Рекомендации KDIGO по клинической практике ведения реципиентов трансплантата почки

I ne

Transplantation

Society

KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR THE CARE OF KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS

УДК 616.61-089.843

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВОДНЫЕ ДАННЫЕ

Ограничение ответственности

Состав Рабочей Группы

Члены правления КЭЮО

Сокращения и обозначения

Пояснения к ссылкам и обозначениям

Резюме

Предисловие

Содержание Практических Клинических Рекомендаций и его предполагаемые пользователи РАЗДЕЛ I

ИММУНОСУПРЕССИЯ

Введение

Глава 1: Индукционная терапия

Глава 2: Начальная поддерживающая иммуносу-

прессивная терапия

Глава 3: Поддерживающая иммуносупрессивная

терапия в отдаленном периоде

Глава 4: Стратегии по сокращению расходов на

препараты

Глава 5: Мониторинг концентрации иммуносу-

прессивных препаратов

Глава 6: Лечение острого отторжения

Глава 7: Лечение хронического повреждения ал-

лотрансплантата

РАЗДЕЛ I I

МОНИТОРИНГ ТРАНСПЛАНТАТА И ИНФЕКЦИИ

Введение

Глава 8: Мониторинг функции почечного алло-трансплантата

Глава 9: Биопсия почечного аллотрансплантата Глава 10: Рецидивирующие заболевания почек Глава 11: Предупреждение, обнаружение и устранение последствий несоблюдения пациентом врачебных назначений Глава 12: Вакцинация Глава 13: Вирусные заболевания 13.1: Полиома вирус ВК 13.2: ЦМВ

13.3: Вирус Эпштейна-Барра и посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь (ПТЛБ) 13.4: Вирус простого герпеса 1, 2 типа, вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая 13.5: Вирус гепатита С 13.6: Вирус гепатита В 13.7: ВИЧ

Нумерация страниц оригинала

Siii Siv Svi Svii Sviii

51

52

S3

S6 S10

S14

S16

S19 S21 S23

525

526

527

S30 S33

S38

S41 S44 S44 S46

S48

S50

552

553 S57

Глава 14: Другие инфекции 14.1: Инфекция мочевого тракта 14.2: Пневмоцистная пневмония 14.3: Туберкулез 14.4: Профилактика кандидоза РАЗДЕЛ I I I

ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Введение

Глава 15: Сахарный диабет

15.1: Скрининг на посттрансплантационный вновь начавшийся сахарный диабет (ЫООАТ) 15.2: Ведение пациента с ЫОЭАТ либо с диабетом, выявленным при трансплантации Глава 16: Гипертензия, дислипидемия, употребление табака и ожирение 16.1: Гипертензия 16.2: Дислипидемия 16.3: Употребление табака 16.4: Ожирение

Глава 17: Ведение пациента с заболеваниями

сердечно-сосудистой системы

РАЗДЕЛ I V

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ

НОВООБРАЗОВАНИЯ

Введение

Глава 18: Рак кожи и губ

Глава 19: Некожные злокачественные новообразования

Глава 20: Ведение онкологического пациента с сокращением иммуносупрессивных препаратов РАЗДЕЛ V

ДРУГИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Введение

Глава 21: Пострансплантационные заболевания костей

Глава 22: Гематологические осложнения Глава 23: Гиперурикемия и подагра Глава 24: Рост и развитие

Глава 25: Сексуальная функция и фертильность

25.1: Сексуальная функция

25.2: Женская фертильность

25.3: Мужская фертильность

Глава 26: Образ жизни

Глава 27: Психическое здоровье

Приложение: Методы дальнейшей доработки

Клинических Рекомендаций

Биографические данные и раскрытие информации

Благодарности авторов

Ссылки

S59

559

560

561

562

S66 S66

S68

S71

S71 S73 S75 S77

S80

S84 S86

S89

S93

S97 S102 S104 S106

5106

5107

5108

5110

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5111

5112

S125 S129 S131

ТАБЛИЦЫ

Таблица 1. Риск острого отторжения при многофакторном анализе

Таблица 2. Профили токсичности иммуносу-прессивных препаратов

Таблица 3. Снижение затрат на СМ при одновременном использовании кетоназола Таблица 4. Рутинный скрининг после трансплантации почки

Таблица 5. Некоторые причины протеинурии после трансплантации почки

Таблица 6. Определения протеинурии и альбуминурии

Таблица 7. Диагностические критерии острого почечного повреждения

Таблица 8. Скрининг возвратных заболеваний Таблица 9. Оценка соблюдения пациентом врачебных рекомендаций

Таблица 10. Факторы риска несоблюдения пациентом врачебных рекомендаций Таблица 11. Краткое описание мероприятий, направленных на улучшение соблюдения врачебных рекомендаций

Таблица 12. Вакцины, рекомендуемые после трансплантации почки

Таблица 13. Вакцины, противопоказанные после трансплантации

Таблица 14. Лечение ВКУ-нефропатии путем модификации поддерживающей иммуносупрес-сии

Таблица 15. Категории РТЬБ

Таблица 16. Результаты клинических испытаний

терапии ламивудином

Таблица 17. Антимикробные агенты для профилактики пневмоцистной пневмонии у реципиентов почечного трансплантата Таблица 18. Независимые предикторы сердечнососудистых заболеваний у реципиентов почечного трансплантата

Таблица 19. Критерии для диагностики диабета Таблица 20. Факторы риска ЫОЭАТ Таблица 21. Фармакологическое ведение диабета у реципиентов почечного трансплантата

Нумерация

страниц оригинала

S9 S15 S17 S28

528

529

S31 S34

538

539

S39

S42 S42

S45

S50 S56

S61

S64

566

567

S69

Таблица 22. Основные принципы выявления гипертонии

Таблица 23. Пороговые значения кровяного давления для выявления гипертензии у взрослых Таблица 24. Преимущества и недостатки основных классов антигипертензивных агентов у реципиентов почечного трансплантата Таблица 25. Фармакологическая терапия по прекращению курения сигарет для реципиентов почечного трансплантата

Таблица 26. Определение и классификация степени ожирения среди взрослых Таблица 27. Определение и классификация степени ожирения для детей и подростков возраста от 6 лет и старше

Таблица 28. Методические рекомендации Национального института сердца, легких и крови по снижению массы тела

Таблица 29. Классификация раковых заболеваний по SIR для KTRs и заболеваемость раком Таблица 30. Раковые опухоли, связанные с вирусами

Таблица 31. Препараты, назначаемые в случае гематологических нарушений Таблица 32. Вопросы для систематического мониторинга и критерии скрининга Таблица 33. Совокупность использованных источников литературы по RCTs Таблица 34. Иерархия результатов Таблица 35. Классификация качества исследований

Таблица 36. Пример профиля доказательств Таблица 37. GRADE система для оценки качества доказательств

Таблица 38. Финальный уровень/степень для общей оценки качества доказательств Таблица 39. Баланс пользы и вреда Таблица 30. 40. Номенклатура KDIGO и описание рекомендаций по градации/определению уровней

Таблица 41. Определяющие факторы для оценки верности рекомендации

Источник: American Journal of Transplantation 2009; Si-Si

S72

572

573

576

577 S77

S79

S82 S90 S98 S114

5118

5119

5120 S122

5122

5123

5124

9 (Suppl 3):

РИСУНКИ

Нумерация страниц оригинала

Диаграмма 1. Клиренс HBeAg vî длительность терапии ламивудином S56

Диаграмма 2. Схема поиска литературы по рандомизированным контролируемым исследованиям в

S118

систематических обзорах

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): Sii-Sii

ОГРАНИЧЕНИЕ ОТВЕТСТВЕННОСТИ

РАЗДЕЛ I: ПРИМЕНЕНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО КЛИНИЧЕСКОГО РУКОВОДСТВА

Этот документ, содержащий рекомендации по клинической практике, основывается на наиболее качественной информации, доступной на март 2009. Его предназначение в предоставлении информации и помощи в принятии решений . Он не предназна-

чен для определения стандартов медицинской помощи, его не следует толковать таким образом и воспринимать как предписание единственно возможного варианта ведения.

На практике неизбежно возникновение разных вариантов, когда клиницисты принимают во внимание потребности конкретных пациентов, имеющиеся ресурсы и иные ограничения,

связанные со спецификой лечебного учреждения или вида деятельности. Каждый специалист в медицине, использующий настоящие рекомендации, несет ответственность за оценку целесообразности их применения в каждой конкретной клинической ситуации.

Рекомендации для проведения научных исследований, содержащиеся в настоящем документе, носят общий характер и не подразумевают специфический протокол.

РАЗДЕЛ II: РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ

КЭЮО делает все возможное, чтобы избежать каких-либо действительных или кажущихся конфликтов, которые могут возникнуть в результате внешних отношений или личного, профессионального, либо делового интереса члена Рабочей Группы.

