CC BY
36УДК 616.211-008.8:001.891
РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НАЗАЛЬНОГО СЕКРЕТА. МЕТОДЫ НАПРАВЛЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
А. И. Крюков, А. В. Артемьева-Карелова
THE RHEOLOGICAL PROPERTIES OF NASAL SECRETIONS. METHODS OF TARGETING
A. I. Krukov, A. V. Artemyeva-Karelova
ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии им. Л. И. Свержевского»
Департамента здравоохранения города Москвы, Россия
(Директор - проф. А. И. Крюков)
В настоящее время в клинической практике исследование назального секрета на качественное и количественное содержание в нем различных органических и неорганических компонентов, а также его свойств с помощью биохимических, иммунологических, физических методов, цитологическое исследование его состава имеют большое диагностическое и прогностическое значение. Состав секрета полости носа и околоносовых пазух рассматривается как фактор патогенеза и индикатор патологического процесса в дыхательных путях.
Ключевые слова: назальный секрет, муколитические средства, муцин, муколитические ферменты, ацетилцистеин.
Библиография: 28 источников.
Currently in clinical practice study nasal secretions of qualitative and quantitative content of various organic and inorganic components as well as its properties using biochemical, immunological, physical methods, cytological study of its composition is of great diagnostic and prognostic value. The composition of the oral secretions of the nose and paranasal sinuses is seen as an indicator of the pathogenesis and the pathological process in the airways.
Key words: nasal secretion, mucolytic preparations, mucin, mucolytic enzymes, acetylcysteine.
Bibliography: 28 sources.
Слизистая оболочка выполняет важную роль в физиологии и патофизиологии носа. Она покрыта псевдомногослойным эпителием, состоящим из мерцательных, бокаловидных, а также коротких и длинных вставочных клеток. Клетки, примыкающие к базальной мембране, называются базальными и служат как замещающие для мерцательных и бокаловидных клеток [12].
Современные представления о транспорте слизи базируются на результатах исследований A. M. Lucas & L. C. Douglas (1934) [23, 26, 27].
Поверхность мерцательных клеток покрыта многочисленными ресничками, совершающими колебательные движения. Каждый взмах реснички включает две фазы: эффективную и возвратную. Секрет, покрывающий слизистую оболочку, состоит из двух слоев: менее вязкой перицили-арной жидкости и вязкого поверхностного слоя [22]. Реснички совершают движения в пределах перицилиарной жидкости и дотягиваются своими верхушками до поверхностного слоя только во время эффективной фазы взмаха. В этот момент и происходит продвижение поверхностного слоя слизи. Частота биения ресничек - 10-15 взмахов в минуту. Двигательная активность ресничек мерцательного эпителия обеспечивает передвижение носового секрета и осевших на нем
частичек пыли и микроорганизмов по направлению к носоглотке. Только в самых передних отделах полости носа, на передних концах нижних носовых раковин ток слизи направлен к входу в нос. В целом частица, попавшая на поверхность слизистой оболочки, проходит путь от передних отделов полости носа до носоглотки за 5-20 мин. И время перемещения частицы, и частота биения ресничек подвержены большим колебаниям в зависимости от температуры, рН, воздействия различных химических веществ, наличия контакта между противолежащими поверхностями мерцательного эпителия. На поверхности слизистой оболочки оседают примерно 60% микроорганизмов, попавших в полость носа [9].
Реснитчатая клетка имеет на поверхности 50-200 ресничек длиной 5-8 мкм и диаметром 0,15-0,3 мкм. Каждая такая ресничка имеет собственное двигательное устройство — аксонему. Движения реснички осуществляются посредством скольжения микротрубочек. Энергия для движения обеспечивается АТФ [11].
Вставочные клетки располагаются между реснитчатыми. На своей поверхности, обращенной в просвет респираторного органа, они несут 200400 микроворсинок. Вставочные клетки вместе с реснитчатыми осуществляют и регулируют продукцию перицилиарной жидкости [15].
Бокаловидные клетки являются модифицированными цилиндрическими клетками эпителия и представляют собой одноклеточные железы. Они вырабатывают очень вязкую слизь [21]. Эти клетки не иннервируются ни адренергическими, ни холинергическими волокнами, а вырабатывают секрет под воздействием местных раздражающих стимулов [16].
