CC BY
380
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Рекомендации по лечению
воспалительных заболеваний
*
органов малого таза
О. Джайиоба (O. Jaiyeoba), Г. Лезенби (G. Lazenby), Д.Е. Сопер (D.E. Soper)
Факультет акушерства и гинекологии Медицинского университета Южной Каролины, Чарльстон, США
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) - наиболее распространенные и достаточно серьезные инфекционные заболевания, встречающиеся у женщин репродуктивного возраста. Лечение такого рода заболеваний в первую очередь направлено на подавление инфекции. При этом цели лечения заключаются не только в исчезновении субъективных и объективных симптомов, эрадикации патогенов из половых путей, но и в предупреждении развития возможных осложнений (бесплодие, внематочная беременность, хроническая тазовая боль). Выбор режима антибактериальной терапии при ВЗОМТ основывается на понимании полимикробной этиологии данной восходящей инфекции, возбудителями которой наиболее часто оказываются Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и другие эндогенные анаэробы и условно-патогенные бактерии из нижних отделов
генитального тракта, многие из которых участвуют в развитии бактериального вагинита.
Согласно данным последних исследований и рекомендациям Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC, USA) для лечения ВЗОМТ назначают антибиотики широкого спектра действия, которые подавляют рост указанных выше возбудителей. При амбулаторном лечении ВЗОМТ легкого или среднетяжелого течения используют режимы антибактериальной терапии, включающие цефалоспорины широкого спектра действия в сочетании с азитромицином или доксициклином.
При тяжелом течении ВЗОМТ женщин следует госпитализировать и исключить наличие тубо-овариального абсцесса. В ходе лечения назначают парентеральное введение антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих активность полимикробной флоры (в частности грамотрицательных аэробов и анаэробов).
Ключевые слова:
противомикробная терапия; воспалительные заболевания органов малого таза; ВЗОМТ; тубоовариальный абсцесс
Ф
Recommendations and rationale for the treatment of pelvic inflammatory disease
O. Jaiyeoba, G. Lazenby, D.E. Soper Department of Obstetrics and Gynecology, Medical
University of South Carolina, Charleston, USA
Pelvic inflammatory disease (PID) is one of the most common serious infections of nonpregnant women of reproductive age. Management of PID is directed at containment of infection. Goals of therapy include the resolution of clinical symptoms and signs, the eradication of pathogens from the genital tract and the prevention of sequelae including infertility, ectopic pregnancy and chronic pelvic pain. The choice of an antibiotic regimen used to treat PID relies upon the appreciation of the polymicrobial etiology of this ascending infection including Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium and other lower genital tract endogenous anaerobic and facultative bacteria, many of which are associated
with bacterial vaginosis. Currently available evidence and the CDC treatment recommendations support the use of broad-spectrum antibiotic regimens that adequately cover the above named microorganisms. The outpatient treatment of mild-to-moderate PID should include tolerated antibiotic regimens consisting of an extended-spectrum cephalosporin in conjunction with either azithromycin or doxycycline. Clinically severe PID should prompt hospitalization and imaging to rule out a tubo-ovarian abscess. Parenteral broad-spectrum antibiotic therapy with activity against a polymicrobial flora, particularly Gram-negative aerobes and anaerobes, should be implemented.
Key words:
antimicrobial treatment, pelvic infammatory disease, PID, tubo-ovarian abscess
Expert. Rev. Anti Infect. Ther. - 2011. - Vol. 9 (1). - Р. 61-70.
* Речь в этих случаях идет об острых или обострениях хронических ВЗОМТ.
43
akusnerstvo.inaa 43 25.U4.2U13 18:21:11
$
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) - это ряд инфекционно-воспали-тельных заболеваний верхних половых путей: эндометрит, сальпингит, тазовый перитонит и/или тубоовариальный абсцесс (ТОА) [1]. Причиной острых ВЗОМТ является распространение восходящей инфекции из влагалища и/или эндоцервикса на эндометрий, маточные трубы и/или соседние анатомические образования*. В США ежегодно диагностируют более 800 000 случаев ВЗОМТ. По подсчетам специалистов, лечение только этих заболеваний обходится правительству США более чем в 2 млрд долларов [2]. Причем в эту сумму не включены расходы по лечению участившихся в последние годы случаев хламидийной и гонококковой инфекций [3], а также атипичных или субклинических форм заболеваний (иногда их называют также «немым сальпингитом»), которые могут оставаться без лечения [4].
ЭТИОЛОГИЯ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА
Микробный фактор в этиологии ВЗОМТ был выявлен исследователями с помощью таких методов, как биопсия эндометрия, кульдоцентез и лапароскопия. С помощью этих методов было показано наличие патогенов в эндометрии, маточных трубах и брюшной полости (в прямокишечно-маточном углублении). Из шейки матки, эндометрия и маточных труб женщин с острым сальпингитом, подтвержденным лапароскопически, были выделены Neisseria gonorrhoeae, C. trachomatis и Mycoplasma genitalium [5-8]. Кроме того, в этих отделах была выявлена полимикробная флора, в состав которой входили такие микроорганизмы, как Prevоtella sp. и Peptostreptococcus sp. Также была доказана связь между бессимптомно протекающим воспалительным процессом (эндометрит), подтвержденным гистологически, и бактериальным вагинозом с указанными ранее микроорганизмами, обнаруженными в канале шейки матки [9]. Микроорганизмы, выделенные из половых путей женщин с диагностированным тубоовари-альным абсцессом, представлены условно-патогенными аэробными бактериями, в число которых зачастую входят Escherichia coli и анаэробные грам-отрицательные палочки. Выбор режима антибактериальной терапии зависит от этиологии ВЗОМТ и включает антибиотики широкого спектра действия.
ДИАГНОСТИКА
ВЗОМТ встречаются гораздо чаще,, чем принято считать, несмотря на низкий порог диагностирования такого рода заболеваний. ВЗОМТ следует заподозрить у сексуально активных женщин, жалующихся на боль внизу живота (симптом встречается не всегда), в сочетании с выявлением одного из перечисленных ниже симптомов (табл. 1):
Таблица 1. Симптомы, выявляемые у женщин с подозрением на ВЗОМТ [50, 51]
■ боль в животе;
■ выделения из половых путей;
■ межменструальное кровотечение;
■ посткоитальное кровотечение;
■ повышение температуры тела;
■ учащенное мочеиспускание;
■ боль в пояснице;
■ тошнота и рвота
При физикальном обследовании таких пациенток следует выяснить, нет ли болезненности живота. Выделения из влагалища следует отправить на исследование для исключения бактериального вагинита. Кроме того, необходимо провести клинический анализ крови с целью выявления возможного лейкоцитоза, а также выяснить - нет ли в нативном мазке вагинального секрета ключевых клеток и трихомонад. Необходимо обследование цервикального канала (стенки которого при ВЗОМТ легко травмируемы), а также микробиологическое исследование на наличие C. trachomatis и N. gonorrhoeae в слизисто-гнойном секрете.
При бимануальном исследовании органов малого таза следует обратить особое внимание на болезненность и наличие инфильтративной опухоли при пальпации в области матки, что характерно для тубоовариального абсцесса. При тяжелой клинической картине ВЗОМТ рекомендуют клинический и биохимический анализы крови для определения лейкоцитарной формулы, СОЭ, уровня С-реактивного белка и др.