Все члены Рабочей Группы обязаны заполнить, подписать и представить форму раскрытия информации и аттестации, отражающей все подобные отношения, которые могли бы считаться предполагаемым или фактическим конфликтом интересов.

Этот документ ежегодно обновляется, а информация соответствующим образом корректируется.

Вся представленная информация публикуется в полном объеме в конце этого документа в разделе биографических данных членов Рабочей Группы и информации для раскрытия. Вся такая представленная информация собирается и хранится в NKF, который является управляющим агентом KDIGO.

Организация KDIGO выражает свою благодарность следующим спонсорам, которые создают возможность реализовать нашу инициативу: Abbott, Amgen, Belo Foundation, Coca-Cola Company, Dole Food Company, Genzyme, Hoffmann-LaRoche, JC Penney, NATCO-The Organization for Transplant Professionals, National Kidney Foundation-Board of Directors, Novartis, Robert and Jane Cizik Foundation, Shire, Transwestern Commercial Services, and Wyeth.

Организация KDIGO поддерживается консорциумом спонсоров, и никакие иные формы финансирования не принимаются для разработки конкретных рекомендаций .

СО-ПРЕДСЕДАТЕЛИ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ

Bertram L. Kasiske, MD Martin G. Zeier, MD, FASN

Hennepin County Medical Center University Hospital of Heidelberg

Minneapolis, MN Heidelberg, Germany

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ Jonathan C. Craig, MBChB, MM (Clin Epi), DCH, Henri A. Kreis, MD

FRACP, PhD

The Children's Hospital at Westmead Westmead, Australia

Henrik Ekberg, MD, PhD Lund University Malmo, Sweden

Catherine A. Garvey, RN, BA, CCTC University of Minnesota Minneapolis MN

Michael D. Green, MD, MPH Children's Hospital of Pittsburgh Pittsburgh, PA Vivekanand Jha, MD, FRCP Postgraduate Medical Institute Chandigarh, India

Michelle A. Josephson, MD University of Chicago Chicago, IL Bryce A. Kiberd, MD Dalhousie University Halifax, Canada

Université Paris Descartes & Hôpital Necker Paris, France

Ruth A. McDonald, MD University of Washington Seattle Children's Hospital Seattle, WA

John M. Newmann, PhD, MPH Health Policy Research & Analysis Reston, VA

Gregorio T. Obrador, MD, MPH Universidad Panamericana School of Medicine Mexico City, Mexico

Liaison to The Transplantation Society and the Global Alliance of Transplantation:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Jeremy R. Chapman, MD, FRACP, FRCP Westmead Hospital Westmead, Australia

Liaison to the American Society of Transplantation

Flavio G. Vincenti, MD

University of California at San Francisco

San Francisco, CA

Evidence Review Team /Группа по мониторингу доказательств

Tufts Center for Kidney Disease Guideline Development and Implementation, Tufts Medical Center, Boston, MA, USA:

Ethan M. Balk, MD, MPH, Martin Wagner, MD, MS, Gowri Raman, MD, Samuel Abariga, MD, MS, Amy Earley, BS,

In addition, support and supervision were provided by:

Katrin Uhlig, MD, MS, Joseph Lau, MD,

руководитель проекта и директор, доказательная медицина

помощник руководителя проекта

научный сотрудник

координатор проекта

Кроме того, поддержку, контроль и наблюдение обеспечили:

директор, разработка рекомендаций консультант по методам

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): Siv-Siv

Области профессиональной деятельности членов Рабочей Группы и информация для раскрытия

Члены Рабочих Групп Профессиональная специализация Информация для раскрытия

Bertram L. Kasiske, MD Work Group Co-Chair; USA Трансплантолог-нефролог Советник/консультант: Astellas; LithoLink; Novartis; Wyeth Финансовая поддержка: Bristol-Myers Squibb; Genzyme; Merck-Schering Plough

Martin G. Zeier, MD, FASN Work Group Co-Chair; Germany Трансплантолог-нефролог Финансовая поддержка: Astellas; Novartis; Parexel

Jeremy R. Chapman, MD, FRACP, FRCP Australia Трансплантолог-нефролог координатор: The Transplantation Society and the Global Alliance for Transplantation Советник/консультант: Astellas; Hoffmann-LaRoche; Novartis; Wyeth Финансовая поддержка: Bristol-Myers Squibb; Novartis; Wyeth

Jonathan C. Craig, MBChB, MM (Clin Epi), DCH, FRACP, PhD Australia Педиатр, трансплантолог-нефролог Нет информации для раскрытия

Henrik Ekberg, MD, PhD Sweden Трансплантолог-хирург Советник/консультант: Astellas; Bristol-Myers Squibb; Hansa Medical; Hoffmann-LaRoche; Life Cycle Pharma; Novartis; Wyeth спикер: Astellas; Hoffmann-LaRoche

Catherine A. Garvey, RN, BA, CCTC USA Трансплантолог-координатор нет информации для раскрытия

Michael D. Green, MD, MPH USA Педиатр, специалист по инфекционным заболеваниям при трансплантациях нет информации для раскрытия

Vivekanand Jha, MD, FRCP India Трансплантолог-нефролог нет информации для раскрытия

Michelle A. Josephson, MD USA Трансплантолог-нефролог Advisor/Consultant/консультант: Digitas Health; MKSAP; Wyeth Speaker/спикер/выступал докладчиком для HoffmannLaRoche Grant/Research Support/финансовая поддержка: Amgen; Astellas; Wyeth

Bryce A. Kiberd, MD Canada Трансплантолог-нефролог Speaker/спикер/выступал докладчиком для: HoffmannLaRoche

Henri A. Kreis, MD France Трансплантолог-нефролог Advisor/Consultant/консультант: Novimmune

Ruth A. McDonald, MD USA Педиатр, трансплантолог-нефролог No relevant financial relationships reported/нет информации для раскрытия

John M. Newmann, PhD, MPH USA Реципиент Advisor/Consultant/консультант: Arbor Research Collaborative; Renaissance Health Care

Gregorio T. Obrador, MD, MPH Mexico Трансплантолог-нефролог No relevant financial relationships reported/нет информации для раскрытия

Flavio G. Vincenti, MD USA Трансплантолог-нефролог Liaison for/сотрудничество с the American Society of Transplantation Grant/Research Support/финансовая поддержка: Astellas; Bristol-Myers Squibb; Genentech; Hoffmann-LaRoche; Novartis; Wyeth

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): Sv-Sv

ЧЛЕНЫ СОВЕТА KDIGO

Garabed Eknoyan, MD Norbert Lameire, MD со-председатели, основавшие KDIGO

Kai-Uwe Eckardt, MD Bertram L. Kasiske, MD

co-npegcegaTe^b KDIGO

Omar I. Abboud, MD, FRCP Sharon Adler, MD, FASN Sharon P. Andreoli, MD Robert Atkins, MD

Mohamed Benghanem Gharbi, MD, PhD

Gavin J. Becker, MD, FRACP

Fred Brown, MBA, FACHE

Jerilynn D. Burrowes, PhD, RD

Evelyn Butera, MS, RN, CNN

Daniel Cattran, MD, FRCPC

Allan J. Collins, MD, FACP

Ricardo Correa-Rotter, MD

William G. Couser, MD

Olivier Coustere

Adrian Covic, MD, PhD

Jonathan C. Craig, MBChB, MM (Clin Epi),

DCH, FRACP, PhD

Angel de Francisco, MD

Paul de Jong, MD

Tilman B. Drüeke, MD, FRCP

Denis P. Fouque, MD, PhD

Gordon Guyatt, MD, MSc, BSc, FRCPC

Philip Halloran, MD, PhD

David Harris, MD

co-npeacegaTe^b KDIGO

Michel Jadoul, MD

Vivekanand Jha, MD, FRCP

Martin K. Kuhlmann, MD

Suhnggwon Kim, MD, PhD

Adeera Levin, MD, FRCPC

Nathan W. Levin, MD, FACP

Philip K.T. Li, MD, FRCP, FACP

Zhi-Hong Liu, MD

Francesco Locatelli, MD

Alison M. MacLeod, MBChB, MD, FRCP

Pablo Massari, MD

Peter A. McCullough, MD, MPH, FACC, FACP, FCCP, FAHA

Rafique Moosa, MD Miguel C. Riella, MD Bernardo Rodriquez-Iturbe, MD Robert Schrier, MD Trent Tipple, MD Yusuke Tsukamoto, MD Raymond Vanholder, MD Giancarlo Viberti, MD, FRCP Theodor Vogels, MSW David Wheeler, MD, FRCP Carmine Zoccali, MD

Сотрудники KDIGO по разработке Рекомендаций

старший вице-президент по научной деятельности управляющий директор по научной деятельности директор, создание рекомендаций руководитель проекта, создание рекомендаций менеджер по научной деятельности

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): Svi-Svi

Kerry Willis, PhD, Donna Fingerhut, Michael Cheung, Dekeya Slaughter-Larkem, Sean Slifer,

