CC BY
48ISSN 0868-5886
НАУЧНОЕ ПРИБОРОСТРОЕНИЕ, 2018, том 28, № 1, c. 61-68
ПРИБОРЫ И СИСТЕМЫ
УДК 539.26, 615.074
© В. А. Елохин, С. Н. Архипов, Л. А. Пьянкова, А. В. Петров, Р. В. Чехова, В. М. Пышный
РЕНТГЕНОВСКАЯ ДИФРАКТОМЕТРИЯ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ: ПРАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ НАСТОЛЬНЫХ ДИФРАКТОМЕТРОВ "ДИФРЕЙ"
Показаны границы применимости рентгенодифракционного метода анализа (ХЯО-анализа) для контроля готовой фармацевтической продукции, контроля соответствия образцов лекарственных средств на разных стадиях технологического процесса требованиям регламентов предприятия, мониторинга образования механокомпозитов с измененной реакционной способностью, твердофазных реакций, полиморфизма, изменения биологической активности веществ и лекарственных средств и т. д. Возможности метода ХЯО-анализа проиллюстрированы экспериментальными данными, полученными при помощи настольного дифрактометра "Дифрей" отечественного производства.
Кл. сл.: ХКЭ-анализ, правила GMP, контроль качества лекарственных средств
ВВЕДЕНИЕ
Многочисленные научные и отраслевые публикации последнего времени [1-5] свидетельствуют о неуклонно растущем интересе мирового фармацевтического сообщества к рентгеновской ди-фрактометрии как мощному инструменту для фармацевтического анализа.
Метод XRD-анализа включен в ведущие мировые фармакопеи: американскую (USP 39, раздел 941), европейскую (Eur. Ph. 8, раздел 2.9.33), японскую (JP XVII, раздел 2.58) и российскую (ГФ XIII, ОФС.1.2.1.10011.15).
Рентгенодифракционный метод применяется на различных этапах производственного контроля фармпрепаратов: от входного контроля сырья до контроля готовой продукции, включая межоперационный (внутрипроизводственный) контроль. Это мониторинг механической и химической активации твердых веществ, мониторинг образования механокомпозитов с измененной реакционной способностью, твердофазных реакций, полиморфизма, изменения биологической активности веществ и лекарственных средств и т. д. Кроме того метод XRD-анализа применяют для определения подлинности фармацевтических субстанций лекарственных препаратов, полученных в виде кристаллических порошков [1-6].
В данной работе эти положения проиллюстрированы экспериментальными данными, полученными при помощи настольного дифрактометра "Дифрей" (производства АО "Научные приборы", Санкт-Петербург), в том числе совместно с ОАО "Мосхимфармпрепараты" им. Н.А. Семашко".
ДИФРАКТОМЕТРЫ СЕРИИ "ДИФРЕЙ"
Отличительной особенностью приборов серии "Дифрей" является использование изогнутого газонаполненного координатно-чувствительного детектора с большим углом одновременной регистрации рентгеновского излучения (43 град.) в сочетании с источником рентгеновского излучения малой мощности [7-9]. Применение такого детектора позволяет получить дифракционную картину в интервале углов 43 град. без сканирования, что резко сокращает время анализа по сравнению с традиционными дифрактометрами в 2-10 раз. В качестве источника рентгеновского излучения служит острофокусная рентгеновская трубка мощностью 200 Вт, обеспечивающая оптимальную плотность рентгеновского излучения на анализируемом объекте, что очень важно, особенно учитывая небольшие размеры таблеток. Автоматический загрузчик пробы и специализированное программное обеспечение позволяют автоматизировать процесс измерений. Прибор имеет настольное исполнение, радиационно безопасен, что позволяет его использовать в любых лабораторных помещениях [7-9].
Следует отметить, что метод рентгенодифрак-ционного анализа, реализуемый при помощи ди-фрактометров "Дифрей", хорошо соответствует ключевым требованиям, предъявляемым к методам исследования (измерения), применяемым в производственном контроле:
- обеспечивает высокую надежность, достоверность, точность и воспроизводимость данных;
- обеспечивает экспрессность анализа (измерения проводятся оперативно и существенно не влияют на скорость всего технологического процесса);
- имеет технически несложное аппаратурное оформление, гарантирующее максимальную простоту эксплуатации; не требует специальной подготовки и аттестации аналитического персонала, ответственного за контроль;
- имеет низкую себестоимость процедуры анализа.