Дифференциальную диагностику с кистой яичника проводят по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, а с острым аппендицитом -по результатам УЗИ, МРТ или компьютерной томографии (КТ). При ВЗОМТ чувствительность УЗИ органов малого таза относительно невысока. Диагностическими маркерами являются: утолщение стенки маточной трубы и наличие в ней жидкого содержимого (подтверждение воспаления верхних половых путей). В случае госпитализации пациентки либо при выявлении в ходе бимануального гинекологического исследования опухолевидного образования с подозрением на тубоовариальный абсцесс необходимо УЗИ органов малого таза. При подозрении на инфекционный процесс в нижнем отделе половых путей (к примеру, вызванный N. gonorrhoeae, C. trachomatis, Trichomonas vaginalis или связанный с бактериальным вагинозом) и воспалительный процесс в шейке матки при отсутствии болезненности органов малого таза показано лечение как при неосложненной инфекции нижних половых путей либо цервиците (табл. 2) [10]. Если наряду с признаками инфекции нижних половых путей имеется болезненность органов малого таза, показано лечение, как при ВЗОМТ.
* При рассмотрении воспалительных заболеваний, как правило, не учитываются хронические, без признаков обострений, процессы. 44 АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
В большинстве случаев состояние пациенток с ВЗОМТ оценивается как удовлетворительное либо средней степени тяжести, поэтому лечение можно проводить ам-булаторно. При тяжелом течении ВЗОМТ или в случаях, соответствующих критериям, приведенным в табл. 3, больных следует госпитализировать и назначать парентеральную антибиотикотерапию.
Таблица 2. Антибактериальная терапия цервицитов в амбулаторных условиях [10]
Цефиксим 400 мг внутрь однократно + Азитромицин 1 г внутрь однократно + Метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сут в течение 7 дней, если имеется бактериальный вагиноз или три-хомонадный вагинит.
Таблица 3. Критерии госпитализации женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза [52]
■ Невозможность исключить неотложное хирургическое состояние (например, аппендицит);
■ Беременность пациентки;
■ Отсутствие клинического улучшения в ответ на пе-роральную антибиотикотерпию;
■ Больная не может соблюдать амбулаторный режим лечения;
■ Тяжелые клинические проявления заболевания, включая высокую температуру тела, тошноту, рвоту;
■ Тубоовариальный абсцесс
ЛЕЧЕНИЕ
Цервицит
У женщин с диагностированным цервицитом часто наблюдаются признаки бактериального вагино-за, либо высеваются C. trachomatis, N. gonorrhoeae и T. vaginalis. Число женщин с гистологически доказанным эндометритом среди таких больных достигает 27% [9], поэтому выбранный курс антибиотикотерапии также должен подавлять активность возбудителей, вызывающих эндометрит (диагностируется у некоторых женщин со слизисто-гнойным цервицитом и отсутствием болезненности органов малого таза в ходе бимануального исследования). Таким образом, антибиотикотерапию проводят не только для подавления возможных возбудителей, но и для разрешения эндометрита. Eckert и соавт. показали высокую эффективность короткого курса пероральной антибиотикотерапии, состоящей из однократного приема внутрь цефиксима в дозе 400 мг, азитромицина в дозе 1 г и метронидазола в дозе 500 мг 2 раза в сут в течение 7 дней, что в 89% случаев приводит к исчезновению гистологических признаков эндометрита (табл. 2) [10].
В тех случаях, когда признаков бактериального вагиноза и трихомонадного вагинита нет, от назначения метронидазола можно воздержаться.
Воспалительные заболевания органов малого таза легкого или среднетяжелого течения
У большинства больных ВЗОМТ имеют легкое или среднетяжелое течение. При этом наблюдается симптоматика инфицирования нижних половых путей и болезненность органов малого таза, но при пальпации воспалительный инфильтрат не выявляется. Таких пациенток можно лечить амбулаторно, при этом даже при отрицательных результатах скрининга на присутствие возбудителей (в частности N. gonorrhoeae и C. trachomatis) в эндоцервиксе необходимо назначение антибиотикотерапии. Антибиотики, как правило, проявляют активность в отношении широкого спектра возбудителей бактериального сальпингита [8, 11-14]. Наиболее эффективная терапия женщин с легким и среднетяжелым течением ВЗОМТ описана в методических рекомендациях, составленных на основании результатов, полученных в рандомизированном исследовании PEACH (Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health). По результатам этого масштабного многоцентрового проспективного исследования оказалось, что однократное внутримышечное введение цефокситина с однократным приемом пробенецида, с последующим пероральным приемом доксициклина в течение 14 дней столько же эффективно у амбулаторных пациенток, как при многократном введении цефокситина в сочетании с приемом доксициклина у госпитализированных женщин (в обеих группах >98%). Этот эффект сравним с многократным введением цефокситина в сочетании с приемом доксициклина внутрь при лечении больных с тяжелой формой ВЗОМТ в стационаре. Разницы в отдаленных последствиях (в частности, по частоте развития бесплодия и внематочной беременности) между обеими группами пациенток не было. Хотя у 2/з больных в исследовании PEACH был выявлен бактериальный вагиноз, метронидазол не назначался. Это говорит о том, что однократная доза цефокситина (эффективно подавляет активность грамотрицательных анаэробов) и многократный прием доксициклина (субоптимальная активность в отношении анаэробных бактерий) достаточны для клинического излечения и не сказываются отрицательно на отдаленных результатах, если сравнивать с предыдущей схемой лечения [15]. Центр по контролю заболеваемости рекомендует схему, в которой це-фокситин можно заменить другим цефалоспорином широкого спектра действия, например цефтриаксоном, цефтизоксимом и цефотаксимом. В этой схеме лечения в дополнение к упомянутому выше доксициклину, при необходимости, в целях подавления роста анаэробных бактерий, можно назначать метронидазол (табл. 4).
Ф
* Не зарегистрирован в России (Прим. ред.).
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
45
$
Таблица 4. Обновленные рекомендации Центра по контролю заболеваемости по пероральной антибактериальной терапии при острых ВЗОМТ (апрель 2007 г.) [18]
Цефтриаксон в дозе 250 мг внутримышечно
однократно +
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней +/-
Метронидазол в дозе 500 мг внутрь 2 раза в сут
в течение 14 дней.
ИЛИ
Цефокситин в дозе 2 г внутримышечно однократно
и Пробенецид* в дозе 1 г внутрь однократно +
Доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в сут в течение
14 дней +/-
Метронидазол в дозе 500 мг внутрь 2 раза в сут
в течение 14 дней
ИЛИ
Другой цефалоспорин третьего поколения для парентерального введения (например, цефтизоксим
или цефотаксим) +
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь 2 раза в сут
в течение 14 дней +/-
Метронидазол в дозе 500 мг 2 раза в сут в течение 14 дней
Тяжелые формы ВЗОМТ и тубоовариальный абсцесс
При тяжелом течении ВЗОМТ и в тех случаях, когда имеются показания, перечисленные в табл. 3, женщин следует госпитализировать для парентеральной антибактериальной терапии. У таких пациенток, скорее всего, имеет место нехламидийная полимикробная инфекция или, реже, гонококковая инфекция. Обследование должно включать методы визуализации для исключения других заболеваний и/или абсцесса. У госпитализированных по поводу тяжелых форм ВЗОМТ высока вероятность выявления тубоова-риального абсцесса, поэтому им следует выполнить УЗИ, МРТ или КТ органов малого таза [16]. Примерно у 75% женщин при лечении тубоовариального абсцесса можно обойтись одной лишь антибиотикотерапией, в остальных случаях выполняется хирургическое вмешательство [17]. На показания к операции влияют размеры тубоовариального абсцесса (у 60% прооперированных диаметр абсцесса составляет 10 см и более, у 30% - 7-9 см и лишь у 15% - 4-6 см [17]). Если анти-биотикотерапия в течение 48-72 ч не приносит ожидаемого улучшения (сохраняется высокая температура и лейкоцитоз), должно быть выполнено дренирование абсцесса. Эту операцию можно выполнить путем лапароскопии или лапаротомии.