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

Сокращения и обозначения ACCORD ACE-I

ADA

ADVANCE AGREE

ALG

ALT

ANCA

ARB

ATG

AUC

Термин

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Angiotensin-converting enzyme inhibitor - Ингибитор ангиотензин-1-превращающего фермента

American Diabetes Association - Американская Ассоциация Диабета Action in Diabetes and Vascular Disease Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation - Анализ методических рекомендаций по научно-исследовательской деятельности Antilymphocyte globulin - антилимфоцитарный глобулин

Alanine aminotransferase - аланин-аминотрансфераза

Antineutrophil cytoplasmic antibody - антиней-трофильные цитоплазматические антитела Angiotensin II receptor blocker - блокатор рецепторов ангиотензина II

Antithymocyte globulin - антитимоцитарный глобулин

Area under concentration-time curve - площадь под кривой концентрация-время

BCG Bacillus Calmette-Guerin - бацилла Кальмета-

Герена

BKV BK polyoma virus - ВК полиома вирус

BMD Bone mineral density - минеральная плотность

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

костной ткани BMI Body mass index - индекс массы тела

CAD Coronary artery disease - ишемическая болезнь

сердца

CAI Chronic allograft injury - хроническое повреж-

дение трансплантата CAN Chronic allograft nephropathy - хроническая не-

фропатия трансплантата CCB Calcium-channel blocker - блокатор кальциевых

каналов

CDC US Centers for Disease Control and Prevention -

Центры контроля и профилактики заболеваний в США

CHF Congestive heart failure - застойная сердечная

недостаточность CI Confidence Interval - доверительный интервал

CKD Chronic kidney disease - хроническая болезнь

почек (ХБП)

CKD-MBD Chronic kidney disease-mineral and bone disorder - минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек (МКН-ХБП)

CMV

CNI

COGS

CsA

CsA-ME

CSF

CVD

CYP3A4 D

DGF

EBV EC-MPS

eGFR

ELISA

ERT

ESA

FDA

FOBT

FSGS

GBM

GFR

HbA1c

HBcAb

HBeAg HBsAb

HBsAg

HBV HCV HDL-C

HIV

HLA

HPV

HSV HUS

IgA IgG IL2

Cytomegalovirus - цитомегаловирус Calcineurin inhibitor - ингибитор кальциневрина Conference on Guideline Standardization - Конференция по стандартизации рекомендаций Cyclosporine A - циклоспорин А Cyclosporine A microemulsion - микроэмульсия циклоспорина А

Colony-stimulating factor - колониестимулиру-ющий фактор

Cardiovascular disease - сердечно-сосудистые заболевания

Cytochrome P450 3A4 - цитохром P450 3A4 Transplant donor - донор трансплантата Delayed graft function - отсроченная функция трансплантата

Epstein-Barr virus - вирус Эпштейна-Барра Enteric-coated mycophenolate sodium - микофе-нолат натрия, покрытый кишечно-растворимой оболочкой

Estimated glomerular filtration rate - расчетная скорость клубочковой фильтрации Enzyme-linked immunosorbent assay - ферментный иммуносорбентный анализ Evidence Review Team - Группа по обзору доказательств

Erythropoiesis-stimulating agent - стимулятор эритропоэза

Food and Drug Administration - Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами

Fecal occult blood testing - анализ кала на скрытую кровь

Focal segmental glomerulosclerosis - фокально-сегментарный гломерулосклероз Glomerular basement membrane - клубочковая базальная мембрана

Glomerular filtration rate - скорость клубочко-вой фильтрации

Hemoglobin A1c - гемоглобин A1c, гликозили-рованный гемоглобин

Antibody to hepatitis B core antigen - антитела к ядерному антигену вируса гепатита B Hepatitis B E antigen - антиген Е гепатита В Antibody to hepatitis B surface - антитела к поверхностному антигену гепатита В antigen Hepatitis B surface antigen - поверхностный антиген гепатита В

Hepatitis B Virus - вирус гепатита В Hepatitis C Virus - вирус гепатита С High-density lipoprotein cholesterol - холестерин липопротеинов высокой плотности Human immunodeficiency virus - вирус иммунодефицита человека, ВИЧ

Human leukocyte antigen - лейкоцитарный антиген человека

Human papillomavirus - вирус папилломы человека

Herpes simplex virus - вирус простого герпеса Hemolytic-uremic syndrome - гемолитико-уремический синдром Immunoglobulin A - иммуноглобулин A Immunoglobulin G - иммуноглобулин G Interleukin 2 - интерлейкин 2

IL2-RA

IF/TA

KDIGO

KDOQI

KTR

LDL-C

MMF

MPA MPGN

mTORi

NAT

NIH

NKF

NODAT

OKT3

PTH

PCP

PPD

PRA

PSA

PTLD

PVD R

RCT

RR rhGH

SIR

TB

UKPDS

USPSTF UTI

VZV WHO

Источник Svii-Svii

Interleukin-2 receptor antagonist - антагонист рецептора интерлейкина-2

Interstitial fibrosis and tubular atrophy - интер-стициальный фиброз и тубулярная атрофия Kidney Disease: Improving Global Outcomes - Болезнь Почек: Улучшение Глобальных Исходов Kidney Disease Outcomes Quality Initiative -Инициатива Качества Лечения Kidney transplant recipient - реципиент трансплантированной почки

Low-density lipoprotein cholesterol - холестерин липопротеинов низкой плотности Mycophenolate mofetil - мофетила микофено-лат

Mycophenolic acid - микофеноловая кислота Membranoproliferative glomerulonephritis - мем-бранопролиферативный гломерулонефрит Mammalian target of rapamycin inhibitor(s) -ингибитор(ы) мишени рапамицина млекопитающих

Nucleic acid testing - тесты, основанные на использовании нуклеиновых кислот National Institutes of Health - национальные институты здравоохранения

National Kidney Foundation - Национальный Почечный Фонд

New-onset diabetes after transplantation - вновь возникший после трансплантации диабет Muromonab (anti-T-cell antibody) - muromonab (антитела к Т-клеткам)

Parathyroid hormone - гормон паращитовидных желез

Pneumocystis jirovecii pneumonia - пневмоцист-ная пневмония

Purified protein derivative - очищенный белковый продукт

Panel-reactive antibody - предсуществующие антитела

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Prostate-specific antigen - простатоспецифиче-ский антиген

Post-transplant lymphoproliferative disease -посттрансплантационные лимфопролифера-тивные заболевания

Peripheral vascular disease - болезнь периферических сосудов

Transplant recipient - реципиент трансплантата Randomized controlled trial - рандомизированное контролируемое исследование Relative risk - относительный риск Recombinant human growth hormone - рекомби-нантный гормон роста человека Standardized incidence ratio -стандартизированное отношение заболеваемости Tuberculosis - туберкулез

United Kingdom Prospective Diabetes Study -проспективное исследование диабета в Великобритании

US Preventive Services Task Force

Urinary tract infection - инфекция мочевыводя-

щих путей

Varicella zoster virus - вирус ветряной оспы World Health Organization - Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)

American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3):

ПОЯСНЕНИЯ К ССЫЛКАМ И ОБОЗНАЧЕНИЯМ

НОМЕНКЛАТУРА И ОПИСАНИЕ МЕТОДИКИ ПРИСВОЕНИЯ РЕЙТИНГОВ РЕКОМЕНДАЦИЯМ

Внутри каждого вида рекомендаций степень убедительности рекомендаций подразделяется на уровни (Уровень 1, Уровень 2 и Без уровня), также показано качество подтверждающих доказательств, которое подразделяется на А, В, С или Э.

Степень убедительности рекомендаций - Уровень применение

Пациенты Клиницисты Возможность принятия в качестве стандарта/ политики

Уровень 1 «Мы рекомендуем» Большинство людей в вашей ситуации хотели бы следовать рекомендуемым путем, и лишь небольшая часть не хотела бы Большинству пациентов следует получить рекомендуемый курс действий Рекомендация может быть принята в качестве стандарта/политики в большинстве ситуаций

Уровень 2 «Мы предлагаем» Большинство людей в вашей ситуации хотели бы следовать рекомендуемым путем, но многие не хотели бы Для разных пациентов следует подбирать различные варианты, подходящие именно им. Каждому пациенту необходима помощь в выборе и принятии решения, которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента Рекомендации, вероятно, потребуют обсуждения с участием всех заинтересованных сторон до принятия этих рекомендаций в качестве стандарта/политики

* Дополнительная категория «Без уровня» (=Уровень Не Дифференцирован), как правило, использовалась для выдачи руководящих/ методических указаний, основанных на здравом смысле, или в том случае, где тема не допускает адекватного применения системы доказательств.

Наиболее распространенными примерами являются рекомендации, касающиеся мониторинга интервалов, ситуации консультирования и выдачи рекомендаций врачами других специальностей.

Недифференцированные по уровням рекомендации обычно оформляются как простой декларативный документ, но не предназначены для того, чтобы толковаться как преимущественные по степени убедительности рекомендаций по сравнению с рекомендациями Уровня 1 или 2.