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА XRD-АНАЛИЗА В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ОТРАСЛИ
Контроль качества
В USP 39 описано применение метода XRD-анализа для контроля качества субстанций амифо-стина, ритонавира, цефамексина и некоторых других; в Eur. Ph. 8 — для субстанции пантопразола [5]. В настоящее время наиболее активно развивается методическая база для использования XRD-
анализа при контроле качества вспомогательного сырья для производства твердых лекарственных форм, таких, например, как тальк, сахарин, аэро-сил, стеарат магния, углеводы и т. д. На рис. 1 приведен пример дифрактограмм готового лекарственного продукта (ампицилина) и его двух составляющих — талька и стеарата кальция, полученных на дифрактометре серии "Дифрей". Рис. 1 иллюстрирует возможность идентификации всех кристаллических фаз образца методом "отпечатка" (сравнение с референтным образцом или с эталоном из базы дифракционных данных ICSD PDF2).
Помимо фазового анализа кристаллических материалов рентгенодифракционный анализ широко применяется для анализа аморфных веществ (рис. 2). Так, поливинилпирролидон (ПВП) (приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia)) — связующее вспомогательное вещество, улучшающее растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов [6], является рентгеноаморфным.
2000 1600
Рис. 1. Вспомогательные вещества — тальк и стеарат кальция, входящие в состав ампицилина.
Обозначена штрих-диаграмма талька из базы дифракционных данных (PDF2)
Рис. 2. Дифрактограммы поливинилпирролидона (ПВП) и схема разделения в пространстве главных компонент (врезка) образцов двух производителей: ООО "АК Синтвита" (кружки) и Вируд ГмбХ — Германия (квадраты)
Дифракционные спектры поливинилпирролидона двух производителей идентичны и представляют собой гало без четко выраженных максимумов, разделить которые по происхождению можно только методами статистического анализа в пространстве главных компонент (рис. 2) [10].
Данный подход может быть использован не просто для контроля подлинности компонента лекарственного средства, но и для контроля его происхождения с точки зрения конкретного производителя и/или технологии производства, что отвечает современным международным требованиям GMP.
Контроль качества готовой фармацевтической продукции, во многих случаях, осуществляется не только самими производителями, но и различными сторонними организациями в рамках обязательных мероприятий по выборочному контролю, государственной фармацевтической экспертизе, судебной экспертизе, сертификации, работе с рекламациями, надзору за соблюдением лицензионных требований, выявлению фальсификата лекарственных средств.
Методы исследования твердых лекарственных средств, основанные на XRD-анализе с использованием дифрактометров "Дифрей" и последующей статистической (хемометрической) обработкой
спектральных данных являются мощными инструментами для решения и этих задач.
В данном контексте нельзя не упомянуть о некоторой аналогии между дифрактометрическим и спектральным в ближней ИК области (так называемая БИК-спектроскопия) методами исследования фармацевтических препаратов. Оба метода, несмотря на принципиальные фундаментальные различия, имеют много общего. Методы обладают высокой специфичностью, позволяющей определить подлинность лекарственных средств, возможностью использования для контроля качества лекарственных средств, в том числе без нарушения целостности упаковки. Они позволяют выявить тонкие структурные различия между кристаллическими веществами и на основании этого сделать надежные выводы о качестве препаратов, их серийной принадлежности и происхождению, соответствием партий готовой продукции партиям сырья и т. д.
Технологический контроль
Технологический (внутрипроизводственный, межоперационный) контроль — не менее важный элемент фармацевтического производства, позволяющий вести комплексный мониторинг получения лекарственного средства, принимать
Рис. 3. Дифрактограммы четырех образцов таблеток анальгина разных производителей и штрих-диаграмма анальгина из БДД. На врезке — графическое разделение образцов анальгина в пространстве главных компонент; цифрами обозначены зоны, относящиеся к разным условиям получения: 1 — три разных производителя; 2, 3, 4 — один производитель, 2 — сырьевая смесь, 3 — гранулят высокой влажности, 4 — гранулят после сушки
Рис. 4. Дифрактограмма образца фурасемида.