При антибиотикотерапии абсцесса малого таза должна подавляться активность таких микроорганизмов, как Bacteroides fragilis и Prevotella bivius, продуцирующих ß-лактамазу, а также рост E. Coli -возбудителя, наиболее часто высеваемого из прорвавшегося содержимого тубоовариального абсцесса и при грамотрицательном сепсисе. При наличии вышеуказанных возбудителей наиболее эффективна антибиотикотерапия клиндамицином в сочетании с ген-тамицином, цефотетаном или цефокситином в сочетании с доксициклином либо ампициллин/сульбактамом в сочетании с доксициклином (табл. 5) [18].
Таблица 5. Парентеральная терапия, рекомендуемая
Центром по контролю заболеваемости
при тубоовариальных абсцессах (апрель 2007 г.) [18]
Рекомендуемая схема А:
Цефотетан в дозе 2 г внутривенно каждые 12 ч ИЛИ
Цефокситин в дозе 2 г внутривенно каждые 6 ч +
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь или внутривенно каждые 12 ч
Рекомендуемая схема Б:
Клиндамицин в дозе 900 мг внутривенно каждые 8 ч +
Гентамицин: нагрузочная доза 2 мг/кг внутривенно или внутримышечно, поддерживающая доза 1,5 мг/кг каждые 8 ч (можно суточную дозу вводить за 1 раз)
Альтернативная схема:
Ампициллин/сульбактам в дозе 3 г внутривенно
каждые 6 ч +
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь или внутривенно каждые 12 ч
Комментарии специалистов
Основными целями врача при лечении ВЗОМТ являются клиническое выздоровление и эрадикация патогенов из половых путей пациентки. В дальнейшем, это позволит предупредить развитие бесплодия, эктопической беременности, рецидива инфекции и возникновение хронической тазовой боли. Оптимальная антимикробная терапия должна быть кратковременной с минимумом побочных эффектов со стороны ЖКТ, а препараты (для удобства пациенток и большей приверженности к лечению) следует назначать один раз в сутки или реже. Прием препаратов внутрь более предпочтителен и удобен,чем парентеральное их введение, кроме того, пероральные препараты стоят дешевле и избавляют пациенток от болезненных ощущений, связанных с инъекцией. А стоимость препаратов - немаловажный фактор для больных. Све-
* Не зарегистрирован в России (Прим. ред.).
46
дения о стоимости препаратов приведены в табл. 6*. Исследование нескольких антибиотиков хинолоново-го ряда, в частности моксифлоксацина, ципрофлок-сацина и офлоксацина, применяемых изолированно или в сочетании с другими препаратами, показало их эффективность в лечении ВЗОМТ [19-22]. Однако, несмотря на хороший клинический эффект, ци-профлоксацин недостаточно эффективно подавлял ассоциированные с бактериальным вагинозом микроорганизмы. Это вызывает некоторое беспокойство, потому что персистенция анаэробной флоры может вызывать рецидив эндометрита и сальпингита. Кроме того, в связи с появлением резистентных штаммов N. gonorrhoeae, в США перестали рекомендовать назначение хинолонов при гонорейной инфекции. Таким образом, в регионах, где распространены резистентные штаммы N. gonorrhoeae, монотерапия перво-
го ряда хинолонами не рекомендуется. [23, 24]. В тех же районах, где резистентные к хинолонам штаммы N. gonorrhoeae встречаются редко, для лечения острых ВЗОМТ можно использовать моксифлоксацин.
Согласно данным трех рандомизированных контролируемых исследований, моксифлоксацин эффективен и хорошо переносится при пероральном приеме женщинами с острыми ВЗОМТ [25]. Ross и соавт. показали, что монотерапия моксифлоксацином при его назначении 1 раз в сут по своей клинической и микробиологической эффективности сравнима с комбинированной терапией офлоксацином и метронидазолом, принимаемыми 2 раза в сут [22]. Кроме того, Heysteck и соавт. в сравнительном исследовании продемонстрировали, что монотерапия моксифлоксацином так же эффективна, как и комбинированная терапия доксициклином, метронидазолом и ципрофлоксацином [26].
Таблица 6. Стоимость антибиотиков, наиболее часто применяемых при лечении ВЗОМТ
#
Препарат Схема лечения Стоимость лечения
Азитромицин 500 мг внутрь 1 раз, затем по 250 мг ежедневно в течение 7 дней Таблетки: 250 мг (8 таблеток); 95 рубф
Амоксициллин/клавуланат 875 мг внутрь каждые 12 ч в течение 12 дней Таблетки (аугментин): 625 мг (14 таблеток); 444 рубф
Ампициллин/сульбактам 3 г внутривенно каждые 6 ч в течение 48 ч Флакон: 2 г: 1 г на 48 ч; 280 рубф
Цефтриаксон 1 г внутривенно каждые 12 ч в течение 48 ч Флакон: 2 г на 48 ч; 46 рубф
Цефиксим 400 мг внутрь однократно Таблетки: 0,4 N10 в таблетках, покрытых оболочкой; 487 руб ф
Цефокситин 2 г внутримышечно однократно (при легкой Флакон: 1 г/50 мл; $11.23ф;
и среднетяжелой форме ВЗОМТ) $22,46 за 2 г дозу;
2 г внутривенно каждые 6 ч в течение 48 ч $179,68 на 48 ч
(при тяжелой форме ВЗОМТ)
Цефотетан 2 г внутривенно каждые 12 ч в течение 48 ч Флакон: 2 г; $28,45ф; $113,8 на 48 ч
Клиндамицин 900 мг внутривенно каждые 8 ч Флакон: 300 мг; 620 рубф;
Доксициклин 100 мг внутрь каждые 12 ч в течение 14 дней; 100 мг внутривенно каждые 12 ч (при тяжелой форме ВЗОМТ) Капсулы: 100 мг (10 капсул); 16 рубф
Гентамицин Нагрузочная доза 2 мг/кг внутривенно, поддерживающая доза 1,5 мг/кг каждые 8 ч; суточная доза 4,5 мг/кг может вводиться один раз ежедневно Раствор: 10 мг/мл (флакон 10 мл); 70,80 рубф
Метронидазол 500 мг внутрь каждые 12 ч в течение 14 дней Таблетки: 500 мг (20 таблеток); 104 рубф
Пробенецид** 1 г внутрь в сочетании с цефокситином Таблетки: 500 мг (2 таблетки); $1,17ф
Триметоприм/сульфаметоксазол 160/800 мг внутрь каждые 12 ч в течение 12 дней Таблетки: 480 мг (20 таблеток); 79 рубф
Ципрофлоксацин 500 мг внутрь каждые 12 ч Таблетки (бисептол): 500 мг (10 таблеток); 43 рубф
Левофлоксацин 500 мг внутрь ежедневно Таблетки: 500 мг (14 таблеток); 688 рубф
Моксифлоксацин 400 мг внутрь или внутривенно ежедневно Таблетки (авелокс): 400 мг (5 таблеток); 1090 рубф
Ф
Примечание. f Примерная розничная цена препарата. [101] f Средняя оптовая цена. [102]
* Количество таблеток в упаковке и цена данных препаратов в России иная, чем за рубежом (Прим. ред.).
