CC BY
53
КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ, СОВЕЩАНИЯ
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТРОМБОЗОВ ВЕН И ТРОМБОЭМБОЛИЙ У БОЛЬНЫХ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
В.В. Птушкин
ФГУФедеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва
12 мая 2009 г. состоялся совет экспертов по вопросам профилактики и лечения тромбозов вен и тромбоэмболий у больных с онкологическими новообразованиями. Председатели экспертного совета:
В.А. Горбунова — проф., докт. мед. наук, зав. отделением химиотерапии опухолей ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН А.В. Маджуга — проф., докт. мед. наук, зав. лабораторией гемокоагуляции ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН В.В. Птушкин — докт. мед. наук, зав. отделом клинической онкологии и гематологии подростков и молодых
взрослых ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава Экспертный совет В.И. Широкорад — докт. мед. наук, зав. отделением урологии ГКОБ №62 В.Л. Иванова — зав. Городским гематологическим центром Е.В. Ройтман — докт. биол. наук, главный научный сотрудник ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава В.М. Чернов — проф., докт. мед. наук, зам. директора по науке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава О.В. Сомонова — докт. мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории гемокоагуляции
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Н.Р. Хуажева — докт. мед. наук, зав. 6-м гематологическим отделением ГКБ им. С.П. Боткина
По результатам обсуждения членами экспертного совета, включавшего онкологов, гематологов и клинических коагулологов, было сформулировано следующее заключение. Венозные тромбозы/эмболии (ВТЭ) — частое осложнение, возникающее у пациентов с неоплазиями. Известно, что тромбоэмболия легочной артерии является причиной смерти каждого 7-го пациента, госпитализированного в связи с развившейся опухолью (УБ. БИеп, 1980). Среди этой группы больных 2/3 имеют ограниченное заболевание или метастатический процесс минимальной распространенности, т.е. речь идет о пациентах с высоким шансом на излечение или длительную жизнь. Абсолютная частота верифицированных тромботических осложнений при раке колеблется от стандартной для здоровой популяции данного возраста (ранний рак молочной железы) до 30,7% (рак поджелудочной железы) и составляет в среднем около 15% (Б^. Dietcher, 2003). В реальности она, по-видимому, еще выше, так как венозные тромбозы/эмболии зачастую протекают асимптоматично или с минимальными клиническими проявлениями. В последние годы отмечен существенный рост частоты тромботических осложнений у госпитализированных онкологических больных, а также у амбулаторных пациентов, получающих химиотерапию, включающую антиангио-генные препараты (А. Varki, 2008). Все эти факты повышают значимость активного клинического использования эффективных методов лечения и про-
филактики тромботических осложнений в онкологии. Практически во всех странах существуют стандарты противотромботической терапии. В США отдельно сразу несколькими организациями (American College of Chest Physicians — ACCP, American Society of Clinical Oncology — ASCO, National Comprehensive Cancer Network — NCCN) издаются стандарты подходов к профилактике и лечению тромботических осложнений в онкологии. Эти стандарты регулярно модифицируются по результатам проводящихся клинических исследований. Анализ российского опыта и материалов крупных национальных консенсусных конференций позволил сформулировать настоящие рекомендации по профилактике и лечению тромбозов в онкологии (табл. 1, 2).
Профилактика в группе больных, получающих оперативное пособие Все больные, получающие большие оперативные пособия, нуждаются в проведении противо-тромботической профилактики. Пациенты, подвергающиеся лапаротомии/лапароскопии или то-ракотомии с длительностью вмешательства >20 мин, должны получать низкие дозы нефракциони-рованных (НГ) или низкомолекулярных (НМГ) ге-паринов. Профилактику следует начинать перед операцией или как можно раньше в постопераци-онный период при проведении лабораторного контроля системы гемостаза с целью индивидуализации. Механические методы профилактики могут
75
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
дополнять антикоагулянтную терапию, но в монотерапии должны применяться только в случае крайне высокого риска развития кровотечения. Профилактику необходимо продолжать как минимум 7—10 дней после операции. Продление профилактики до 3—4 нед показано больным после выполнения больших операций на брюшной полости или в области таза, особенно при нерадикальной операции, наличии ожирения или указаний на тромботические осложнения в анамнезе. Профилактика в группе госпитализированных пациентов
Госпитализированные пациенты с неоплазия-ми должны получать антикоагулянтную терапию НГ или НМГ профилактически при условии, что у них отсутствует кровотечение и нет противопоказаний к приему антикоагулянтов. К группе наибольшего риска развития тромбозов относят больных с опухолями желудка и поджелудочной железы, с тромбоцитозом >350 000 в 1 мкл и анемией — НЬ <100 г/л, лейкоцитозом >11 000 в 1 мкл и ожирением (индекс массы тела >35).
Амбулаторные больные, получающие системную химиотерапию
Рутинная профилактика противотромботиче-скими препаратами всем больным не рекомендована. Пациенты, получающие талидомид или ленали-домид с цитостатиками или дексаметазоном, имеют высокий риск развития тромбозов и нуждаются в проведении профилактики. До получения данных
Таблица 1.