На врезке — графическое разделение образцов фурасемида в пространстве главных компонент; цифрами обозначены зоны, относящиеся к разным условиям сушки: 1 — таблетированные формы; 2, 3, 4 — гранулят; 2 — сразу после сушки; 3 — через 12 ч; 4 — через 3 ч
оперативные решения о продолжении (прекращении, корректировке) производственного процесса, контролировать технологическую дисциплину персонала, своевременно диагностировать неисправности и сбои в работе оборудования и инженерных систем. Удовлетворительные данные производственного контроля являются объективными свидетельствами надлежащего обеспечения качества препарата на стадии его производства.
Так, например, определение доминирующей
полиморфной модификации активного компонента, контроль полноты смешения и эффективности грануляции таблет-массы и многие другие показатели вполне могут быть задачами производственного контроля, успешно решаемыми методом XRD-анализа.
На рис. 3 и 4 приведены примеры разделения внешне одинаковых спектров с помощью хемо-метрической обработки спектральных данных. Показано, что в пространстве главных компонент
легко можно выделить характерные зоны, относящиеся к той или иной технологической операции, не прибегая к сложному структурному анализу анализируемых образцов.
Кроме того, метод XRD-анализа является надежным инструментом и для выявления фактов нарушения технологической дисциплины и дальнейшей мотивации сотрудников к недопущению этих нарушений. Дело в том, что структура твердого вещества существенно зависит от условий его получения. Данная зависимость зачастую может быть очень тонкой и не выявляться стандартными методами, тогда как хемометрические методы обработки спектральных данных в XRD-анализе способны обеспечить выявление наиболее значимых технологических отклонений.
Нами получены дифрактограммы таблеток анальгина, изготовленные из одного сырья, но на разных прессах (рис. 5). Дифрактограммы таблеток однозначно разделяются в пространстве главных компонент, т. е. влияние прессового оборудования (ПРТ и Fette) на тонкую структуру кристаллитов очевидно.
Фармацевтическая разработка
В свете основных положений ICH Q8 под фармацевтической разработкой, как правило, понимается любая деятельность фармпроизводителя, ориентированная:
- на разработку и постановку на производство новой продукции (в т. ч. новых лекарственных форм и их составов);
- на разработку, оптимизацию и валидацию технологий производства лекарственных средств;
- на модернизацию производства путем внедрения в технологический процесс новых единиц производственного оборудования;
- на разработку, освоение и валидацию новых методов и методик контроля качества и производственного контроля;
- на проведение доклинических, клинических, токсикологических исследований лекарственных средств, изучение биодоступности и биоэквивалентности препаратов;
- на научно-исследовательские работы по исследованию физических, химических, физико-химических, биологических и иных свойств лекарственных средств, исследование стабильности;
- на пострегистрационные исследования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На этапе научно-исследовательских и опытно-промышленных работ, а также подбора производственного оборудования формируются ключевые особенности технологии будущего серийного производства, а также природы и свойств получаемого продукта.
Рис. 5. Дифрактограммы образцов таблеток анальгина, полученных на разных прессах (Fette и пРт).
На врезке — графическое разделение восьми образцов таблеток в пространстве главных компонент
Тщательное изучение тонкой структуры твердых тел (активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, порошков, таблеток, технологических сред и т. д.) в тех случаях, когда она может влиять на свойства продукции, несомненно, должно предполагать использование такого инструмента, как рентгенодифракционный анализ. Многочисленные научные данные об исследовании лекарственных препаратов методом ХЯО-анализа однозначно свидетельствуют о масштабности данной задачи.