** Не зарегистрирован в России (Прим. ред.).
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
47
$
Моксифлоксацин быстро проникает в ткани матки, где сохраняется в высокой концентрации, достаточной для эрадикации основных патогенов, вызывающих ВЗОМТ [27]. Кроме того, Bradshaw и соавт. сообщили, что моксифлоксацин* способен уничтожить M. genitalium у женщин, у которых терапия азитромицином была неэффективна [28, 29]. Поэтому моксифлоксацин представляет собой эффективное дополнение к препаратам, применяемым для лечения ВЗОМТ у женщин.
В связи с отсутствием схем амбулаторного лечения, на 100% эффективных в отношении анаэробных патогенов, в дополнение к доксициклину было предложено применять метронидазол, особенно у женщин с ВЗОМТ и бактериальным вагинозом. Однако комбинированная терапия доксициклином и метронидазолом при данном сочетании оказалась недостаточно эффективной (клиническая и микробиологическая эффективность при ВЗОМТ составляет соответственно 75 и 71% [24, 30]). Исследования показали, что сочетание доксициклина и метронидазола при пероральной антибиотикотерапии ВЗОМТ не является оптимальным [24, 31]. Это, возможно, связано с недостаточной эффективностью указанных препаратов в отношении N. gonorrhoae. Добавление к схеме лечения антибиотика, обладающего антигонококковой активностью, повысило эффективность проводимой терапии. Piyadigamage и соавт. показали, что при добавлении цефтриаксона к доксициклину и метронида-золу клиническая эффективность лечения увеличилась с 55% до 72% [31].
Азитромицин эффективно подавляет рост хлами-дий и обладает умеренной - высокой эффективностью в отношении ряда аэробных и анаэробных бактерий, включая грамотрицательные анаэробы [30, 32]. К тому же он in vitro, по меньшей мере, в 100 раз более эффективно, чем хинолоны и тетрациклины подавляет рост M. genitalium [33, 34]. И хотя он не фигурирует в рекомендациях Центра по контролю заболеваемости, составленных в 2007 г., ряд исследований показал эффективность применения азитромицина при терапии острых ВЗОМТ [30, 32]. Так в одном рандомизированном контролируемом исследовании была показана высокая эффективность этого антибиотика при хламидийной, соче-танной хламидийной и гонорейной и только гонорейной инфекции (соответственно 95,8%, 84,2% и 98,2%) [35]. По данным другого рандомизированного сравнительного исследования, эффективность и безопасность монотерапии азитромицином и комбинированной терапии азитромицином и метронидазолом составила соответственно 97,6% и 95,5% [36]. MaLhotra и соавт. сообщают о клиническом выздоровлении 93% женщин, получивших однократную дозу флуконазола, азитромицина и секнидазола [37]. На модели ВЗОМТ у макак азитромицин оказался более эффективным в эрадикации хлами-дий из верхних и нижних половых путей, чем доксици-клин, и оказывал выраженный противовоспалительный эффект. [38]. Преимущества азитромицина перед док-
сициклином состоят в том, что его можно назначать в виде однократной дозы, и он вызывает меньше побочных эффектов [30]. Однако в литературе опубликованы материалы о резистентности N. gonorrhoeae к азитроми-цину, в связи с чем вынужденно вводимая высокая доза (2 г), вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ. Но даже несмотря на это, в цитируемых работах монотерапия азитромицином при многократном его введении надежно подавляла рост N. gonorrhoeae, выделяемой у женщин с ВЗОМТ. Savaris и соавт. в рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Бразилии, показали, что комбинированная терапия женщин с ВЗОМТ цефтриаксоном и азитромицином в дозе 1 г 1 раз в нед в течение 2 нед по своей эффективности эквивалентна 14-дневному курсу лечения доксициклином [39]. И тем не менее, обсуждение азитромицина было бы неполным без указания на его недостаточную эффективность при уретрите, вызванном M. genitalium. В общей сложности у 15% пациенток азитромицин не дал эффекта, в то время как для доксициклина этот показатель составил 55% [40]. В исследовании, проведенном в Австралии, отсутствие эффекта при лечении азитромицином отмечено у 15-30% больных уретритом, вызванным M. genitalium. Добавление к схеме лечения моксифлоксацина приводило к быстрому исчезновению клинических симптомов заболевания и эрадикации возбудителя [28, 29].
Учитывая все вышесказанное, можно заключить, что эффективная схема лечения легкой и среднетя-желой форм ВЗОМТ, должна включать наряду с антибиотиками, активно подавляющими рост C. trachomatis и M. genitalium, антибиотик с высокой антигоноккоковой активностью. Какого-либо антибиотика, эффективного в отношении всех трех патогенов, нет, поэтому для лечения ВЗОМТ можно рекомендовать лишь комбинированную антибиотикотерапию. При этом стоит учитывать рост числа случаев выявления M. genitalium в качестве основного патогена при ВЗОМТ и назначать антибиотики, подавляющие ее активность [11].
Антибиотики широкого спектра действия, назначаемые при сочетании ВЗОМТ с бактериальным вагинозом, оказались недостаточно эффективными [15, 24], поэтому комбинированного назначения доксициклина с метронидазолом, при бактериальном вагинозе следует избегать.
Цефалоспорины с расширенным спектром действия очень эффективны в отношении N. gonorrhoeae. Из-за относительно небольшой стоимости, простоты и удобства применения, авторы данной статьи предпочитают в качестве препарата с широким спектром действия назначать цефиксим в дозе 400 мг однократно. Препаратом второго выбора для них является цефтриаксон в дозе 250 мг, назначаемый внутримышечно однократно. Это связано с тем, что, в отличие от цефокситина, одновременного назначения внутрь пробенецида** не требуется. Тем не менее, следует отметить, что оба указанных цефалоспорина гораздо реже приводят к подавлению микрофлоры при сочетании ВЗОМТ с бактериальным
* В России - Авелокс (Прим. ред.).
48
** Не зарегистрирован в России (Прим. ред.). АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
вагинозом, чем цефокситин. Цефокситин в списке авторов стоит на первом месте, но поскольку его следует вводить внутримышечно дважды, в сочетании с назначением пробенецида, он становится менее привлекательной альтернативой. Указанные антибиотики надежно подавляют гонококковую инфекцию. Цефиксим и цеф-триаксон желательно применять при лечении ВЗОМТ, но не бактериального вагиноза. В случае, если ВЗОМТ сочетаются с бактериальным вагинозом, предпочтительным является назначение цефокситина, так как он эффективнее подавляет рост анаэробов (табл. 7).