ГруппаA Высокое качество доказательств. Мы уверены, что реальный эффект находится близко к полученному значению оценки эффекта

Группа B Среднее качество доказательств. Реальный эффект, вероятно, находится недалеко от полученного значения оценки эффекта, но существует вероятность, что они существенно отличаются

Группа C Низкое качество доказательств. Реальный эффект может существенно отличаться от полученного значения оценки эффекта

Группа D Очень низкое качество доказательств. Оценка эффекта очень неопределенна и часто может быть далека от истины

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): Sviii—Sviii

Коэффициенты пересчёта единиц метрической системы измерений в единицы системы СИ

Параметр Метрическая система измерений Коэффициент пересчёта Система СИ

Albumin/альбумин g/dL 10 g/L

Calcium/кальций mg/dL 0,2495 mmol/L

Cholesterol/холестерин mg/dL 0,02586 mmol/L

Creatinine /креатинин mg/dL 88,4 pmol/L

Creatinine clearance / клиренс креатинина mL/min 0,01667 mL/s

Glucose/глюкоза mg/dL 0,05551 mmol/L

Hemoglobin/гемоглобин g/dL 10 g/L

High-density lipoprotein cholesterol (HDL-C)/ холестерин mg/dL 0,02586 mmol/L

липопротеинов высокой плотности

Insulin /инсулин pU/mL 7,175 pmol/L

Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)/ холестерин mg/dL 0,02586 mmol/L

липопротеинов низкой плотности

Neutrophil count/ количество нейтрофилов #/pL 1 x 106 #/L

Parathyroid hormone/ гормон околощитовидной железы pg/mL 1 ng/L

Phosphate (as inorganic phosphorus)/ фосфаты (как минеральные фосфаты) mg/dL 0,3229 mmol/L

Platelet count/ количество тромбоцитов #/pL 1 x 106 #/L

Protein, total/ белок общий g/dL 10 g/L

Titers/титр copies/mL 1000 copies/L

Triglycerides/триглицериды mg/dL 0,01129 mmol/L

Uric acid/ мочевая кислота mg/dL 59,48 prnol/L

Urinary oxalate excretion/ выделение оксалатов с мочой mg/dL 11,11 prnol/d

Urinary protein excretion/ выделение белка с мочой g/dL 1000 mg/dL

Vitamin D, 25-Hydroxyvitamin D/витамин D, 25-гидроксивитамин D ng/mL 2,496 nmol/L

Примечание. Значение показателя в метрической системе измерений х коэффициент пересчёта = значение показателя в системе СИ Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): Six-Six

Абстракт

American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S1-S157

РЕЗЮМЕ

Рекомендации KDIGO по клинической практике 2009 г. по наблюдению, ведению и лечению реципиентов трансплантата почки предназначены для оказания помощи практикующим клиницистам, ведущим взрослых и детей после трансплантации почек.Процесс разработки Рекомендаций следовал подходу, основанному на доказательствах, рекомендации по тактике ведения пациента основаны на систематических обзорах соответствующих клинических исследований. Критический анализ качества доказательств и степени убедительности рекомендаций приводятся на основании применения GRADE подхода (экспертиза, разработка и оценка уровней степени убедительности рекомендаций). Настоящее Руководство содержит рекомендации по иммуносупрессии, мониторингу состояния трансплантата, а также профилактике и лечению инфекций, сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований и других осложнений, которые являются наиболее распространенными среди пациентов KTR, включая гематологические и костные нарушения. Ограниченность доказательств, особенно в связи с отсутствием конкретных результатов клинических испытаний, является предметом обсуждения, по ним приводятся предложения для будущих исследований.

Ключевые слова: Клинические рекомендации; Болезни Почек - Улучшение Глобальных Результатов Лечения (KDIGO); ведение пациентов KTR; иммуносупрессия; мониторинг состояния трансплантата; инфекционные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания; злокачественные новообразования; минеральные и костные нарушения; гематологические осложнения; гиперурикемия; подагра; рост; половая функция; фертильность; психическое здоровье.

Ссылки на этот документ должны быть сделаны в следующем формате:

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. American Journal of Transplantation 2009; 9(Suppl 3): S1-S157.

ПРЕДИСЛОВИЕ

Начиная с первой успешной трансплантации почки в 1954 году, прослеживается экспоненциальный рост публикаций, связанных с ведением пациентов KTR. Кроме того, наука проведения и интерпретации результатов как клинических, так и обсервационных исследований, стала все более противоречивой и сложной. Ведение пациентов KTRs требует специальных знаний в различных областях, например, иммунологии, фармакологии, нефрологии, эндокринологии и инфекционных заболеваний. Два последних варианта исчерпывающих рекомендаций по ведению KTRs были опубликованы в 2000 г. Американским обществом трансплантологов и Европейской Экспертной Группой Рекомендаций по Надлежащей Клинической Практике (the European Best Practices Guidelines Expert Group). Оба эти выпуска Практического клинического руководства основывались, главным образом, на мнениях экспертов, не на обзорах точных доказательств. По этим причинам Международный консорциум разработчиков, KDIGO пришел к выводу о необходимости выпуска новых, основанных на доказательствах рекомендаций по ведению KTRs.

Мы надеемся, что этот документ будет служить ряду полезных целей. Наша основная цель - улучшение качества ведения пациентов. Мы надеемся достичь этой цели в краткосрочной перспективе, помогая клиницистам узнать и лучше понимать доказательства (или их отсутствие), которые определяют текущую практику. Делая эти рекомендации широкоприменимыми, наша цель в поощрении и создании условий для организации и развития трансплантационных программ во всем мире. Наконец, предоставляя исчерпывающие рекомендации, основанные на доказательствах, настоящий документ также поможет определить те области, где доказательства отсутствуют и исследования необходимы. Помощь в определении областей, требующих дополнительных исследований, часто недооценивается, но при этом является очень важной функцией дальнейшего развития практического руководства.

Мы использовали систему GRADE для оценки степени убедительности доказательств и рекомендаций. Из всей совокупности лишь 4 (2%) рекомендации в этом выпуске Руководства отнесены по общему качеству доказательственной базы к Группе А, тогда как 27 (13,6%) рекомендаций были отнесены к Группе В, 77 (38,9%) рекомендаций были отнесены к Группе С и 90 (45,5%) рекомендаций были отнесены к Группе D. Но при этом существуют иные причины, помимо качества доказательств, для отнесения рекомендаций к Уровню 1 или 2, в общем, существует корреляция между качеством общей доказательной базы и степенью убедительности рекомендаций. Таким образом, 50 (25,3%) рекомендаций отнесены к Уровню 1 и 148 (74,7%) рекомендаций отнесены у к Уровню 2. 3 (1,5%) рекомендации были квалифицированы как 1А, 16 (8,1%) рекомендаций - 1B, 18 (9,1%) рекомендаций - 1C и 13 (6,6%) рекомендаций - 1D. 1 (0,5%) рекомендация была квалифицирована как 2А, 11 (5,6%) рекомендаций - 2B, 59 (29,8%) рекомендаций - 2C и 77 (38,9%) рекомендаций - 2D. 45 (18,5%) рекомендаций были квалифицированы как «Без уровня» (=Уровень Не Дифференцирован).

Есть мнение, что рекомендации не следует делать, если доказательная база слаба. Тем не менее, клиницисты в своей повседневной практике вынуждены принимать клинические решения, и они часто спрашивают, «что эксперты делают в этом случае»? Мы предпочли вариант - дать рекомендацию, нежели промолчать. Эти рекомендации часто имели низкие оценки по степени убедительности и силе доказательств рекомендаций, или не были никак классифицированы. Это важно осознавать пользователям таких рекомендаций (см. раздел «Ограничение ответственности»). В любом случае эти рекомендации призваны быть точкой отсчета для клиницистов для запуска, но не остановки, процесса изучения конкретного вопроса в своей ежедневной практической деятельности.

Мы хотели бы поблагодарить нашего Сопредседателя Martin Zeier, который совместно со всеми членами Рабочей Группы добровольно потратил бесчисленное количество часов своего времени для разработки настоящего Руководства. Мы также благодарим членов Группы по мониторингу доказательств и сотрудников Фонда NKF, которые сделали возможным реализацию этого проекта. Наконец, мы также особенно многим обязаны большому кругу членов Совета KDIGO и других лиц, которые вызвались добровольно посвятить свое время рецензированию настоящего документа и дали полезные советы.