Железы слизистой оболочки расположены в собственной пластинке. Их клетки продуцируют серозный и слизистый секреты. Железы иннер-вируются адренергическими, холинергическими и неадренергическими — нехолинергическими волокнами, содержащими различные нейропеп-тиды. Парасимпатическая стимуляция увеличивает количество вырабатываемого секрета, не изменяя его вязкости и эластичности, а симпатическая - повышает вязкость слизи.
Реология назального секрета. Известно, что состав носового секрета является индикатором всех процессов, в том числе и патологических, которые протекают в слизистой оболочке верхних дыхательных путей.
В секрете слизистой оболочки содержится ряд неспецифических и специфических защитных факторов, способствующих обезвреживанию и удалению микроорганизмов. К первым относятся гликопротеиды, лизоцим, лактоферрин, комплемент, протеазы-ингибиторы, секреторные глюкозидазы, интерферон. Специфические факторы представлены иммуноглобулинами, выполняющими роль защиты от микроорганизмов. Благодаря деятельности тех и других факторов происходит нейтрализация вирусов, токсинов, лизис-бактерий. Выработка слизистой оболочкой секрета - один из основных защитных механизмов респираторного тракта. Объем носовой секреции у здоровых людей составляет от 100 мл до 1-2 л в сутки. Около 3/4 жидкой части носового секрета расходуется на увлажнение вдыхаемого воздуха, остальная же часть необходима для обеспечения мукоцилиарного транспорта. Секрет слизистой оболочки дыхательных путей в норме по химическому составу состоит: из воды (95%), белков (1-3%), углеводов - мукогликопротеидов (1%), липидов - фосфолипидов, нуклеиновых кислот (1%), сурфактанта (0,8%), ионов электролитов (№, С1, Р, Са), антипротеаз, антиоксидан-тов (1%). Известно, что носовой секрет у здоровых людей имеет рН 7,4±0,3; вязкость 1,17±0,1; содержание электролитов: № - 34,2±3,7 мэкв/л; К - 5,96±1,33 мэкв/л; Са - 3,9±0,9 мэкв/л. Общий белок - 14,5±7,4 мг/мл; полисахариды -2,62±0,8 мг/мл. Сухая масса секрета составляет 19,7 мг/мл [25]. Назальный секрет представляет собой щелочной протеид, который при рН 7,5-7,6 превращается из золя в гель. Вне полости носа рН секрета колеблется в пределах 7,0-8,4, в то время
как непосредственно в полости носа рН секрета имеет более низкое значение - 6,71-7,65, а по некоторым данным, снижается до 4,6-6,5, считается, что слизь полости носа стерильна при рН 6,5. Между тем она часто бывает стерильной, когда реакция становится щелочной [2, 28].
Секрет слизистой оболочки дыхательных путей имеет двухфазную структуру. Реснички находятся и движутся в более глубоком слое, так называемой перицилиарной серозной жидкости, обладающей свойствами золя [6]. (Золь - коллоидный раствор - высокодисперсная коллоидная система с жидкой или газообразной дисперсионной средой, в объеме которой распределена другая фаза в виде капелек жидкости, пузырьков газа или мелких твердых частиц. В золях частицы дисперсной фазы не связаны в пространственную структуру, а свободно участвуют в движении [7].) Поверхностный слой - гель, расположен над золем и над ресничками и непосредственно контактирует с воздухом. (Гель - структурированная дисперсная система, состоящая из высокомолекулярных и низкомолекулярных веществ. Состоит по крайней мере из двух компонентов, один из которых образует непрерывную трехмерную ма-кромолекулярную сетку, выступающую в роли каркаса, пустоты в которой заполнены низкомолекулярным растворителем - дисперсионной средой [7].)
Общая толщина слоя секрета полости носа составляет 5-10 мкм, перицилиарной жидкости (золь) - 6-8 мкм, слоя гель - 0,5-2 мкм, толщина слоя золь находится в пределах от 7 до 10 мкм [18]. Золь, имеющий низкую вязкость, близкую к вязкости воды, действует как вспомогательная среда, координирующая движение ресничек, которые транспортируют слой гель, вязкость которого примерно в 1000 раз больше вязкости слоя золь.