Таблица 7. Схема амбулаторной антибиотикотерапии легкой и среднетяжелой формы ВЗОМТ
Рекомендуемая схема
Цефиксим в дозе 400 мг внутрь однократно +
Азитромицин в дозе 500 мг внутрь, затем в дозе 250 мг
ежедневно в течение 7 дней
ИЛИ
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней
Альтернативная схема
Цефтриаксон в дозе 250 мг внутримышечно однократно +
Азитромицин в дозе 500 мг внутрь, затем 250 мг внутрь
ежедневно в течение 7 дней
ИЛИ
Доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в сут в течение 14 дней
Предпочтительная схема лечения при сопутствующем бактериальном вагинозе:
Цефокситин в дозе 2 г внутримышечно однократно в сочетании с Пробенецидом* в дозе 1 г внутрь
однократно +
Азитромицин в дозе 500 мг внутрь, затем в дозе 250 мг
внутрь ежедневно в течение 7 дней
ИЛИ
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней
На втором месте по эффективности стоит доксициклин либо азитромицин, что связано с их эффективностью в отношении C. trachomatis и M. genitalium. Доксициклин был изучен как «золотой» стандарт при лечении ВЗОМТ в исследовании PEACH и оказался, как и цефокситин, высокоэффективным препаратом. Однако его необходимо принимать дважды в сут в течение 14 дней, что серьезно снижает приверженность пациентки к лечению. С другой стороны, азитромицин можно назначить в виде однократной суточной дозы (500 мг
с последующим приемом по 250 мг в сут) в течение 1 нед или в виде 2 однократных доз с интервалом в 1 нед между приемами. К тому же, азитромицин более эффективен в эрадикации инфекции in vitro и оказывает выраженный противовоспалительный эффект. Кроме того, есть вероятность развития резистентности M.genitalium после длительной терапии доксициклином [11, 14]. Учитывая перечисленные недостатки доксициклина, ази-тромицин более предпочтителен.
Так насколько же важно подавить активность анаэробных бактерий при бактериальном вагинозе и при ВЗОМТ после выделения анаэробов из верхних половых путей женщины? Антибиотики, рассмотренные выше, обладают умеренной активностью в отношении указанных микроорганизмов. Цефокситин, особенно эффективно подавляющий рост грамотри-цательных анаэробов, назначают однократно. Неактивные, либо малоактивные в отношении анаэробов антибиотики оказывались достаточно эффективными в проспективных исследованиях, в то время как схемы лечения, усиленные антианаэробными препаратами (метронидазолом и доксициклином), оказались менее эффективными. Отсюда авторы сделали вывод о том, что терапия двумя антибиотиками -цефалоспорином широкого спектра действия и доксициклином или азитромицином - очень эффективна при лечении ВЗОМТ в амбулаторных условиях.
Для исключения тубоовариального абсцесса у пациенток с тяжелой формой ВЗОМТ следут использовать КТ или МРТ. Как уже говорилось ранее, антибиотики, рекомендуемые для лечения тяжелых форм ВЗОМТ, должны подавлять активность грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Если сформировался тубоо-вариальный абсцесс, то к назначаемым антибиотикам предъявляются особые требования: они должны легко проникать в полость абсцесса и сохранять свою стабильность в кислой среде содержимого абсцесса. Хотя ранее при лечении тазовых абсцессов успешно использовались аминогликозиды, их активность существенно снижается непосредственно в содержимом абсцесса (в условиях низкого напряжения кислорода, низкого pH и блокирования активности связывающимся с молекулами антибиотика тканевым детритом) [41]. McNeeley и соавт. показали, что при комбинированном назначении клиндамицина и гентамицина пациенткам с ту-боовариальным абсцессом показатель излечения был значительно ниже (47%), чем при лечении сочетанием клиндамицина, ампициллина и гентамицина (87,5%) [42]. Поэтому цефалоспорин широкого спектра действия, например цефтриаксон, более предпочтителен для комбинированного назначения с клиндамицином или метронидазолом пациенткам с тяжелыми формами ВЗОМТ, в том числе осложнившимися образованием тубо-овариального абсцесса. Цефалоспорины широкого спектра действия, по сравнению с аминогликозидами, не только сохраняют активность в содержимом абсцес-
Ф
Не зарегистрирован в России (Прим. ред.).
49
$
са, но и накапливаются в более высокой концентрации в сыворотке крови, что существенно превышает минимальную подавляющую концентрацию (табл. 8).
Таблица 8. Парентеральная антибиотикотерапия госпитализированных пациенток с тяжелыми формами ВЗОМГ
Рекомендуемая схема*
Цефтриаксон в дозе 1 г внутривенно каждые 12 ч +
Метронидазол в дозе 500 мг внутривенно каждые 6 ч ИЛИ
Клиндамицин в дозе 900 мг внутривенно каждые 8 ч
Альтернативная схема*
Эртапенем в дозе 1 г внутривенно ежедневно ИЛИ
Пиперациллин/тазобактам в дозе 3,375 г внутривенно
каждые 6 ч
ИЛИ
Тикарциллин/клавуланат в дозе 300 мг/кг/сут внутривенно на 6 введений (каждые 4 ч) ИЛИ
Ампициллин/сульбактам в дозе 3 г внутривенно каждые 6 ч
Альтернативная схема для пациенток с аллергической реакцией на пенициллин5
Левофлоксацин в дозе 500 мг внутрь 1 раз в сут
в течение 14 дней
ИЛИ
Ципрофлоксацин в дозе 400 мг внутривенно каждые 12 ч +
Метронидазол в дозе 500 мг внутривенно каждые 6 ч
f От внутривенной терапии через 48-72 ч, либо на основании клинической картины, можно перейти к назначению антибиотиков внутрь. f Если в половых путях выявлены хламидии, то в схему лечения
следует включить также азитромицин или доксициклин. § При назначении хинолоновых антибиотиков следует убедиться, что у пациентки нет штаммов N. gonorrhoeae, резистентных к хинолонам.
Клиндамицин активно переносится в полиморфно-ядерные лейкоциты и макрофаги. В условиях эксперимента, при его максимально высокой концентрации в сыворотке крови, регистрируются относительно высокие концентрации препарата в содержимом абсцесса [43]. В связи с его активностью в отношении анаэробов, клиндамицин, в сочетании с другими антибиотиками, давно применяют для лечения ВЗОМТ и продолжают применять по сей день на основании результатов ранее выполненных исследований и успешного опыта его клинического использования. Однако в послед-
ние годы все чаще встречаются случаи выявления в нижних половых путях штаммов, резистентных к клиндамицину [44]. У 17% небеременных женщин с бактериальным вагинозом в исходном исследовании были выявлены микроорганизмы, резистентные к клиндамицину. После лечения клиндамицином этот показатель увеличился до 53%. И хотя нет данных, указывающих, что наблюдаемая резистентность связана с неэффективностью лечения ВЗОМТ, есть опасения, что резистентность к клиндамицину может увеличиваться [45]. Врачи должны знать о развитии резистентности бактерий к антимикробной терапии. На фоне такого рода полученных результатов вновь возник интерес к ампициллин/сульбактаму или метронидазолу, которые, в отличие от клиндамицина, не вызывают столь быстрого появления резистентных штаммов [46].
По вышеперечисленным причинам авторы рекомендуют использовать в качестве препаратов выбора метронидазол или клиндамицин в сочетании с цефтри-аксоном. К другим антибиотикам с таким же широким спектром действия, сохраняющим активность в неблагоприятной среде содержимого абсцесса, относятся Р-лактамные препараты и ингибиторы р-лактамаз (например, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам) и карбапенемы (например, эртапенем, меропенем и имипенем/цили-статин). Из этих антибиотиков авторы отдают предпочтение эртапенему, так как его можно вводить 1 раз в сут. Наконец, пациенткам с аллергией на пенициллин авторы рекомендуют назначать комбинацию хинолона (например, ципрофлоксацина или левоф-локсацина) и метронидазола. В этих случаях необходимо провести культуральное исследование N. gonorrhoeae, в том числе и на чувствительность к хинолонам.(см.табл.8).