Одной из важнейших, но не всегда очевидных, задач фармацевтической разработки может являться также обеспечение патентной чистоты лекарственного средства. Известно, что многие химические вещества могут находиться в разных полиморфных формах, зависящих от условий их получения и обладающих разными физико-химическими и биологическими свойствами. Терапевтический эффект каждой полиморфной формы конкретного препарата при этом также оказывается различным. Данный нюанс зачастую используется разработчиками для защиты интеллектуальной собственности при патентовании инновационных лекарственных средств и технологий их производства, а также накладывает жесткие правовые обязательства на конкретных производителей для последующего внедрения и реализации разработок.
Не менее интересным является также устойчивый спрос на разработку инновационных лекарственных средств (в первую очередь фармацевтических субстанций) с заданными параметрами размерности твердых частиц. С каждым годом в фарминдустрии растет число примеров, когда биологическая активность и терапевтические свойства препаратов оказываются в существенной зависимости от степени кристалличности и величины измельчения активных веществ. Данная тенденция успешно объясняется механизмом их селективного связывания с таргет-рецепторами в организмах пациентов. Данный механизм обеспечивает высокую терапевтическую активность препарата, а также возможность снижения его дозировки и, как следствие, уменьшение токсического воздействия на организм и случаев побочного действия. В то же время, ориентация фармразработки на данную группу препаратов накладывает серьезные требования на методы контроля степени кристалличности активных веществ на всех этапах их производства (включая входной контроль сырья, внутрипроизводственный контроль и контроль качества готовой продукции).
Роль метода рентгеновской дифрактометрии в контексте решения данных задач трудно переоценить. Из всего доступного фармацевтам
арсенала физико-химических и физических методов анализа и исследования ХЯО-анализ является, пожалуй, единственным высоконадежным методом, позволяющим исследовать тонкую кристаллическую структуру твердой субстанции и оценить долю нужной полиморфной формы.
Любые виды фармацевтических разработок, базирующиеся преимущественно на прикладных аспектах науки, имеют четко выраженную цель решения конкретных производственных задач и выполнения планов перспективного развития. Консолидация усилий специализированных научно-исследовательских центров, Я&Б-подраз-делений фармацевтических компаний и инновационных центров приборостроительных компаний приводит к созданию удобного и надежного инструмента, технически, программно и методически адаптированного под решение задач конечного пользователя. Данный тренд в сфере отечественного и мирового приборостроения, очевидно, является оптимальным и склонным к усилению. Перечисленные примеры и области приложения метода рентгено-дифракционного анализа, несомненно, являются крайне важными для российской фармацевтической отрасли и служат серьезным базисом для уверенного входа в индустрию и дальнейшего развития.
Данный тезис подтверждается тем обстоятельством, что метод рентгенодифракционного анализа недавно нашел свое отражение и в Государственной фармакопее РФ, введенной в действие в 2015 г. В ГФ XIII присутствует общая фармакопейная статья ОФС.1.2.1.1.0011.15 (введена впервые), посвященная методу ХЯО-анализа [4], а также фармакопейные статьи ОФС.1.1.0017.15 "Полиморфизм" [11] и ОФС.1.1.0018.15 "Кристалличность" [12], содержащие упоминание ХЯО-анализа как одного из ключевых методов контроля соответствующих параметров качества лекарственных средств. Также в ГФ ХШ нормируется применение рентгеновской дифракции как метода контроля содержания асбеста в тальке (ФС.2.2.0017.15) [13].
Стремление к конкурентоспособности как на отечественном, так и на мировом фармацевтических рынках в условиях членства России в ВТО, а также устойчивый тренд по международной гармонизации регуляторных фармацевтических требований и подходов, очевидно, приведут российских фармпроизводителей к пониманию необходимости соответствовать передовым трендам в области контроля и обеспечения качества лекарственных средств, в том числе в части внедрения и повсеместного применения метода ХЯО-анализа.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Litteer B., Beckers D. Increasing application of X-ray powder diffraction in the pharmaceutical industry // American Laboratory (Fairfield) А. 2005. Vol. 37, no. 12. P. 22-24.
2. Beckers D. X-rays beat the counterfeiters. 20-Jul-2008. URL:
https://www.manufacturingchemist.com/technical/article_ page/Xrays_beat_the_counterfeiters/40961.