Kai-Uwe Eckardt, MD KDIGO Co-Chair/ Сопредседатель KDIGO

Bertram L. Kasiske, MD KDIGO Co-Chair/ Сопредседатель KDIGO

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S2-S2

СОДЕРЖАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО КЛИНИЧЕСКОГО РУКОВОДСТВА И ЕГО ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ПОЛЬЗОВАТЕЛИ

Настоящее Руководство описывает методы профилактики и лечения осложнений, которые происходят после трансплантации почек. Мы не касаемся оказания помощи до операции трансплантации. В частности, мы не затрагиваем вопросы, относящиеся к оценке и отбору пациентов-кандидатов для трансплантации и тактики их ведения, а также к оценке и отбору доноров почек. Хотя многие вопросы, которые имеют отношение к KTRs, также имеют отношение к реципиентам трансплантации других органов, мы ограничиваем содержание настоящих Рекомендаций только вопросами по KTRs.

Мы отражаем только те аспекты оказания помощи, которые с большой вероятностью отличают пациентов KTRs от общей популяции. Например, мы имеем дело с диагностикой и лечением острого отторжения трансплантата, но не с диагностикой и лечением внебольничной пневмонии в целом.

Мы также разработали рекомендации по ведению иммуносупрессивной терапии и ее осложнений, включая инфекции, опухоли и сердечно-сосудистые заболевания. Настоящее Руководство охватывает период до потери трансплантата либо при смерти пациента с функционирующим трансплантатом, либо при возврате на диализ или ретрансплантации. Мы не рассматриваем вопросы, связанные с подготовкой KTRs для возвращения на диализ или подготовкой к ретрансплантации. Настоящее Руководство написано для врачей, медсестер, координаторов, фармацевтов и других медицинских специалистов, которые прямо или косвенно оказывают помощь KTRs. Настоящее Руководство не создано для персонала, выполняющего административные или регулирующие функции.На-пример, не были предприняты попытки разработать показатели оценки клинических результатов.Аналогичным образом настоящие рекомендации не ориентированы на непосредственно пациентов, хотя тщательно подобранные в нужном объеме объяснения рекомендаций из настоящего Руководства могут потенциально предоставлять из себя полезную информацию для пациентов. Настоящие рекомендации написаны для всех, кто оказывают помощь KTRs в любой точке мира. Таким образом, они рассматривают вопросы, которые имеют важное значение для ведения KTRs как в развитых, так и в развивающихся странах, но нигде качество медицинского обслуживания не должно оказаться под угрозой из-за каких-либо утилитарных целей. Тем не менее, мы осознаем, что во многих частях мира лечение конечной стадии болезни почек (хроническая болезнь почек [CKD] 5 стадия) диализом является малодоступным, и только трансплантация может быть предложена как терапия для спасения жизни, если она практически реализуема и экономически эффективна. Таким образом, предоставляя широкие, основанные на доказательствах рекомендации по ведению KTRs, мы осознавали тот факт, что в некоторых районах мира программы, возможно, потребуют мер для снижения затрат, чтобы сделать трансплантацию возможной.

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S3-S3

РАЗДЕЛ 1: ИММУНОСУПРЕССИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Трансплантация почки является методом выбора лечения пациентов с 5 стадией хронической болезни почек (ХБП). Риск смерти для реципиентов трансплантата почки (KTRs) более чем в половину, чем риск смерти для пациентов на диализе (1). Любые различия в выживаемости пациентов, объясняющиеся использованием различных режимов приема иммуносупрессивных препаратов, существенно меньше, чем разница в выживаемости между диализом и трансплантацией. В частности, даже применение наименее эффективных режимов иммуносупрессии (при трансплантации) будет приводить к существенно лучшим исходам для пациента, чем диализ. Таким образом, лучше выполнить трансплантацию почки даже с менее эффективным режимом иммуносупрессии, чем отказаться от нее вообще. Необходимо, чтобы рекомендации по применению иммуносупрессивных препаратов были комплексными, поскольку используются комбинации многих классов лекарств и поскольку выбор различных режимов определяется соотношением пользы и вреда. Как правило, более сильная иммуносупрессия может снижать риск отторжения, но также может увеличивать риск инфекции и рака. Для правильной оценки соотношения между пользой и вредом может быть необходим анализ решения с учетом выгоды для пациента, но это не всегда делается.

МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ РЕЙТИНГА РЕКОМЕНДАЦИЙ В каждой рекомендации ее сила показана как Уровень 1, Уровень 2 или Без Уровня, а качество подтверждающих доказательств подразделено на градации А, B, C или D.

Уровень силы рекомендации * Формулировка

Уровень 1 «Мы рекомендуем»

Уровень 2 «Мы предлагаем»

Градация качества подтверждающих доказательств Качество подтверждающих доказательств

Группа А Высокое

Группа В Среднее

Группа С Низкое

Группа Э Очень низкое

* Дополнительная категория «Без уровня» (=Уровень Не Дифференцирован), как правило, использовалась для формулировки положений, основанных на здравом смысле, или в том случае, где тема не допускает адекватного применения системы доказательств. Наиболее распространенными примерами являются рекомендации, касающиеся мониторинга интервалов, ситуации консультирования и выдачи рекомендаций врачами других специальностей. Не дифференцированные по уровням рекомендации обычно написаны как просто декларативное утверждение, что не подразумевает их интерпретацию как более сильных, чем рекомендации Уровня 1 или 2.

ИСТОЧНИК: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3):S5 ГЛАВА 1: ИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ

1.1: Мы рекомендуем начинать введение комбинации иммуносупрессивных препаратов до или во время трансплантации почки. (1A)

1.2: Мы рекомендуем включение индукционной терапии биологическими агентами как часть стартового режима иммуносу-прессии для KTRs. (1A)

1.2.1: Мы рекомендуем, чтобы IL2-RA были первоочередным средством в индукционной терапии. (1В)

1.2.2: Мы предлагаем применение лимфоцитистощающие агенты вместо IL2-RА для KTRs с высоким иммунологическим риском. (2B)

Вводная информация

Пожалуй, за исключением случаев трансплантации между однояйцевыми близнецами все KTRs нуждаются в приеме иммуно-супрессивных медикаментов для предотвращения отторжения. Индукционная терапия - это лечение с применением биологического агента либо лимфоцитистощающего агента, либо антагониста рецепторов интерлейкина 2 (IL2-RA), начатая до, во время или сразу после трансплантации. Задача индукционной терапии -уменьшение или модуляция T-клеточного ответа во время презентации антигена.

Индукционная терапия предназначена для повышения эффективности иммуносупрессии через уменьшение острого отторжения или возможность сокращения других компонентов терапии, таких как ингибиторы кальциневрина (CNIs) или кортикостерои-ды. Доступные лимфоцитистощающие агенты включают в себя антитимоцитарный глобулин (ATG), антилимфоцитарный глобулин (ALG) и monomurab-CD3. Базиликсимаб и даклизумаб, два IL2-RAs, которые в настоящее время доступны во многих частях мира, связывают CD25 антиген (а-цепь рецептора IL2) на поверхности активированных Т-лимфоцитов и тем самым конкурентно ингиби-руют ^2-опосредованную активацию лимфоцитов, критическую фазу в клеточном иммунном ответе при отторжении трансплантата.

Обоснование

• Имеются доказательства высокого качества того, что преимущества использования IL2-RA по отношению к неиспользованию IL2-RA (или плацебо) перевешивают вред для широкого круга KTRs с различным иммунологическим риском и сопутствующей комбинацией иммуносупрессивных препаратов.

• Имеются доказательства среднего качества того, что использование лимфоциторазрушающего агента по отношению к его неиспользованию (или плацебо) снижает риск острого отторжения и гибели трансплантата у пациентов с высоким иммунологическим риском.

• Имеются доказательства среднего качества, полученные среди широкого круга пациентов с различными уровнями иммунологического риска и режимом сопутствующих иммуносупрессивных препаратов, того, что по сравнению с IL2-RA использование лимфо-циторазрушающего агента уменьшает развитие острого отторжения, но увеличивает риск инфекций и возникновения злокачественных новообразований.

• Экономические оценки применения IL2-RA демонстрируют более низкие затраты и более высокую выживаемость трансплантата по сравнению с использованием плацебо.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

• Хотя данные по KTRs моложе 18 лет скудны, не существуют никакой биологически оправданной причины считать возраст модификатором эффекта терапии, а эффект лечения IL2-RA представляется однородным для широкого круга групп пациентов.

• Индукционная терапия с использованием лимфоцитистощающих антител снижает число случаев острого отторжения по сравнению с использованием IL2-RA, но не показано, что она продлевает выживание трансплантата.

• Индукционная терапия с использованием лимфоцитистощающих антител увеличивает число случаев серьезных неблагоприятных последствий.

• Для KTRs >18-летнего возраста, которые имеют высокий риск острого отторжения, преимущества индукционной терапии с использованием лимфоцитистощающих антител перевешивают вредные последствия.

В большом количестве длительных рандомизированных контролируемых исследований (RCTs) у взрослых было последовательно показано, что индукционная терапия либо с применением лимфоцитистощающих агентов, либо IL2-RA снижает количество острых отторжений у пациентов, получающих «двойную терапию» (CNI и преднизон), или «тройную терапию» (CNI, антипролифе-ративный агент [например, микофенолат или азатиоприн] и преднизон).