Пациентки, госпитализированные с тяжелой формой ВЗОМТ и/или тубоовариального абсцесса, должны при выписке продолжать антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра действия, пе-рорально до завершения 14-дневного курса лечения. Рекомендуемая схема лечения при выписке включает амоксициллин/клавуланат (в дозе 875 мг 2 раза в сут) или комбинацию триметоприма/сульфаметоксазола (в дозе 160/800 мг 2 раза в сут) и метронидазола (в дозе 50 мг 2 раза в сут), так как эти сочетания активны против довольно широкого спектра микроорганизмов.
Наиболее тяжелую форму ВЗОМТ - разрыв тубоовариального абсцесса следует заподозрить у пациенток с клинической картиной острого живота и признаками септического шока. Тубоовариальные абсцессы при консервативной терапии могут разрываться, что требует экстренного хирургического вмешательства. Иссечение абсцедированной маточной трубы и дренирование брюшной полости могут спасти пациентку. Необходимости в гистероэктомии, как правило, не возникает [47, 48].
50
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При выборе оптимальной тактики лечения ВЗОМТ следует учитывать тяжесть заболевания, полимикробную этиологию гнойно-воспалительного процесса, доступность, стоимость антибиотиков и простоту их назначения. В связи с этим авторы рекомендуют амбулаторным пациенткам назначать препараты с однократным или с редким режимом дозирования. Для подавления активности гонококков можно назначать цефиксим и аналогичные пероральные цефалоспорины широкого спектра действия, в то время как против хламидий и М. двпИаНит рекомендуется использовать азитромицин. Оба эти антибиотика обладают широким спектром антибактериальной активности, достаточным для лечения женщин с легким или среднетяжелым бессимптомно протекающими ВЗОМТ. Моксифлоксацин - хорошая альтернатива для лечения острых ВЗОМТ, но этот препарат недешев и больше подходит для тех случаев, когда среди возбудителей нет гонококков. В остальных случаях требу-
ется выделение гонококковой культуры и определение чувствительности к моксифлоксацину.
После проведения курса лечения также необходимо провести микробиологическое исследование для того, чтобы выяснить, произошла ли эрадикация патогенов. Женщинам с более тяжелыми формами ВЗОМТ, особенно с тубоовариальным абсцессом, следует назначить антибиотики, эффективно подавляющие активность патогенов, не связанных с заболеваниями, передаваемыми половым путем. К ним относятся анаэробные бактерии и аэробные грамотрицательные бактерии, особенно E. coli. Кроме того, антибактериальная терапия должна включать антибиотики широкого спектра действия, эффективно подавляющие возбудителей бактериального вагиноза. Такой спектр активности обеспечивают комбинации парентерально вводимого цефтриаксона и метронидазола или клиндамицина. Пока не ясно, какова оптимальная продолжительность такой терапии, но, по данным большинства исследований (табл. 9), и согласно рекомендациям Центра по контролю и профи-
Таблица 9. Европейские методические рекомендации по лечению ВЗОМТ [49]
Амбулаторный режим лечения
Цефтриаксон в дозе 250 мг внутримышечно однократно или
Цефокситин 2 г внутримышечно однократно и одновременно Пробенецид* 1 г внутрь
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней
Метронидазол в дозе 400 мг внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней
Альтернативная схема
Моксифлоксацин в дозе 400 мг внутрь 1 раз в сут
в течение 14 дней
или
Офлоксацин в дозе 400 мг внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней
Метронидазол в дозе 500 мг внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней
Стационарное лечение
Цефокситин в дозе 2 г внутривенно 4 раза в сут или
Цефотетан в дозе 2 г внутривенно 2 раза в сут или
Цефтриаксон в дозе 1 г внутривенно или внутримышечно 1 раз в сут
Доксициклин в дозе 100 мг внутривенно 2 раза в день (при хорошей переносимости можно принимать внутрь) затем
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь 2 раза в сут в общей сложности 14 дней
Метронидазол в дозе 400 мг внутрь 2 раза в сут
в течение 14 дней.
или
Клиндамицин в дозе 900 мг внутривенно каждые 8 ч
Гентамицин внутривенно (2 мг/кг) нагрузочная доза,
затем 1,5 мг/кг 3 раза в сут1
затем
Клиндамицин в дозе 450 мг внутрь 4 раза в сут до 14 дней или
Доксициклин в дозе 100 мг внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней
Метронидазол в дозе 400 мг внутрь 2 раза в сут до заверешения 14 дней
Альтернативная схема
Офлоксацин в дозе 400 мг внутривенно 2 раза в сут в течение 14 дней
Метронидазол в дозе 500 мг внутривенно 3 раза в сут
в течение 14 дней
или
Ципрофлоксацин в дозе 200 мг внутривенно 2 раза в сут
Доксициклин в дозе 100 мг внутривенно или внутрь 2 раза в сут в течение 14 дней
Метронидазол в дозе 500 мг внутривенно 3 раза в сут Антибиотикотерапию следует продолжать 14 дней.
Т Можно вводить суточную дозу однократно.
ф
* Не зарегистрирован в России (Прим. ред.).
51
$
лактике заболеваний, она составляет 14 дней. Маловероятно, чтобы большинство пациенток придерживались столь длительного режима после разрешения симптомов заболевания. Более вероятно, что женщины прекратят лечение как только температура тела нормализуется и уменьшится лейкоцитоз и болезненность при исследовании органов малого таза.
Результаты пятилетнего наблюдения
В лечении ВЗОМТ можно выделить ряд важных областей, в которых дополнительные исследования могут предоставить рекомендации. К примеру, несмотря на открытие в 1975 г. полимикробной этиологии ВЗОМТ, авторы пока недостаточно ясно понимают истинную роль анаэробных бактерий в этиологии острых ВЗОМТ. Современные данные говорят о том, что антибактериальная терапия лишь частично подавляет (или вовсе не подавляет) активность анаэробной микрофлоры и, тем не менее, весьма эффективна при легких и среднетяжелых формах ВЗОМТ, даже у женщин с сопутствующим бактериальным вагинозом. Необходимы дальнейшие проспективные исследования, которые позволили бы сравнить по эффективности противомикроб-ную терапию, подавляющую также активность анаэробной флоры, и схемы противомикробной терапии, которые не влияют на активность анаэробов при лечении легкой и среднетяжелой формы ВЗОМТ. Кроме того, необходимы проспективные рандомизированные исследования для сравнения пероральной терапии цефиксимом с парентеральной терапией другими цефалоспоринами. Врачи мало знают и о том, какими должны быть продолжительность терапии и режим дозирования препаратов. Было бы интересно выяснить, насколько эффективен короткий курс терапии (<1 нед), по сравнению с рекомендуемой в настоящее время длительной 2-недельной антибактериальной терапией. Недостатком столь длительной терапии является ее обременительность для пациенток, которые не всегда привержены к лечению, поэтому более короткий курс антибактериальной терапии может оказаться не только выгодным с материальной точки зрения, но и не уступать длительной терапии по эффективности. Кроме того, назначение пульс-дозы (например, 1 г азитромицина 1 раз в нед) представляется перспективной альтернативной схемой лечения и нуждается в дальнейшем исследовании. Mycoplasma genitalium все чаще обнаруживается при гнойно-воспалительных процессах в нижних и верхних половых путях. Результаты исследований показали, что этот возбудитель играет этиологическую роль при хроническом эндометрите, и, несмотря на терапию доксициклином, оптимальное лечение которого не разработано. M. genitalium могла бы быть бы на втором месте после C. trachomatis по частоте выявления, если бы на рынке были коммерчески доступные реактивы нуклеиновых кислот. Поэтому важно изучить эпидемиологию, последствия и наиболее эффективную терапию этой инфекции, передаваемой половым путем, которая получает все большее распространение.
