсульта включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшить его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита.
В соответствии с рекомендациями Европейской инсультной организации — ESO (класс доказательности 1, уровень А) и Американской инсультной ассоциации — ASA (класс доказательности 1, уровень В) системная тромболи-тическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) является наиболее эффективным и безопасным методом реперфузион-ной терапии при ишемическом инсульте в первые 4,5 ч после развития симптоматики [1, 2].
Безопасность и эффективность системного тромболи-зиса при ишемическом инсульте с помощью rt-PA изучали в ряде крупных рандомизированных плацебоконтролируе-мых клинических испытаний.
Исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) было первым рандомизированным пла-цебоконтролируемым испытанием, доказавшим безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи rt-PA в первые 3 ч после развития заболевания. Вероятность отсутствия нарушений дееспособности или сохранения минимальных расстройств спустя 3 мес после инсульта была как минимум на 30% больше у пациентов, получавших rt-PA, чем у больных, получавших плацебо. Несмотря на увеличение частоты симптомной геморрагической трансформации, у пациентов, получивших rt-PA, по сравнению с больными, получившими плацебо (6,4% против 0,6%; p=0,001), достоверных различий в уровне летальности не выявлено (17% при использовании rt-PA и 21% — плацебо; р=0,3) [3]. Результаты данного исследования позволили Инспекции по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США (Food and Drug Administration — FDA) одобрить системную ТЛТ с помощью rt-PA в качестве метода лечения ишемического инсульта.
В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях ECASS I (European Cooperative Stroke Study) и ECASS II [4, 5] оценивали безопасность и эффективность применения rt-PA в разных дозах (ECASS I — 1,1 мг/кг; ECASS II — 0,9 мг/кг) в сроки до 6 ч после развития ишемического инсульта. Результаты ECASS I и ECASS II, касаю-
щиеся безопасности применения rt-PA, были сопоставимы с таковыми, полученными в исследовании NINDS, однако в отношении эффективности не выявлено достоверных различий между основной группой и группой плацебо. На основании данных исследования ECASS I [4] было высказано предположение о том, что применение rt-PA в дозах, превышающих 0,9 мг/кг массы тела, может приводить к увеличению частоты развития внутричерепных кровоизлияний и как следствие — к более высокой летальности.
Две части исследования ATLANTIS (А и В) проводили с целью оценки безопасности и эффективности применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в сроки до 5 ч после развития заболевания. При этом не выявлено существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо, терапию начинали через 3—5 ч после развития заболевания [6]. В подгруппах пациентов, которые получали rt-PA или плацебо в течение 3 ч после развития инсульта, применение rt-PA сопровождалось большей вероятностью развития благоприятного исхода через 90 дней (р=0,01).
Метаанализ исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS A и В [7] показал, что применение rt-PA у пациентов с ишемическим инсультом в интервале до 3 ч после начала заболевания приводит к снижению вероятности развития летального исхода или зависимости от окружающих к концу 90-х суток. Шанс остаться независимым в повседневной жизни после применения rt-PA в течение 3 ч после начала заболевания повышается на 50% (по сравнению с плацебо). Также было показано, что применение rt-PA у больных с ишемическим инсультом в рамках 3-часового терапевтического окна не сопровождается повышением частоты смертельных исходов, несмотря на увеличение частоты развития внутричерепных кровоизлияний (по сравнению с плацебо). Объединенный анализ продемонстрировал, что вероятность благоприятного исхода в случае применения rt-PA тем выше, чем раньше была начата тромболитическая терапия. За пределами 3-часового терапевтического окна (до 4,5 ч после начала заболевания) сохранялась вероятность благоприятного исхода (отношение шансов — ОШ 1,34; 95% ДИ 1,04—1,72); позже (от 4,5 до 6 ч) тромболизис был неэффективен (ОШ 1,04; 95% ДИ 0,84—1,29). Данное теоретическое обоснование эффективности системной ТЛТ в первые 4,5 ч явилось предпосылкой проведения следующего Европейского кооперативного исследования острого инсульта (ECASS III), завершенного в 2008 г. [7].