Одним из основных компонентов секрета респираторного тракта являются мукоглико-протеиды (муцины), которые секретируются бокаловидными клетками эпителия и железами слизистой оболочки дыхательных путей. Они содержат около 80% сахара и имеют особый аминокислотный состав. Муцины - гли-копротеиды с низким содержанием аминокислот и высоким содержанием углеводов: фукозы, галактозы, ^ацетилглюкозаминов, ^ацетилгалактозаминов и сиаловой кислоты. В зависимости от химического состава входящих в них мукополисахаридов композиция мукогли-копротеидов, состоящая из кислой и нейтральной фракций, подразделяется на три группы: сиало-муцины, сульфомуцины (кислые) и фукомуцины (нейтральные). Нейтральная фракция представлена белково-полисахаридными соединениями, которые имеют довольно прочную связь между
белковой и углеводными частями. Особое свойство секрета слизистой оболочки - вязкость - обусловлено наличием в нем мукогликопротеидов. Для секрета слизистой оболочки при воспалительных процессах нижних дыхательных путей характерно содержание нейтральных муцинов и муцинов с высоким содержанием сульфата. В то время как для здоровых характерно наличие в секрете слизистой оболочки кислых муцинов с большим содержанием сиаловой кислоты [17]. Известно, что изменение физических свойств секрета эпителия слизистой оболочки дыхательных путей, соотношения вязкости слоев золь и гель -одна из основных причин нарушения защитной функции мукоцилиарной системы и мукоцили-арного транспорта. При воспалении слизистой оболочки увеличивается продукция слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя. Биологическая целесообразность такой реакции заключается в увеличении толщины слоя, защищающего эпителиоциты. При этом в зону воспаления мигрируют фагоцитирующие клетки крови, в ткани увеличивается уровень противовоспалительных цитокинов.
В результате активации фагоцитов существенным образом увеличивается продукция прооксидантов. Наблюдается сдвиг окислительно-восстановительного потенциала в сторону окислительных значений. Гиперпродукция слизи - изначально защитная реакция, может превращаться в патогенный фактор, этому способствуют: снижение МЦТ за счет уменьшения реснитчатых клеток и увеличения бокаловидных; изменение реологии слизи вследствие формирования дисульфидных связей между молекулами муцинов в условиях окислительных значений среды. Активация синтеза оксида азота обусловливает вазодилатацию, уменьшение активности ресничек, увеличение проницаемости тканевых барьеров. Все это приводит к стазу большого объема вязкой мокроты и создает условия для колонизации слизистой оболочки микробами, их размножения, более глубокого проникновения в толщу ткани и хронизации воспаления.
Содержание в секрете слизистой оболочки дыхательных путей мукогликопротеидов, ансамбль извитых молекул которых создает молекулярную структуру слизи, определяет физические свойства секрета [4]. Эти гетерогенные цепи захватывают чужеродные частицы, которые затем транспортируются к глотке посредством цилиарной активности. В мукогликопротеидах выявляется большое количество перекрестных связей, дисульфидных мостиков, ионных, водородных связей. Благодаря этим гликопротеидным связям секрет имеет физические характеристики жидкости - вязкость -и твердого тела - эластичность [5]. Физические свойства секрета эпителия слизистой оболочки
укладываются в понятия и принципы реологии -науки о текучести жидкостей. Таким образом, секрет дыхательных путей имеет большое значение в функционировании органов дыхания и сохранении гомеостаза внутренней среды организма.
Методы направленного воздействия. Мукоактивными средствами непрямого действия являются производные карбоцистеина. Механизм действия карбоцистеина связан с активацией си-аловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки. Он нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных гликопептидов, что восстанавливает вязкость и эластичность слизи. При этом происходит замещение патологической слизи реструктуризированной, которая располагается между патологическим секретом и слизистой оболочкой. Таким образом, деструктурированная слизь как бы приподнимается, а пульсация ресничек осуществляется уже в контакте с физиологической слизью [24]. Кроме того, мукорегуляторными свойствами обладают индометацин, фенспирид, глюкокортикоиды и некоторые макролиды [19, 20].
Среди мукоактивных средств, прямо воздействующих на процесс слизеобразования, выделяют производные алколоида визицина (бен-зиламины). Они представлены препаратами бромгексин, амброксол или входят в состав комбинированных лекарственных средств (зедекс и бронхосан), которые лишь разжижают и уменьшают вязкость секрета. Но их целесообразно использовать при заболеваниях, сопровождающихся непродуктивным кашлем [13].