3. How to analyze drugs using X-ray diffraction. URL: http://www.icdd.com/knowledge/tutorials/pdf/How%20to %20Analyze%20Drugs.pdf.
4. Общая фармакопейная статья. Рентгеновская порошковая дифрактометрия. ОФС.1.2.1Л.00ПЛ5. Министерство здравоохранения РФ.
URL: http://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-1-0011-15-rentgenovskaya-poroshkovaya-difraktometriya/.
5. The United States Pharmacopeia and The National Formulary (USP-NF).
URL : http://www.uspnf.com/search?search=diffraction.
6. Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD). URL: http://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/harm onization/gen-chapter/g14_pf_35_3_2009.pdf.
7. Штукенберг А.Г., Максимова Л.Н., Архипов С.Н., Пьянкова Л.А. Количественный рентгенофазовый анализ электролитов методами калибровок и Ритвельда // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2017. Т. 83, № 4. С. 37-43. Doi: 10.26896/1028-68612017-83-4.
8. Пьянкова Л.А., Елохин В.А., Архипов С.Н., Комиссаров А.А. Контроль функциональных слоев ВТСП-2 с помощью текстурной приставки рентгеновского ди-фрактометра "Дифрей-401" // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2016. Т. 82, № 10. С. 44-46. Doi: 10.26896/1028-6861-2016-82-10-44-46.
9. Пьянкова Л.А., Богомазов А.В., Архипов С.Н., Елохин В.А., Николаев В.И. Рентгено-фазовый анализ многокомпонентных лекарственных препаратов на
дифрактометрах серии Дифрей // I Всероссийская конференция "Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции", Москва, 2009. С. 38.
10. Родионова О.Е., Померанцев А.Л. Хемометрика: достижения и перспективы // Успехи химии. 2006. Т. 75, № 4. С. 302-321.
11. Общая фармакопейная статья. Полиморфизм. ОФС.1.1.0017.15. Министерство здравоохранения РФ. URL:
https://pharmacopoeia.ru/ofs-1 -1 -0017-15-polimorfizm/.
12. Общая фармакопейная статья. Кристалличность. ОФС.1.1.0018.15. Министерство здравоохранения РФ. URL:
http://pharmacopoeia.ru/ofs-1-1 -0018-15-kristallichnost/.
13. Фармакопейная статья. Тальк. ФС.2.2.0017.15. Министерство здравоохранения РФ.
URL: https://pharmacopoeia.ru/fs-2-2-0017-15-talk/.
АО "Научные приборы", Санкт-Петербург
(Елохин В.А., Архипов С.Н., Пьянкова Л.А.)
ПАО "Фармсинтез", Санкт-Петербург (Петров А.В.)
Московский технологический университет
(Чехова Р.В., Пышный В.М.)
Контакты: Пьянкова Любовь Алексеевна, lyuba@pyankova.ru
Материал поступил в редакцию 14.12.2017
ISSN 0868-5886
NAUCHNOE PRIBOROSTROENIE, 2018, Vol. 28, No. 1, pp. 61-68
X-RAY DIFFRACTOMETRY IN PHARMACEUTICAL ANALYSIS: PRACTICES OF USING "DIFRAY" BENCHTOP DIFFRACTOMETERS
V. A. Elokhin1, S. N. Arkhipov1, L. A. Pyankova1, A. V. Petrov2, R. V. Chekhova3, V. M. Pyshniy3
1 Scientific Instruments Inc., St. Petersburg, Russia 2Pharmsynthez PJSC, St. Petersburg, Russia 3'Moscow Technological University, Russia
Limits of applicability of the XRD-analvsis for control of pharmaceutical production and intermediate products compliance with the factory regulations and for monitoring of mechanocomposite formation with the changed reactionary ability are shown. XRD-analvsis allows vou to investigated solid-phase reactions, polymorphism, changes of biological activity of substances and medical products. Possibilities of the XRD-analysis are illustrated by the experimental data received by means of desktop X-ray diffractometer "Difray" produced in Russia Federation.