Как показали результаты данного исследования, применение rt-PA в сроки до 4,5 ч после начала заболевания увеличивает количество пациентов с благоприятными функциональными исходами по сравнению с плацебо (52,4% против 45,2%; ОШ 1,34; 95% ДИ 1,0—1,65; р<0,05)
[8]. Частота развития внутричерепных кровоизлияний была значительно выше у лиц, получивших rt-PA, по сравнению с таковыми, получившими плацебо (27,0% против 17,6%; р=0,001); частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний также была выше у получивших rt-PA по сравнению с плацебо (2,4% против 0,2%; р=0,008). По частоте развития летальных исходов различий между группами rt-PA и плацебо не выявлено (7,7% против 8,4%; р=0,68).
На основании результов ECASS III был осуществлен пересмотр Европейских и Американских рекомендаций по лечению ишемического инсульта: продолжительность терапевтического окна при проведении системного тромболи-зиса была увеличена до 4,5 ч [1, 2]. 25.05.2011 г. в Российской Федерации были внесены соответствующие изменения в инструкцию к препарату алтеплазе, согласно которым выполнение системной ТЛТ стало возможно в первые 4,5 ч после начала заболевания.
Исследования (MAST-I, MAST-E, AST), в которых для проведения тромболизиса при инсульте использовали стрептокиназу, были остановлены досрочно из-за высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций [9—11].
Изучение другого фибринолитика, полученного из слюны летучих мышей (десмотеплазы), более фибринспеци-фичного и менее нейротоксичного по сравнению с rt-PA, проводилось в исследованиях DEDAS [12], DIAS I [13] и DIAS II [14]. Десмотеплазу вводили через 3—9 ч после начала заболевания при выявлении области перфузионно-диффузи-онного несоответствия (DWI-PWI mismatch) при магнитнорезонансной томографии (МРТ) головного мозга перед началом лечения. Первая часть исследования DIAS I, в которой пациенты получали 25; 37,5 или 50 мг препарата либо плацебо, была досрочно остановлена из-за высокой частоты сим-птомных внутричерепных кровоизлияний в группе десмоте-плазы (26,7%). Во второй части исследования использовали меньшие дозы препарата (62,5; 90 и 125 мкг/кг), что привело к значительному снижению частоты симптомной геморрагической трансформации (2,2%). Реканализация в группе, получавшей десмотеплазу (125 мкг/кг), наблюдалась в 71,4% случаев, в то время как в группе плацебо — только в 19,2% (p=0,0012). Благоприятные исходы заболевания к 90-му дню выявлены у 22,2% пациентов в группе плацебо и у 13,3% больных основной группы при применении дозы 62,5 мкг/кг (p=0,757) и у 60,0% при введении дозы 125 мкг/кг (p=0,0090). Таким образом, было показано, что применение десмотепла-зы в промежутке от 3 до 9 ч после развития ишемического инсульта у пациентов с верифицированным МРТ перфузионно-диффузионным несоответствием ассоциируется с большей частотой реканализации и хорошими клиническими исходами заболевания по сравнению с группой плацебо.
В исследовании DEDAS [12], в которое было включено 37 пациентов, больные получали десмотеплазу в дозе 90 или 125 мкг/кг либо плацебо. Обязательным критерием включения также было наличие при МРТ головного мозга перфузионно-диффузионного несоответствия. Реканализация наблюдалась у 37,5% пациентов, получивших плацебо, у 18,2% — десмотеплазу в дозе 90 мкг/кг и у 53,3% — в дозе 125 мг/кг.
Однако при дальнейшем исследовании десмотеплазы в рамках рандомизированного плацебоконтролируемого испытания DIAS II [14] не были подтверждены безопас-
ность и эффективность данного фибринолитика. В исследование было включено 186 пациентов с ишемическим инсультом, у которых после развития симптоматики прошло не более 9 ч. Больные, включенные в исследование, были рандомизированы в три группы и получали десмотеплазу в дозе 95 мкг/кг (57 пациентов) либо в дозе 125 мкг/кг (66) или плацебо (63). Благоприятные клинические исходы заболевания к 90-му дню в группах, получивших десмотеплазу в дозе 95 и 125 мг/кг, наблюдались у 47% (у 27) и 36% (у 24) пациентов соответственно. В группе плацебо благоприятные клинические исходы к 90-му дню заболевания выявлялись в 46% (у 29) случаев. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний при использовании десмоте-плазы в дозе 95 и 125 мг/кг составила 3,5 и 4,5% соответственно. В группе плацебо данное осложнение не наблюдалось ни у одного пациента.