Муколитические ферменты - трипсин, химо-трипсин, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу -используют в оториноларингологии давно, но они имеют ряд выраженных побочных эффектов, которые ограничивают возможность их широкого распространения, и к тому же их не используют в детской практике [14].
Препараты резорбтивного прямого действия (способствующие регидротации), такие как соли натрия и калия (йодиды), гидрокарбонат натрия, гипохлорид аммония (нашатырно-анисовые капли), аммония хлорид, стимулируют секрецию, разжижают мокроту, усиливают перистальтику мерцательного эпителия, но их эффект почти не проявляется на уровне полости носа и околоносовых пазух, поэтому их назначают при бронхитах [3].
К муколитикам прямого действия относятся препараты - носители сульфгидрильных групп, разрывающие полимеры секрета, - ацетилцистеин и месна. В основе действия производных ацетилци-стеина лежит восстановление свойств слизи путем разрыва дисульфидных связей мукополисахари-дов - слизь становится менее вязкой и адгезивной. Однако им присущи множественные побочные
реакции (диспепсия, шум в ушах, носовые кровотечения, аллергические реакции), развивающиеся как местно, так и при системном их применении, а также они имеют достаточно широкие противопоказания (болезни печени, почек, дисфункция надпочечников, склонность к кровотечениям, периоды кормления и беременности) [8].
Также существует множество фитопрепаратов, нередко комбинированных, выпускаемых, как правило, в виде сиропов (гербион, стоптус-син, проспан, гликодин и др.), которым также свойственно непрямое воздействие на процесс слизеобразования через стимуляцию гастропуль-монального рефлекса. Кроме того, выпускают фитопрепараты, обладающие секретолитическими свойствами, содержащие экстракты нескольких трав. Одним из них является синупрет. Однако при назначении фитопрепаратов нельзя забывать о возможности развития аллергической реакции на их компоненты [10, 25].
В настоящее время в практике врача-отоларинголога имеется назальный муколитик (ринофлуимулил), в состав которого входят: на 100 мл раствора ацетилцистеин - 1 г, туаминогеп-тана сульфат - 0,5 г. Из вспомогательных веществ бензалкония хлорид, гипромеллоза, динатрия эдетат, натрия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат додекагидрат, дитиотреитол, сорбитол 70%, ароматизатор мятный, этанол 96%, натрия ги-дроксид, вода очищенная.
Этот прапарат обладает муколитическим, противоотечным действиями.
Следует добавить, что практически полное отсутствие полноценного описания препарата и развернутой инструкции по применению на официальных сайтах крупных фармакологических объединений дает пищу для многочисленных интерпретаций как его принадлежности к определенной группе препаратов, так и эффективности и безопасности.
Выводы
В настоящее время в практике врача-отоларинголога не всегда можно встретить назначение адекватных муколитических препаратов, включенных в схему терапии больных, которые, разжижая густой гной и вязкий секрет и улучшая мукоциллиарный клиренс, способствуют удалению секрета из пазух.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балясинская Г. Л. Опыт применения ринофлуимуцила и флуимуцила антибиотика при лечении синуситов у детей // Актуальные вопросы оториноларингологии детского возраста и фармакотерапия болезней ЛОРорганов: сб. тр. сотрудников кафедры ЛОР-болезней педиатрического факультета РГМУ. - М., 2001. -С. 162-164.
2. Брофман А. В. Профессиональные заболевания ЛОРорганов. - М.: Медицина, 1982. - 100 с.
3. Геппе H. А., Снегоцкая М. H. Место мукорегуляторов в терапии бронхолегочных заболеваний у детей // Фарматека. - 2004. - № 17. - С. 35-39.
4. Железная Л. А. Структура и функции гликопротеидов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. - 1998. - № 1. -С. 30-37.
5. Зайцева О. В. Лечение кашля у детей и подростков: рациональный выбор терапии // ^milium-medicum. -2003. - Т. 5, № 4. - С. 204-207.
6. Калоус В. Биофизическая химия. - М., 1985.
7. Краткая химическая энциклопедия. Т. 2. - М.: Сов. энциклопедия, 1963. - С. 110-112.