Индукция лимфоцитистощающими антителами также снижает риск потери трансплантата, при этом в более поздних исследованиях выявлено, что IL2-RA сокращает риск потери трансплантата без летального исхода, но не общей потери трансплантата.

Пероральная поддерживающая терапия не может дать немедленного воздействия на иммунный ответ, когда это наиболее необходимо, что имеет место во время трансплантации и презентации антигена.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства пероральных поддерживающих агентов могут задержать развитие их полного эффект в отношении иммунных клеток.

Эффективность и безопасность IL2-RA (по сравнению с применением плацебо или отсутствием лечения) были подтверждены в самом последнем обзоре Cochrane по 30 RCTs, охватывающим 4670 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 3 лет (2).

По данным этого обзора применение IL2-RA последовательно снижало риск острого отторжения (например, для острого отторжения, подтвержденного биопсией: 14 RCTs, 3861 пациент, относительный риск [RR] 0,77, 064-0,92) и потери трансплантата (без летального исхода: 16 RCTs исследований, n = 2973 пациента, RR = 0,74, 0,55-0,99).

IL2-RA не влияет на общую летальность (24 RCTs, n = 4468 пациентов, 0,73 RR, 0,50-1,07), риск возникновения злокачественных новообразований (14 RCTs, n = 3363 пациента, RR 0,70, 0,38-1,29) или инфицирование ЦМВ/CMV (17 RCTs, n = 3767 пациентов, RR 0,90, 0,76-1,06), хотя во всех точках прогноза была тенденция в пользу IL2-RA (все исходы на 1 год наблюдения).

Использование IL2-RA также найдено более экономически эффективным по сравнению с плацебо (3).

Доказательства по подтверждению безопасности и эффективности воздействия лимфоциторазрушающих антител более ограничены, чем для IL2-RA.

Метаанализ семи RCTs (n = 794), сравнивавших применение лимфоцитистощающих агентов с плацебо или отсутствием лечения, показал сокращение случаев потери трансплантата (RR 0,66, 0,45-0,96) (4).

При проведении мета-анализа отдельных пациентов по пяти из этих же исследований (n = 628) снижение числа гибели трансплантата по истечении 2 лет было больше среди пациентов с высоким уровнем предсуществующих антител (PRA) (RR 0,12, 0,03-0,44), по сравнению с сокращением риска для пациентов без высокого уровня PRA (0,74 RR, 0,50-1,09) (5).

С момента публикации этих мета-анализов были проведены и другие исследования, сравнивающие применение лимфоцитисто-щающих агентов с плацебо или отсутствием разрушающих агентов

В одноцентровом RCT сенсибилизированные пациенты были рандомизированы на тех, кому сделана индукция ATG, и тех, кому не сделана индукция ATG.

Пациенты с индукцией ATG продемонстрировали снижение числа острых отторжений и улучшение выживаемости трансплантата (6).

В RCT с тремя рукавами количество подтвержденных биопсией острых отторжений по истечении 6 мес было наивысшим у KTRs от умерших доноров, получающих такролимус, азатиоприн, преднизон без индукции (25,4%, n = 185) по сравнению с группой получающих такролимус, азатиоприн и преднизон и ATG (15,1%, n = 184), а также группой получающих циклоспорин А (CsA), азатиоприн, преднизон и ATG (21,2%, n = 186) (7).

Тем не менее, CMV-инфекция имела место у 16, 24 и 28% пациентов, входящих в эти группы соответственно (p = 0,012).

Аналогичным образом лейкопения, тромбоцитопения, лихорадки и сывороточная болезнь были более распространенными в двух группах, где пациенты получали индукцию ATG (7).

Имеются доказательства высокого качества пользы применения IL2-RА по сравнению с плацебо в отношении некоторых (увеличения выживаемости трансплантатов), но всех (смертность от любых причин) исходов; а также доказательства высокого качества о полезности в предупреждении развития острого отторжения (см. Профиль доказательств и сопровождающие доказательства во Вспомогательных таблицах 1-4 на http://www3.interscience.wiley.com/journal/118499698/toc).

Существует множество RCTs, сравнивающих IL2-RА и лимфоциторазрушающие агенты.

Большинство этих исследований были небольшими по объему и низкого качества.

Мета-анализ девяти RCTs (n = 778) не обнаружил разницы в частоте развития острого отторжения, установленного клинически по истечении 6 мес (2).

Не было обнаружено никаких различий в выживаемости трансплантата или пациента (2).

С момента окончания этого мета-анализа были проведены и другие RCTs.

Крупнейшее и пожалуй наиболее высокодоказательное RCT (n = 278) сравнивало ATG и даклизумаб при KTRs от умершего донора, отобранных по наличию высокого риска отсроченной функции трансплантата (DGF) и/или острого отторжения (8).

Это RCT не обнаружило разницы по основным показателям (выживание трансплантатов и пациентов), но группа с индукцией ATG имела меньшее количество подтвержденных биопсией острых отторжений и большее количество инфекций по сравнению с пациентами группы даклизумаба (8).

По данным обновленного обзора Кохрана, риск острого отторжения был выше в случаях применения IL2-RА, чем при приеме лимфоцитистощающих агентов (девять RCTs, n = 1166, RR 1,27, 1,00-1,61), но риск потери трансплантата (12 RCTs, n = 1430, RR 1,10, 0,73-1,65) и смертность существенно не отличались (13 RCTs, n = 1670, 1,28 RR, 0,74-2,20).

По сравнению с лимфоциторазрушающими агентами риск CMV-инфекции (13 RCTs, n = 1480, RR 0,69, 0,49-0,97) и злокачественных новообразований (шесть RCTs исследований, n = 840, RR 0,23, 0.06-0.93) является более низким при приеме IL2-RA.

Таким образом, существует доказательная база среднего качества для выбора между IL2-RA и антителами; лимфоцитистщающие антитела имеют преимущества для предотвращения острого отторжения, но остается неясным, приводит ли это к улучшению выживаемости трансплантатов.

Лимфоцитистощающие антитела приводят к большему количеству инфекций (см. Профиль доказательств и сопровождающие доказательства во Вспомогательных таблицах 5-7).

Было сделано несколько аналитических сопоставлений между различными лимфоцитистощающими агентами.

Тем не менее, остается неясным, какие из этих агентов лучше.

В мета-анализах не представляется возможным обнаружить очевидные различия в воздействии различных лимфоциторазрушаю-щих агентов на острое отторжение или выживаемость трансплантата.

Алемтузумаб (Campath1H) является гуманизированным моноклональным анти-CD52 антителом, которое истощает лимфоциты.

В Соединенных Штатах Америки FDA одобрил этот препарат для использования у пациентов с B-клеточным лимфомами.

Было проведено несколько небольших RCTs по изучению использования алемтузумаба в качестве индукционного агента у KTRs.

Всем этим RCTs-исследованиям не хватало статистической силы для изучения влияния алемтузумаба на выживамость пациентов, выживамость трансплантатов или острое отторжение.

Во многих RCTs, помимо применения алемтузумаба, были и другие различия между сравниваемыми группами, что затрудняло определение эффекта алемтузумаба как такового.

Например, в одноцентровом RCT 65 KTRs от умерших доноров получили индукцию алемтузумабом с отсроченной монотерапией такролимусом, результаты сравнили с 66 KTRs, получавшими ММФ, кортикостероиды и не получавшими индукционную терапию.

При сроке 12 мес уровень доказанных биопсией случаев острого отторжения составил 20 против 32% в двух группах соответственно (p = 0,09) (9).

Среди 21 пациента с высоким иммунологическим риском на такролимусе в сравнении с использованием четырех доз ATG (плюс такролимус, MMF и стероиды) было 2 против 3 случаев острого отторжения соответственно (10).

Среди 20 пациентов, рандомизированных для терапии алемтузумабом в сочетании с низкой дозой CsA, против 10 пациентов на CsA с азатиоприном и преднизоном, подтвержденных биопсией острых отторжений, было 25 против 20% соответственно (11).

Девяносто KTRs от умерших доноров были случайно распределены в группы индукции ATG, алемтузумабом или даклизумабом, при этом те, кто получали алемтузумаб, также получали низкие дозы такролимуса, 500 мг MMF два раза в день и не получали пред-низон. Две оставшиеся группы получали 1000 мг MMF два раза в день и преднизон.

После 2 лет мониторинга острое отторжение случилось у 20, 23 и 23% в трех группах, соответственно, но в группе алемтузумаба

отмечено пограничное снижение выживаемости трансплантата, цензурированного по смерти (т.е. без учета потери Тх в связи со смертью больного) (p = 0,05) и больше случаев хронической нефропатии трансплантата (CAN) (p = 0,008) (12,13).

В общей сложности эти небольшие исследования не смогли четко продемонстрировать, что преимущества перевешивают негативные последствия индукции алемтузумабом у KTRs.