Таким образом, в настоящее время г!-РА является единственным препаратом с доказанными безопасностью и эффективностью при ишемическом инсульте.
Наиболее радикальными подходами к лечению острого ишемического инсульта являются разрабатываемые в последнее время методы селективного внутриартериального тромболизиса и тромбоэмболэктомии. Данные методики базируется на возможностях и технологических приемах церебральной ангиографии, с помощью которой осуществляются не только диагностические исследования, но и различные рентгенохирургические вмешательства на сосудах мозга. Селективный тромболизис является методом выбора в тех случаях, когда фибринолитическая терапия может быть начата через 4,5—6 ч после начала заболевания при ишемическом инсульте в каротидном бассейне и через 9—12 ч при окклюзии основной артерии, а также в ситуациях, когда системный тромболизис оказывается неэффективным (не наблюдается клинического улучшения к концу его проведения).
Внутриартериальное введение г!-РА и других фибри-нолитиков изучали в ряде исследований, таких как PROACT [16], БМ8 [17], ІМ8 [18], ІМ8 II [19].
Первым исследованием, доказавшим эффективность и безопасность внутриартериальной ТЛТ при ишемическом инсульте, было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование PROACT [16], в котором активатор плазминогена (рекомбинантная проурокиназа, г-рго-иК) вводили внутриартериально пациентам с ишемическим инсультом в первые 6 ч после начала заболевания. В исследование было включено 40 больных с ишемическим инсультом с ангиографически подтвержденной окклюзией проксимального сегмента СМА (М1- или М2-сегменты). Симптомные внутричерепные кровоизлияния зарегистрированы в 15,4% случаев в основной группе и в 7,1% случаев в группе плацебо. Частичная или полная реканализация в течение 120 мин после начала терапии достигнута у получивших рекомбинантную проурокиназу в 15 (57,7%) из 26 случаев, в группе плацебо — только в 2 (14,3%) из 14. По данным ангиографии у 5 пациентов основной группы была достигнута полная реканализация, в то время как в группе плацебо ее не удалось добиться ни в одном случае. Исследование показало, что частота реканализаций в основной группе была выше, чем в группе плацебо; статистически значимых межгрупповых различий по частоте геморрагических трансформаций, явившихся причиной неврологического ухудшения, не выявлено. На основании этого констатировано, что внутриартериальное вве-
Результаты ТЛТ при ишемическом инсульте в Российской Федерации
(2009—2010 гг.) и по данным крупных исследований (NINDS, eCaSS III, SITS-MOST)
Показатель Российская NINDS ECASS III SITS
Федерация
Средний балл по шкале NIH при поступлении 1З,5 14 10,7 12
Хорошее функциональное восстановление 52,1 — 52,4 54,8
(балл по модифицированной шкале Рэнкина 0—2), %
Симптомная геморрагическая трансформация, % 7,2 6,4 2,4 6,8
Летальность через З мес, % 16,4 17,7 7,7 11,З
дение рекомбинантной проурокиназы при ишемическом инсульте в течение 6 ч после развития симптоматики — эффективный и безопасный метод лечения.
Целью исследования БМ8 [17] явилось сравнение эффективности комбинированной и внутриартериальной ТЛТ. Была доказана безопасность комбинированной ТЛТ при лечении ишемического инсульта.
В нерандомизированном исследовании [18], в которое было включено 80 пациентов, оценивали безопасность и эффективность комбинированной ТЛТ Летальность в течение 90 дней после ее проведения составила 16% и была значительно более низкой, чем в группе плацебо (24%), и сопоставимой с соответствующим показателем в основной группе (17%) исследования NINDS. Симптомные внутричерепные кровоизлияния наблюдались в 6,3% случаев, что также оказалось сопоставимым с данными исследования NINDS, в котором подобное осложнение зарегистрировано в 6,6% случаев. У пациентов, включенных в исследование IMS, отмечалось большее количество благоприятных исходов по сравнению с группой плацебо в исследовании NINDS. Летальность и частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний в исследовании ГМ^ (16,0 и 6,3% соответственно) были сравнимы с таковыми в исследовании NINDS (17,0 и 6,4% соответственно).