Было бы предпочтительно использовать какой-либо один препарат, эффективно подавляющий все патогены,
назначаемый 1 раз в день и при этом недорогой. В настоящее время только моксифлоксацин (недоступен в виде ге-нерика в США) во многом отвечает этим требованиям, но распространенность штаммов N.gonorrhoeae, резистентных к хинолонам и его стоимость ($225,6 за 14 таблеток) являются препятствиями для широкого использования. Возможно, дальнейшие разработки новых антибиотиков позволят в будущем получить препарат, удовлетворяющий всем перечисленным требованиям.
Заявление об отсутствии конфликта интересов
Авторы не имеют отношения к организациям, которые из финансовых или конкурентных соображений заинтересованы в материале, представленном в данной статье, и не находятся в состоянии конфликта с такими организациями. Авторы не состоят на службе в этих организациях, не получают консультативной и экспертной помощи, гонораров, грантов, авторских гонораров и других вознаграждений, не являются держателями акций, не подавали заявок на патент и не получали патентов. Авторы не получали какой-либо помощи и в написании данной статьи.
Выводы
1) Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) женщин представляют собой спектр заболеваний, вызываемый возбудителями инфекции, обитающими в половых путях, и способными привести к развитию таких осложнений, как трубное бесплодие и эктопическая беременность.
2) ВЗОМТ — полимикробная инфекция, вызываемая микроорганизмами, передаваемыми половым путем: N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis и Mycoplasma genitalium.
3) Очевидно, что анаэробные патогены играют существенную роль в этиологии ВЗОМТ, осложненных тубоова-риальным абсцессом. Но не ясно, могут ли эти бактерии инфицировать и вызвать воспаление ранее непораженных маточных труб.
4) Амбулаторное лечение рекомендуется проводить пациенткам с легкой и среднетяжелой формами ВЗОМТ.
5) Необходим ряд дальнейших исследований чтобы составить окончательное мнение об эффективности назначения азитромицина для лечения легких и среднетяжелых форм ВЗОМТ.
6) Женщин с тяжелыми формами ВЗОМТ следует госпитализировать в стационар для обследования, в том числе КТ и МРТ, с целью исключения тубоовариального абсцесса и проведения парентеральной терапии антибиотиками, которые хорошо проникают в содержимое абсцесса, сохраняя при этом свою активность.
7) Аминогликозиды в абсцессе инактивируются, поэтому роль этих антибиотиков в лечении женщин с тяжелыми формами ВЗОМТ и тубоовариальным абсцессом ограничена.
8) Фторхинолоны не могут быть рекомендованы для лечения ВЗОМТ до тех пор, пока не проведено культураль-
52
ное исследование и определение чувствительности для выявления N. gonorrhoeae устойчивой к фторхинолонам*.
9) Необходимо дальнейшее изучение M. genitalium, как возбудителя, передаваемого половым путем.
10) Необходимы проспективные рандомизированные исследования для сравнительной оценки эффективности перорального приема цефиксима и парентерального введения других цефалоспоринов.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Сопер Дэвид Э. (Soper David E.) - доктор наук, глава отделения акушерства и гинекологии Медицинского университета Южной Каролины, Чарльстон, США E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines // MMWR. - 2006. - Vol. 55 (No RR-11). - P. 56-61.
2. Rein D.B., Kassler W.J., Irwin K.L., Rabiee L. Direct medical cost of pelvic infammatory disease and its sequelae: decreasing, but still substantial // Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 95. -P. 397-402.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance. - CDC, GA, USA (2008).
4. Patton D.L., Moore D.E., Spadoni L.R. et al. A comparison of the fallopian tube's response to overt and silent salpingitis // Obstet. Gynecol. - 1989. - Vol. 73. - P. 622-630.
5. Eschenbach D.A., Buchanan T.M., Pollack H.M. et al. Polymicrobial etiology of acute pelvic infammatory disease // N. Engl. J. Med. - 1975. - Vol. 293. - P. 166-171.
6. Mardh P.A., Ripa T., Svensson L., Westrom L. Chlamydia trachomatis infection in patients with acute salpingitis // N. Engl. J. Med. - 1977. - Vol. 296(24). - P. 1377-1379.
7. Sweet R.L., Draper D.L., Schachter J. et al. Microbiology and pathogenesis of acute salpingitis as determined by laparoscopy: what is the appropriate site to sample? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1980. - Vol. 138. - P. 985-989.
8. Cohen C.R., Mugo N.R., Astete S.G. et al. Detection of Mycoplasma genitalium in women with laparoscopically diagnosed acute salpingitis // Sex. Transm. Infect. - 2005. -Vol. 81. - P. 463-466.
9. Wiesenfeld H.C., Hillier S.L., Krohn M.A. et al. Lower genital tract infection and endometritis: insight into subclinical pelvic infammatory disease // Obstet. Gynecol. - 2002. -Vol. 100. - P. 456-463.
10. Eckert L.O., Thwin S.S., Hillier S.L. et al. The antimicrobial treatment of subacute endometritis: a proof of concept study // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 190. - P. 305-313.
11. Haggerty C.L., Totten P.A., Astete S.G., Ness R.B. Mycoplasma genitalium among women with nongonococcal, nonchlamydial pelvic infammatory disease // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. -2006. - Vol. 30. - P. 184.
12. Ness R.B., Kip K.E., Hillier S.L. et al. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microfora and pelvic infammatory disease // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162. - P. 585-590.
13. Short V.L., Totten P.A., Ness R.B. et al. Clinical presentation of Mycoplasma genitalium infection versus Neisseria gonorrhoeoe infection among women with pelvic infammatory disease // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 48. - P. 41-47.
14. Haggerty C.L., Totten P.A., Astete S.G. et al. Failure of cefoxitin and doxycycline to eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure of pelvic infammatory disease // Sex. Transm. Infect. - 2008. - Vol. 84. - P. 338-342.
15. Ness R.B., Soper D.E., Holley R.L. et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic infammatory disease: results from the Pelvic Infammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 186. - P. 929-937.
16. Landers D.V., Sweet R.L. Current trends in the diagnosis and treatment of tuboovarian abscess // Am. J. Obstet. Gynecol. -1985. - Vol. 151. - P. 1098-1110.
17. Reed S.D., Landers D.V., Sweet R.L. Antibiotic treatment of tuboovarian abscess: comparison of broad-spectrum p-lactam agents versus clindamycin-containing regimens // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1991. - Vol. 164. - P. 1556-1562.
18. Centers for Disease Control and Prevention. Updated Treatment Recommendations for Gonococcal Infections and Associated Conditions. CDC, GA, USA (2007).
19. Soper D.E., Brockwell N.J., Dalton H.P., Johnson D. Microbial etiology of urban emergency department acute salpingitis: treatment with ofoxacin // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. -Vol. 167. - P. 653-660.