Для KTRs, получавших IL2-RA, сокращение числа случаев острого отторжения и гибели трансплантата без увеличения количества серьезных неблагоприятных последствий делает баланс пользы и вреда благоприятным для большинства пациентов.

Однако вполне возможно, что в некоторых случаях у KTRs с низким уровнем риска острого отторжения и гибели трансплантата выгода при применении индукции IL2-RA может быть слишком мала для того, чтобы перевесить даже незначительные неблагоприятные последствия (особенно затраты в развивающихся странах) и, таким образом, в этом случае отказ от назначения IL2-RA является разумным.

В отличие от IL2-RA индукционная терапия с лимфоцитистощающими антителами увеличивает число случаев серьезных неблагоприятных последствий.

Для KTRs, получающих лимфоцитистощающие антитела, сокращение числа случаев острого отторжения должно быть сбалансировано против роста случаев тяжелых инфекций.

Эта балансировка может делать предпочтительным назначение лимфоцитистощающих агентов для некоторых, но не всех пациентов.

Логично было бы предположить, что вероятность благоприятного баланса между пользой и вредом может быть достигнута путем ограничения использования лимфоцитистощающих агентов (только) для пациентов с повышенным риском острого отторжения.

По данным мета-анализа пяти RCTs, сравнивших применение индукции лимфоцитистощающими антителами и неприменение такой индукции (или плацебо), сокращение случаев потери трансплантата было больше у пациентов с высокими PRA (5).

К сожалению, существуют всего несколько, если вообще таковые имеются, исследований, сравнивающих относительную эффективность лимфоцитистощающих агентов против IL2-RA в подгруппах пациентов с повышенным иммунологическим риском.

Тем не менее, данные наблюдений могут быть использованы для количественной оценки риска острого отторжения и гибели трансплантата и, тем самым, определения пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от приема лимфоцитистоща-ющих агентов по сравнению с IL2-RA.

Факторы риска острого отторжения включают в себя (см. таблицу 1):

• Число несовместимостей по HLA (A)

• реципиент молодого возраста (B)

• донор пожилого возраста (B)

• афро-американское этническое происхождение (в США) (B)

• PRA > 0% (B)

• наличие донорспецифических антител (B)

• несовместимость группы крови (B)

• отсроченная функция трансплантата (B)

• время холодовой ишемии > 24 ч (С),

где А является универсальным/общепризнанным фактором, В обозначает согласие с этим фактором большинства специалистов и исследований, C - результаты единичных исследований.

Ретроспективные обсервационные исследования выявили ряд факторов риска острого отторжения после трансплантации почек (таблица 1).

Более молодые реципиенты подвергаются риску значительно больше, чем более взрослые по возрасту реципиенты, хотя не существует четкого возрастного порога, после которого повышается риск острого отторжения.

Более молодые реципиенты могут также с большим успехом перенести серьезные неблагоприятные последствия дополнительной иммуносупрессивной терапии, что создает условия для лечения более молодых реципиентов лимфоцитистощающими антителами в сравнении с IL2-RA.

Почки от более пожилых доноров могут повышать риск острого отторжения у реципиента, но критический возрастной порог четко не определен.

Количество HLA-несовместимостей между реципиентом и донором связано с риском острого отторжения, но только отдельные исследования пришли к единому заключению по количеству или типу несовместимостей (Класс 1 [AB] или Класс 2 [DR]), увеличивающих риск острого отторжения.

В США этническая принадлежность к афро-американской расе считается фактором, повышающим риск острого отторжения.

Для реципиентов органов от умерших доноров время холодовой ишемии > 24 было связано с острым отторжением.

Отсроченная функция трансплантата (DGF) также ассоциировалась с риском острого отторжения, хотя к тому времени, когда становится понятным, что функция трансплантата будет отсроченной, вероятно бывает слишком поздно принимать решение использовать или не использовать лимфоциторазрушающие агенты или IL2-RA.

Однако индукция лимфоцитистощающим агентом может быть использована в случаях повышенного риска DGF, таких как донорство с расширенными критериями или пролонгированный срок консервации.

Наконец, наличие предсуществующих антител связано с повышенным риском острого отторжения.

Риск острого отторжения при мультивариантном анализе

Характеристики пациентов Изучаемая характеристика

Страна исследования США (14) ИСПАНИЯ (15) СЕВЕРНАЯ АМЕРИКА (16) ПОРТУГАЛИЯ (17) НИДЕРЛАНДЫ (18) НОРВЕГИЯ (19) ВЕЛИКО-БРИТАНИЯ (20) НОРВЕГИЯ (21)

Количество больных (п) 27 377 3365 2779 children 866 790 739 518 451

Процент получивших орган от живого донора(%) 33% 0% 100% 1.4% 0% 100% 0% 33%

Годы выполнения трансплантации 97-99 90, 94, 98 87-97 85-99 83-96 94-04 91-99 94-97

Характеристики пациентов Изучаемая характеристика

Страна исследования США (14) ИСПАНИЯ (15) СЕВЕРНАЯ АМЕРИКА (16) ПОРТУГАЛИЯ (17) НИДЕРЛАНДЫ (18) НОРВЕГИЯ (19) ВЕЛИКО-БРИТАНИЯ (20) НОРВЕГИЯ (21)

риск острого отторжения"

Умершие (против живых доноров) Î NA NA NA

Возраст более молодых реципиентов Î per10 years ÎÎÎ <60 y <2 years ÎÎÎ <45 years ÎÎÎ <50 years ^

Возраст более пожилых реципиентов ^ >60 years ÎÎÎ >65 years Î ÎÎ per10 years

Реципиенты женского пола (против Î

мужского пола)

Причина смерти донора при трупной

пересадке

Смерть от сосудистых заболеваний мозга (против других причин) ÎÎÎ NA

Травма (против нетравматических причин) NA

Чернокожие реципиенты в США (против белокожих) ÎÎ ÎÎÎ

Реципиент латиноамерик. (против не- 44 NA NA NA NA NA

латиноамериканской расы)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Реципиент-диабетик (против недиа- Î

бетиков)

несовместимость HLA

Любое число ABDR (против 0) ÎÎÎ

Любое число AB (против 0) ÎÎÎ

Любое число DR (против 0) ÎÎÎ ÎÎÎ ÎÎÎ ÎÎÎ ÎÎÎ

На каждое ABDR-несовпадение ^

4-6 ABDR (vs. 3-1) ^

PRA статус NA

>0% (vs. 0%) ÎÎÎ

>15% (vs. <15%) Î

>50% (vs. <50%) ÎÎÎ

Время холодовой ишемии

>24 h (vs. <24 h) ÎÎ ÎÎÎ NA

На каждый час ^ NA

Отсроченная функция трансплантата (против неотсроченной) ÎÎÎ ÎÎÎ ÎÎÎ ÎÎÎ

ЦМВ-болезнь ÎÎÎc

ЦМВ-инфекция (против ее отсутствия) ÎÎd ÎÎÎe

Размеры реципиента

BMI >35 kg/m2 ÎÎÎ

Масса тела

Предшествующие трансплантации

BMI=body mass index; CMV=cytomegalovirus; DGF=delayed graft function; HLA=human leukocyte antigen; NA= неприменимо, например, причина смерти донора при трупной пересадке, или срок консервации не применим при исследованиях, включающих трансплантацию только от живых доноров.

a определен при многофакторном анализе по отношению рисков (анализ Cox) или отношению вероятностей (логистическая регрессия):

• показывает, что связь с риском острого отторжения не достоверна; может быть исключен при однофакторном анализе

Î и 4 показывает увеличение или уменьшение риска острого отторжения на 10-20% соответственно.

ÎÎ и Ц показывает увеличение или уменьшение риска острого отторжения на 20-30% соответственно.

ÎÎÎ и 444 показывает увеличение или уменьшение риска острого отторжения на более чем 30% соответственно.

b неясно, что будет при многофакторном анализе.

c инфекционные или клинические симптомы или признаки заболевания. d не определено.

e CMV pp65 антиген лейкоцитов.

ИСТОЧНИК: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S6-S9

ГЛАВА 2: НАЧАЛЬНАЯ ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ 2.1: Мы рекомендуем использовать комбинацию иммуносупрессивных лекарственных препаратов как поддерживающую терапию, включая CNI и антипролиферативный агент, с приемом или без приема кортикостероидов. (1В) 2.2: Мы предлагаем применять такролимус как CNI первой линии. (2A)

2.2.1: Мы предлагаем начинать прием такролимуса или CsA до или во время трансплантации, чем откладывать их назначение до появления первых признаков функции трансплантата. (2D такролимус; CsA 2B) 2.3: Мы предлагаем применять микофенолаты как первоочередной антипролиферативный агент. (2B)

2.4: Для пациентов, которые имеют низкий иммунологический риск и получают индукционную терапию, мы предлагаем отменять кортикостероиды в течение первой недели после трансплантации. (2B)

2.5: Мы рекомендуем в случае использования mTORi не начинать их прием до тех пор, пока не восстановилась функция трансплантата и не произошло заживление хирургических ран. (1В)

Вводная информация

Поддерживающая иммуносупрессивная терапия является долгосрочным лечением для предотвращения острого отторжения и нарушения функции трансплантата.