С целью дальнейшего изучения безопасности комбинированной ТЛТ при ишемическом инсульте проведено открытое сравнительное нерандомизированное исследование ШЗ II [19], в которое вошел 81 больной. Трехмесячный уровень летальности в этом исследовании составил 16%. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний (9,9%) оказалась сопоставимой с таковой в ходе исследования NINDS (6,6%). Было показано, что в результате комбинированного применения тромболизиса в большем числе случаев наблюдается хорошее восстановление (по сравнению с основной группой исследования NINDS). Цель продолжающегося в настоящее время исследовании IMS III [20] — сравнение эффективности комбинированной и системной ТЛТ, до 2012 г. в него планируется включить 900 больных.
Метаанализ 27 исследований, опубликованный в 2001 г., подтвердил, что в группе внутриартериальной ТЛТ чаще по сравнению с плацебо отмечались лучшие функциональные исходы (41,5 против 23% соответственно) [21]. И хотя частота симптомных внутримозговых кровотечений в группе тромболизиса была выше (9,5% — основная группа, 3% — группа плацебо), летальность продемонстрировала обратный результат (40% — в группе плацебо, 27,2% — в группе ТЛТ). В последнем же метаанализе [22] было убедительно
показано, что внутриартериальный фибринолиз достоверно чаще не только приводит к хорошей степени функционального восстановления (0—2 балла по модифицированной шкале Рэнкина), но и увеличивает количество больных с очень хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций (0—1 балл по модифицированной шкале Рэнкина). Несмотря на более высокую частоту развития внутричерепных геморрагий в основной группе, включая симптомные, здесь также не наблюдалось достоверных различий между группами.
В настоящее время более эффективной по сравнению с внутриартериальным тромболизисом является методика механической реканализации пораженного участка артерии специальным инструментом — тромбоэмболэктомия. Данное вмешательство также выполняется в условиях рентгенологической операционной. Преимуществами механической реканализации являются минимизация риска системных геморрагических осложнений, возможность воздействия на тромб или эмбол после безуспешного внутривенного тромболизиса. К настоящему времени опубликованы результаты исследований, в которых использовали такие устройства, как MERCI, PENUMBRA, CATCH и др. [23—25]. На российском рынке представлено устройство CATCH.
Впервые в Российской Федерации методы системного и селективного внутриартериального тромболизиса были внедрены в клинике НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта РГМУ на базе ГКБ №31 в 2005—2006 гг. [26, 27]. Метод ТЛТ был одобрен Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития как новая медицинская технология (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС №2008/169 от 01.08.2008). С 2008 г. тром-болизис является неотъемлемой частью оказания медицинской помощи больным с инсультом в условиях первичных сосудистых отделений и региональных сосудистых центров, созданных в рамках реализации комплекса мероприятий по снижению смертности от сосудистых заболеваний [28].
Как показал анализ данных госпитального регистра, в 2009—2010 гг. в 95 первичных и региональных центрах выполнено 1068 процедур системного тромболизиса (2,15% всех больных с ишемическим инсультом, поступивших в данные центры за анализируемый период; см. таблицу). В целом показатели безопасности и эффективности внедрения ТЛТ в Российской Федерации были сопоставимы с результатами наиболее крупных исследований и регистра SITS-MOST Более высокие показатели симптомной геморрагической трансформации и летальности по сравнению с ECASS III и SITS-MOST, вероятно,
связаны с исходно более тяжелым неврологическим дефицитом по шкале инсульта ШН при поступлении (13,5 балла против 10,7 и 12 соответственно).
Таким образом, новые технологии реперфузионной терапии в первые часы ишемического инсульта активно
внедряются в нашей стране, качественно изменяя подходы к ведению больных и достоверно улучшая исходы заболевания, что выражается в снижении летальности и достоверном увеличении числа пациентов с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций.