8. Лопатин А. С., Свистушкин В. М. Острый риносинусит: этиология, патогенез, диагностика и принципы лечения // Клинические рекомендации. - М., 2009. - С. 23-24.
9. Марков Г. И. Исследование влияния некоторых лекарственных веществ на двигательную активность мерцательного эпителия в эксперименте // Вести оторинолар. - 1976. - № б. - С. 13-14.
10. Митин Ю. В., Джурко Л. Р. Синупрет — проверенное временем эффективное средство для лечения синуситов // Еженедельник АПТЕКА. - 2001. - № 281 (10).
11. Пискунов С. З., Пискунов Г. З., Разиньков С. П. Методика исследования функционального состояния слизистой оболочки полости носа: метод. рекомендации. - М., 1983. - 47 с.
12. Сагалович Б. М. Физиология и патофизиология верхних дыхательных путей. - М., 1967. - 328 с.
13. Самсыгина Г. А. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия: пособие для врачей. - М., 1999. - 36 с.
14. Синопальников А. И., Клячкина И. Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Рос. мед. вести. - 1997. - № 2 (4). - С. 9-18.
15. Слизистая оболочка носа. Механизмы гомеостаза и гомеокинеза / М. С. Плужников [и др.]. - М., 1995. - С. 7-16.
16. Фейгин Г. А., ^сыров В. А. Вазомоторный насморк. - М., 1994. - С. 23-28 .
17. Флюдитек в лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Г. Д. Тарасова [и др.] // Рос. оторинолар. - 2005. - № 6 (19). - С. 77-81.
18. An improved method of fixation of the respiratory epithelial surface with the mucos and surfactant layers / W. C. Hulbert [et al.] // Lab. Invest. - 1982. - Vol. 47. - P. 354-363.
19. Collection and analysis of respiratory mucus from subjects without lung disease / B. K. Rubin [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. - 1990. - Vol. 141. - P. 1040-1043.
20. Effects of orally administrated drugs on dynamic viscoelasticity of human nasal mucus / Y. Majima [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. - 1990. - Vol. 141. - P. 79-83.
21. Induction of Cl - secretion across excised human nasal epithelium / R. Boucher C. [et al.] //Clin. Res. - 1983. -Vol. 31. - P. 856.
22. Lucas A. M., Douglas L. C. Principles underlying ciliary activity in the respiratory tract// Arch. Otolaryngol. - 1934. -Vol. 20. - P. 518-524.
23. Mygind N. Immotile cilia syndrome: nasal mucociliary function and nasal ciliary abnormalities // Rhinology. -1994. - Vol. 32. - P. 109-111.
24. Nasal mucociliary clearance under various conditions / Y. Sakakura [et al.] // Acta Otolaryngol. (Stockh). - 1983. -Vol. 96. - P. 167-173.
25. Placebo-controlled, randomized double-blind clinical trial with Sinupret sugar-coated tablets on the basis of a therapy with antibiotics and decongestant nasal drops in acute sinusitis / N. Neubauer [et al.] // Phytomedicine. - 1994. -N 1 (3). - Р. 177-181.
26. Regulation of airway secretions: role of peptides and proteases / D. B. Borson [et al.] // Rhinitis and asthma. Copenhagen. - 1990.
27. Regulation of airway secretory cells / C. B. Basbaum [et al.] // Clin. Chest. Med. - 1986. - Vol. 7. - P. 231-237.
28. The rheological char-acterisiics of nasal mucus in patients with rhinitis / D. Passali [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 1995. - Vol. 252. - P. 348-352.
Крюков Андрей Иванович - докт. мед. наук, профессор, директор Московского научно-практического Центра оториноларингологии им. Л. И. Свержевского Департамента здравоохранения города Москвы. Главный оториноларинголог Москвы. 117152. Москва, Загородное ш., д. 18а, стр. 2; тел.: 633-94-53, факс: 633-97-56.
Артемьева-Карелова Ангелина Викторовна - врач Московского НПЦО им. Л. И. Свержевского Департамента здравоохранения города Москвы, 117152 Москва, Загородное ш., д. 18а, стр. 2; тел.: 633-94-53, факс: 633-97-56, e-mail: art-angelina@yandex.ru