контролируемых исследований могут использоваться НМГ или низкие дозы варфарина (МНО 1,5). Лечение и вторичная профилактика тромботических осложнений у онкологических больных
Терапией выбора в первые 10 дней после установления диагноза тромбоза или тромбоэмболии является применение НМГ. В последующем НМГ (дальтепарин и тинзапарин) могут быть использованы на протяжении 6 мес как предпочтительный вариант лечения. В случае отсутствия возможности длительного применения НМГ могут быть использованы антагонисты витамина K на протяжении того же периода времени под контролем МНО, которое должно составлять 2—3. Более длительный период проведения антикоагулянтной терапии иногда показан отдельным больным с повышенной тромботической готовностью (прогрессия опухоли, наличие метастазов, проведение химиотерапии). Постановка фильтров в нижнюю полую вену рекомендована пациентам при наличии у них противопоказаний к приему антикоагулянтов или в случае развития повторных тромбоэмболий несмотря на проводимую терапию.
Назначение антикоагулянтов онкологическим больным без тромбозов с целью улучшения общей выживаемости не рекомендовано. Пациентов необходимо включать в контролируемые исследования, в которых антикоагулянтная терапия используется как добавление к стандартному противоопухолевому лечению.
Факторы риска развития тромбозов (Л8С0, 2007) в зависимости от характеристики больного (I), опухоли (II) и лечения (III)
I
Возраст, сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, ХНЗЛ*, инфекция, инфаркты, инсульты) Тромбозы/тромбоэмболии в анамнезе Содержание тромбоцитов > 350 000 в 1 мкл
Врожденные мутации, ведущие к гиперкоагуляции (фактор V, фактор С, протромбин)
II
Локализация (рак поджелудочной железы, желудка, легких, мозга, яичников, лимфомы)
Первые 3-6 мес от диагноза Наличие метастазов
III
Объемное хирургическое пособие Госпитализация Химиотерапия Гормонотерапия
Антиангиогенные препараты (талидомид, леналидомид, бевацизумаб)
Эритропоэтины
Примечание. *ХНЗЛ — хронические неспецифические заболевания легких.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
Таблица 2. Режимы профилактики тромботических осложнений у онкологических
больных (Л8С0, 2007)
Терапия Препарат Режим назначения
Больные после операции ИТ 5000 ME каждые 8 ч
или госпитализированные Дальтепарин 5000 ME 1 раз в день
Эноксапарин 40 мг 1 раз в день
Фондапаринукс 2,5 мг 1 раз вдень
Hачальное лечение Дальтепарин 200 МЕ/кг 1 раз в день
развившегося тромбоза Эноксапарин 1 мг/кг 2 раза в день
ет 80 МЕ/кг болюсно, затем 18 МЕ/кг/ч
постоянно под контролем АЧТВ
Фондапаринукс 2,5 мг 1 раз вдень
Длительное лечение Дальтепарин 200 ME/кг 1 раз в день затем 150 мг/кг 1 раз в день
развившегося тромбоза/ Тинзапарин 175 мг/кг 1 раз в день
вторичная профилактика Варфарин 5—10 мг в день перорально под контролем MHO 2—3
Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время. МНО — Международное нормализованное отношение.
Таблица 3. Профилактика рецидива венозных тромбозов у больных с онкологическими заболеваниями
Период Режим дозирования
применения Стандартная схема Схема при тромбоцитопепии Схема при почечной недостаточности
1 мес 1 раз/сут подкожно 200 ME/кг
(но не > 18 000 ME)
2—б мес 1 раз/сут подкожно 150 ME/кг
Количество тромбоцитов:
<50 000/мкл — применение Фрагмина
необходимо приостановить
50 000—100 000/мкл — дозу Фрагмина
снижают на 17—33% в зависимости
от массы тела пациента
>100 000/мкл — полная доза Фрагмина
Масса тела, Доза Фрагмина Сниженная доза Фрагмина
кг ME ME Снижение дозы, %
<5б 7 500 5 000 33
57—б8 10 000 7 500 25
б9—82 12 500 10 000 20
83—98 15 000 12 500 17
>99 18 000 15 000 17
В случае развития значительной почечной недостаточности, определяемой уровнем креатинина как превышение 3-кратного увеличения верхней границы нормы, дозу Фрагмина необходимо отрегулировать так, чтобы поддерживать уровень анти-Ха 1 МЕ/л (0,5—1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4—6 ч после введения Фрагмина. Если уровень анти-Ха ниже или выше терапевтического диапазона, дозу Фрагмина следует увеличить или снизить соответственно. Контроль изменений уровня анти-Ха необходимо повторить после введения
3—4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха
В январе 2009 г. в России Фрагмин (Далтепа-рин натрия) был зарегистрирован и одобрен для длительного (до 6 мес) антикоагулянтного применения у пациентов с онкологическими заболеваниями и ВТЭ с целью предотвращения развития рецидива тромботических осложнений. Данный пре-
парат является единственным НМГ с зарегистрированным показанием в этой области. В табл. 3 представлены данные оптимального дозирования Фрагмина с целью профилактики развития рецидива венозных тромбозов у больных с онкологическими заболеваниями.