1. http://www.eso-stroke.org
2. Del Zoppo G.J., Saver J.L., Jauch E.C. et al. Jr and on behalf of the American Heart Association Stroke Council. Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke "With Intravenous Tissue Plasminogen Activator. A Science Advisory From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2009;40:2945.
3. Powers J.W. Tissue Plasminogen Activator For Acute Ishemic Stroke. N Engl J Med 1995;333(24):1581—87.
4. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. For the ECASS Study Group. Intravenous Thrombolysis With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Hemispheric Stroke: The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274(13):1017—25.
5. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. For the Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998;352(9136):1245—51.
6. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. et al. For the ATLANTIS Study Investigators. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplase) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 1999;282:2019—26.
7. The ATLANTIS, ECASS, AND NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363:768—74.
8. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al. For the ECASS Investigators. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med 2008;359:1317—29.
ЛИТЕРАТУРА
9. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Multicentre Acute Stroke Trial — Italy (Mast-I) Group. Lancet 1995;346(8989):1509—14.
10. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. The Multicentre Acute Stroke Trial — Europe Study Group. N Engl J Med 1996;335(3):145—50.
11. Yasaka M., Chambers B.R., Davis S.M. et al. Streptokinase in acute stroke: effect on reperfusion and recanalization. Australian Streptokinase Trial Study Group. Neurology 1998;50(3):626—32.
12. Furlan A.J., Eyding D., Albers G.W. et al. For the DEDAS Investigators. Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): Evidence of Safety and Efficacy 3 to 9 Hours After Stroke Onset. Stroke 2006;37:1227—31.
13. Hacke W., Albers G, Al-Rawi Y. et al. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS). A Phase II MRI — Based 9-Hour Window Acute Stroke Thrombolysis Trial With Intravenous Desmoteplase. Stroke 2005;36:66—73.
14. The Lancet Neurology 2009;8(2):141 — 50.
15. www.controlled-trials.com
16. Del Zoppo G.J., Higashida R.T., Furlan A.J. et al. PROACT: A Phase II Randomized Trial of Recombinant Pro-Urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke. Stroke 1998;29:4—11.
17. Lewandowski C.A., Frankel M., Tomsick T.A. et al. Combined Intravenous and Intra-Arterial r-TPA Versus Intra-Arterial Therapy of Acute Ischemic Stroke. Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999;30:2598—605.
18. Combined Intravenous and Intra-arterial Recanalization for Acute Ischemic Stroke: The Interventional Management of Stroke Study. The IMS Study Investigators. Stroke
2004;35:904—12.
19. The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007;38:2127—35.
20. www.ims3.org
21. Lisboa R.C., Jovanovic B.D., Alberts M.J. Analysis of the Safety and Efficacy of Intra-Arterial Thrombolytic Therapy in Ischemic Stroke. Stroke 2002;33:2866—71.
22. Lee M., Hong K.S., Saver J.L. Efficacy of Intra-Arterial Fibrinolysis for Acute Ischemic Stroke Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke 2010;41:932—7.
23. Starkman P.S., Duckwiler G.R., Grobelny T et al. A Phase 1 Study of Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia. Stroke 2004;35:2848—54.
24. Smith W.S., Sung G., Saver J. et al. For the Multi MERCI Investigators. Mechanical Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke Final Results of the Multi MERCI Trial. Stroke 2008;39:1205—12.
25. The Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The Penumbra Pivotal Stroke Trial. Safety and Effectiveness of a New Generation of Mechanical Devices for Clot Removal in Intracranial Large Vessel Occlusive Disease. Stroke 2009;40:2761—8.
26. Системная тромболитическая терапия при ишемическом инсульте. Скворцова В.И., Голухов Г.Н., Губский Л.В. и др. Журн нев-рол и психиатр 2006;106(12):24—31.
27. Скворцова В.И., Голухов Г.Н., Волынский Ю.Д. Высокая эффективность селективного внутриартериального тромболизиса при лечении ишемического инсульта у больных с окклюзией артерий крупного калибра. Журн неврол и психиатр 2006;106(12):32—40.
28. Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Анисимов К.В. и др. Результаты внедрения тром-болитической терапии при ишемическом инсульте в Российской Федерации. Журн неврол и психиатр 2010;12(2):17—22.