Keywords: XRD-analysis, GMP, quality control of pharmaceuticals
REFERENСES
1. Litteer B., Beckers D. Increasing application of X-Ray powder diffraction in the pharmaceutical industry. American Laboratory (Fairfield) A, 2005, vol. 37, no. 12, pp. 22-24.
2. Beckers D. X-rays beat the counterfeiters. 20-Jul-2008. URL:
https://www.manufacturingchemist.com/technical/article_ page/Xrays_beat_the_counterfeiters/40961.
3. How to analyze drugs using X-ray diffraction. URL: http://www.icdd.com/knowledge/tutorials/pdf/How%20to %20Analyze%20Drugs.pdf.
4. Obschaya farmakopeynaya stat'ya. Rentgenovskaya po-roshkovaya difraktometriya. OFS.1.2.1.1.0011.15 [General pharmakopeyny article. X-ray powder diffractometry]. Ministerstvo zdravoochraneniya RF [Ministry of Health of the Russian Federation]. (In Russ.).
URL: http://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-1-0011-15-rentgenovskaya-poroshkovaya-difraktometriya/.
5. The United States Pharmacopeia and The National Formulary (USP-NF).
URL: http://www.uspnf.com/ search?search=diffraction
6. Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD). URL: http://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/harm onization/gen-chapter/g14_pf_35_3_2009.pdf.
7. Shtukenberg A.G., Maksimova L.N., Archipov S.N., Pyankova L.A. [The quantitative X-ray phase analysis of electrolytes by methods of calibrations and Ritveld]. Za-vodskaya laboratoriya. Diagnostika materialov [Factory laboratory. Diagnostics of materials], 2017, vol. 83, no. 4, pp. 37-43. Doi: 10.26896/1028-6861-2017-83-4. (In Russ.).
Contacts: Pyankova Lyubov' Alekseevna, lyuba@pyankova.ru
8. Pyankova L.A., Elochin V.A., Archipov S.N., Komissa-rov A.A. [Monitoring of the functional layers of VTSP-2 by means of a textural prefix of the X-ray diffractometer of "DIFRAY-401"]. Zavodskaya laboratoriya. Diagnos-tika materialov [Factory laboratory. Diagnostics of materials], 2016, vol. 82, no. 10, pp. 44-46. Doi: 10.26896/1028-6861-2016-82-10-44-46. (In Russ.).
9. P'yankova L.A., Bogomazov A.V., Archipov S.N., Elo-chin V.A., Nikolaev V.I. [The X-ray-phase analysis of multicomponent medicines on diffractometers of a series of DIFRAY]. I Vserossiyskaya konferenziya "Sovremen-nye metody chimiko-analiticheskogo kontrolya farmazev-ticheskoy produkzii" [Proc. I All-Russian conference "The Modern Methods of Chemical Analysis Monitoring of Pharmaceutical Production"], Moscow, 2009, pp. 38.
10. Rodionova O.E., Pomeranzev A.L. [Hemometrika: achievements and perspectives]. Uspechi chimii [RUSS. CHEM. REV.], 2006, vol. 75, no. 4, pp. 271-287. 10.1070/RC2006v075n04ABEH003599.
11. Obschaya farmakopeynaya stat'ya. Polimorfizm. OFS.1.1.0017.15 [General pharmakopeyny article. Polymorphism] . Ministerstvo zdravoochraneniya RF [Ministry of Health of the Russian Federation]. (In Russ.). URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-1 -0017-15-polimorfizm/.
12. Obschaya farmakopeynaya stat'ya. Kristallichnost'. OFS.1.1.0018.15. [General pharmakopeyny article. Crys-tallinity] Ministerstvo zdravoochraneniya RF [Ministry of Health of the Russian Federation]. (In Russ.). URL: http://pharmacopoeia.ru/ofs-1 -1 -0018-15-kristallichnost/.
13. Farmakopeynaya stat'ya. Talk. FS.2.2.0017.15. [Pharma-kopeyny article. Talc]. Ministerstvo zdravoochraneniya RF [Ministry of Health of the Russian Federation]. (In Russ.). URL: https://pharmacopoeia.ru/fs-2-2-0017-15-talk/.
Article received in edition 14.12.2017