20. Crombleholme W.R., Schachter J., Ohm-Smith M. et al. Efficacy of single-agent therapy for the treatment of acute pelvic infammatory disease with ciprofoxacin // J. Med. - 1989. -Vol. 87. - P. 142S-147S.
21. Martens M.G., Gordon S., Yarborough D.R. et al. Multicenter randomized trial of ofoxacin versus cefoxitin and doxycycline in outpatient treatment of pelvic infammatory disease. Ambulatory PID Research Group // South. Med. J. - 1993. -Vol. 86. - P. 604-610.
#
* По сравнению с США, в России отмечается невысокая резистентность штаммов N. gonorrhoeae к хинолонам (Прим. ред.)
53
$
22. Ross J.D., Cronje H.S., Paszkowski T. et al. Moxifoxacin versus ofoxacin plus metronidazole in uncomplicated pelvic infammatory disease: results of a multicentre, double blind, randomized trial // Sex. Transm. Infect. - 2006. - Vol. 82. -P. 446-451.
23. Centers for Disease Control and Prevention. Update to CDC's sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006: fuoroquinolones no longer recommended for the treatment of gonococcal infections // MMWR Recomm. Rep. - 2007. -Vol. 56(RR-14). - P. 332-336.
24. Eschenbach D. Treatment of pelvic infammatory disease // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 44. - P. 961-963.
25. Judlin P., Liao Q., Liu Z. et al. Efficacy and safety of moxifoxacin in uncomplicated pelvic infammatory disease: the MONALISA study // BJOG. - 2010. - Vol. 117(12). - P. 1475-1484.
26. Heystek M., Ross J.D.C. A randomized double-blind comparison of moxifoxacin and doxycycline/metronidazole/ ciprofoxacin in the treatment of acute, uncomplicated pelvic infammatory disease // Int. J. STD AIDS. - 2009. - Vol. 20. - P. 690-695.
27. Stass H., Kubitza D., Aydeniz B. et al. Penetration and accumulation of moxifoxacin in uterine tissue // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2008. - Vol. 102. - P. 132-136.
28. BradshawC.S., ChenM.Y., Fairley C.K. Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy // PLoS One. -2008. - Vol. 3(11). - P. e3618.
29. Bradshaw C.S., Jensen J.S., Tabrizi S.N. et al. Azithromycin failure // Emerging Infect. Dis. - 2006. - Vol. 12(7). -P. 1149-1152.
30. Haggerty C.L., Ness R.B. Epidemiology, pathogenesis and treatment of pelvic infammatory disease // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2006. - Vol. 4. - P. 235-247.
31. Piyadigamage A., Wilson J. Improvement in the clinical cure rate of outpatient management of pelvic infammatory disease following a change in therapy // Sex. Transm. Infect. - 2005. -Vol. 81. - P. 233-235.
32. Goldstein E.J., Nesbit C.A., Citron D.M. Comparative in vitro activities of azithromycin, Bay y 3118, levofoxacin, sparfoxacin, and 11 other oral antimicrobial agents against 194 aerobic and anaerobic bite wound isolates // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. - P. 1097-1100.
33. Taylor-Robin son D., Bebear C. Antibiotic susceptibilities of mycoplasmas and treatment of mycoplasmal infections // J. Antimicrob. Chemother. - 1997. - Vol. 40. - P. 622-630.
34. Taylor-Robinson D. Mycoplasma genitalium - an up-date // Int. J. STD AIDS. - 2002. - Vol. 13. - P. 145-151.
35. Rustomjee R., Kharsany A.B., Connolly C.A., Karim S.S. A randomized controlled trial of azithromycin versus doxycycline/ ciprofoxacin for the syndromic management of sexually transmitted infections in a resource - poor setting // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - Vol. 49. - P. 875-878.
36. Bevan C.D., Ridgway G.L., Rothermel C.D. Efficacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic infammatory disease // J. Int. Med. Res. - 2003. - Vol. 31. - P. 45-54.
37. Malhotra M., Sharma J.B., Batra S. et al. Ciprofoxacin-tinidazole combination, fuconazole-azithromycin-secnidazole-kit and doxycycline-metronidazole combination therapy in syndromic management of pelvic infammatory disease: a prospective randomized controlled trial // Indian J. Med. Sci. - 2003. -Vol. 57. - P. 549-555.
38. Patton D.L., Sweeney Y.T., Stamm W.E. Significant reduction in infammatory response in the macaque model of Chlamydia pelvic infammatory disease with azithromycin treatment // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192. - P. 129-135.
39. Savaris R.F., Teixeira L.M., Torres T.G. et al. Comparing ceftriaxone plus azithromycin or doxycycline for pelvic infammatory disease. A randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. -2007. - Vol. 110. - P. 53-60.
40. Mena L.A., Mroczkowski T.F., Nsuami M. et al. A randomized comparison of azithromycin and doxycycline for the treatment of mycoplasma genitalium-positive urethritis in men // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 48. - P. 1649-1654.
41. Gilbert D.N., Leggett J.E. Aminoglycosides // Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. - Churchill Livingstone Elsevier, PA, USA, 2010. - P. 367.
42. McNeeley S.G., Hendrix S.L., Mazzoni M.M. et al. Medically sound, cost-effective treatment for pelvic infammatory disease and tuboovarian abscess // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. -Vol. 178. - P. 1272-1278.
43. Sivapalasingam S., Steigbigel N.H. Macrolides, clindamcyin, and ketolides // Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. - Churchill Livingstone Elsevier, PA, USA, 2010. - P. 442.
44. Beigi R.H., Austin M.N., Meyn L.A. et al. Antimicrobial resistance associated with the treatment of bacterial vaginosis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191. - P. 1124-1129.
45. Sweet R.L. Treatment strategies for pelvic infammatory disease // Expert Opin. Pharacother. - 2009. - Vol. 10. - P. 823-837.
46. Walker C.K., Wiesenfeld H.C. Antibiotic therapy for acute pelvic infammatory disease: the 2006 centers for disease control and prevention sexually transmitted diseases treatment guidelines // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 44. - P. S111-S122.
47. Wiesenfeld H.C., Sweet R.L. Progress in the management of tuboovarian abscesses // Clin. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 36. -P. 433-434.
48. Rivlin M.E., Hunt J.A. Ruptured tubo-ovarian abscess: is hysterectomy necessary? // Obstet. Gynecol. - 1977. - Vol. 50. -P. 518-522.
49. Ross J., Judlin P., Nilas L. European guideline for the management of pelvic infammatory disease // Int. J. STD AIDS. - 2008. -Vol. 18. - P. 662-666.
50. Wiesenfeld H.C., Sweet R.L., Ness R.B. et al. Comparison of acute and subclinical pelvic infammatory disease // Sex. Transm. Dis. -2005. - Vol. 32. - P. 400-405.
51. Jacobson L., Westrom L. Objectivized diagnosis of acute pelvic infammatory disease. Diagnostic and prognostice value of routine laparoscopy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1969. -Vol. 105. - P. 1088-1098.
52. Workowski K.A., Berman S.M. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines // MMWR Recomm. Rep. - 2006. - Vol. 55(RR-11). - P. 1-94. Erratum in: MMWR Recomm. Rep. - 2006. - Vol. 55. - P. 7.
Websites
53. Drugstore: the uncommon drugstore www.drugstore.com
54. John Hopkins poc-IT center Antibiotic guide www.hopkins-abxguide.org
54