Лечение должно быть начато до или во время трансплантации, первоначальный состав лекарств может использоваться вместе с индукционной терапией или без нее.

Агенты используются в сочетании для достижения достаточной иммуносупрессии при минимизации токсичности, связанной с отдельными препаратами.

Поскольку риск острого отторжения наивысший в течение первых 3 мес после пересадки, более высокие дозы используют в течение этого периода и впоследствии сокращают у стабильных пациентов для минимизации токсичности.

В этих Рекомендациях рассматриваются такие антипролиферативные агенты, как азатиоприн или микофенолаты (либо MMF, либо покрытый кишечно-растворимой оболочкой микофенолат натрия [ЕС MPS]).

Кортикостероиды традиционно являются опорными препаратами поддерживающей иммуносупрессионной терапии для KTRs.

Однако побочные эффекты кортикостероидов привели к попыткам поиска режимов поддерживающей иммуносупрессии, которые не включают кортикостероиды.

Терминология зачастую непонятна, но «избегание стероидов» используется здесь для ссылки на протоколы, которые требуют первоначального использования кортикостероидов, с их последующей отменой в течение первой недели после трансплантации.

В отличие от вышеупомянутых, «свободные от стероидов» протоколы не используют кортикостероиды ни в первоначальной, ни в поддерживающей иммуносупрессии.

Термин «отмена стероидов» дается в ссылках на протоколы, когда прием кортикостероидов рекомендуется прекратить после первой недели после трансплантации.

Аналогичные определения применяются в отношении использования CNIs.

Обоснование

• Используемые в комбинации и в сниженных дозах лекарства, которые имеют различные механизмы действия, могут дать дополнительный эффект с ограничением токсичности.

• Чем раньше может быть достигнут терапевтический уровень CNI в крови, тем более эффективным будет CNI в предотвращении острого отторжения.

• Не существует разумных причин для задержки начала приема CNI, и не существует никаких доказательств, что задержка начала приема CNI предотвращает или ослабляет DGF.

• По сравнению с CsA такролимус уменьшает риск острого отторжения и увеличивает выживаемость трансплантата в течение первого года после трансплантации.

• Низкие дозы такролимуса по сравнению с более высокими дозами минимизируют риск появления вновь развившегося после трансплантации диабета (NODAT).

• По сравнению с плацебо и азатиоприном микофенолаты уменьшают риск острых отторжений; есть некоторые доказательства, что микофенолаты увеличивают выживаемость трансплантата в долгосрочной перспективе по сравнению с азатиоприном.

• Отказ от использования кортикостероидов, как поддерживающей терапии за пределами первой недели после трансплантации почки, уменьшает риск побочных эффектов, не влияя на выживание трансплантата.

• Назначение mTORi не показало улучшения исходов для пациентов в случае их использования вместо антипролиферативных агентов или CNIs, или в случае использования mTORi в качестве дополнительной терапии, также они имеют существенные краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты.

Ингибиторы кальциневрина

Сроки назначения

В теории, чем раньше будет достигнут терапевтический уровень CNI в крови, тем более эффективным, вероятно, будет CNI в предотвращении острого отторжения.

Однако существуют также теоретические соображения, что раннее использование CNIs может увеличить частоту и тяжесть DGF.

RCTs сравнили более раннее против отсроченного назначения CNI после трансплантации.

В трех RCTs-исследованиях (n = 338) не было установлено никакой разницы в частоте DGF при более раннем или более позднем назначении CNI.

В пяти RCTs (n = 620) не было установлено различий в частоте острых отторжений, гибели трансплантата или функции почек при более раннем или более позднем начале использования CNI.

В общей сложности эти RCTs свидетельствуют о том, что нет никаких оснований задерживать начало приема CsA.

Нет аналогичных исследований по использованию такролимуса, но предполагается, что при медикаментозных режимах, включающих индукционную терапию и сокращенные дозы такролимуса, минимизируется риск ранней нефротоксичности CNI и может быть достигнута оптимальная профилактика острого отторжения.

Существуют среднего качества доказательства, что в случае использования CsA нет выгоды или вреда от более раннего или более позднего введения CsA; доказательства являются низкокачественными для CNIs в целом из-за отсутствия данных по лекарственным режимам, включающим такролимус.

(см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 11-13 на http:// www3.interscience.wiley.com/ journal/118499698/toc).

Такролимус против циклоспорина

Мета-анализ RCTs показывает сокращение случаев острого отторжения и увеличение выживания трансплантата с применением такролимуса по сравнению с CsA (22).

Из каждых 100 пациентов, получающих лечение такролимусом вместо CsA, в течение первого года 12 были бы защищены от острого отторжения, два были бы защищены от потери трансплантата, но у пятерых мог бы развиться NODAT.

В этом метаанализе RCTs объединены пациенты, получавшие CsA в оригинальном виде и в виде микроэмульсии (CsA-ME).

Это исследование также показало, что более низкие дозы такролимуса были связаны с более высоким относительным риском гибели трансплантата, при этом более высокие дозы такролимуса были связаны с повышенным риском возникновения NODAT.

Рандомизированные контролируемые исследования (RCTs), сравнивавшие такролимус с CsA-ME с сопутствующим использованием азатиоприна и кортикостероидов, но без индукции, показали снижение острого отторжения на такролимусе; например, 22 против 42% на сроке 12 мес, соответственно (p = 0,001) (23).

Разница в частоте острых отторжений между двумя видами CNIs перестает наблюдаться в случае сопутствующих индукций и приема MMF вместо азатиоприна; например, 4 против 6%, для такролимуса против CsA-ME соответственно (24) или 7 против 10% на сроке 6 мес, соответственно (25). В том случае, когда также применялся C2-мониторинг CsA.

Кроме того, есть доказательства, что субклинические отторжения (признаки острого отторжения на плановой биопсии без изменения функции почки) могут быть более эффективно предотвращены приемом такролимуса и MMF по сравнению с CsA и MMF; 15 против 39 % (p <0,05) (26).

Очень большое многоцентровое RCT у de novo KTRs (n = 1645; исследование SYMPHONY) показало лучшую функцию трансплантата, лучшую профилактику острого отторжения (12.3 %) и лучшее выживание трансплантата (96,4 %) на сроке 12 мес. с индукцией даклизумабом и низкими дозами такролимуса (С0 3-7 нг/мл).

Сравниваемые группы включали в себя пациентов, получавших низкие дозы CsA и низкие дозы сиролимуса, в обоих случаях с индукцией даклизумабом и получавших CsA в стандартных дозах без индукции.

Все пациенты получили MMF (2 г/сут) и кортикостероиды (27).

Не существует единого определения NODAT, используемого в литературе.

Таким образом, заболеваемость NODAT значительно варьирует.

Исследования, показавшие разницу между такролимусом и CsA в заболеваемости NODAT, нарушению толерантности к глюкозе или использованию противодиабетического лечения отдают предпочтение CsA; например, 17 против 9% (p = 0,01; такролимус против CsA) (25).

Другие исследования показали меньшую встречаемость и отсутствие существенного различия (24, 28).

Одной из причин такого разброса в результатах могут быть различия в использовании кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии и лечении острого отторжения.

Действительно, использование режима, свободного от стероидов, было связано с более низким уровнем встречаемости NODAT (29).

В целом, имеются доказательства среднего качества о чистом преимуществе такролимуса против CsA (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 8-10).

Нет четких доказательств различия, с точки зрения смертности пациентов, частоты возникновения злокачественных новообразований, инфекций, отсроченной функции трансплантата или артериального давления.

Есть доказательства, что холестерол, липопротеины низкой плотности (LDL-C) (но не липопротеины высокой плотности [HDL-C]), острое отторжение и гибель трансплантата выше на CsA, чем на такролимусе.

Однако существуют также доказательства того, что NODAT возникает более часто на такролимусе, чем на CsA, а значит существует четкая альтернатива в различных исходах для пациентов, принимавших эти два вида CNIs.

Дозирование CNI

Дозировка CNI имеет важное значение, но является относительно недоисследованной областью.

Существуют несколько исследований по сравнению эффектов от приема различных доз или от целевых уровней одних и тех же препаратов, в которых базовая иммуносупрессия сохранялась постоянной в обеих группах.

Косвенные сопоставления и отдельные исследования показали, что высокие дозы могут увеличить риск наступления побочных эффектов, а малые дозы могут увеличить острое отторжение.

Стандартная доза такролимуса может быть определена на основании рекомендаций производителей (Astellas Pharma, Токио, Япония); доза, позволяющая достичь 12-часовой концентрации (C0) около 10 (5-15) нг/мл.

Низкие дозы такролимуса недавно были использованы в исследовании SYMPHONY и были определены как C0 около 5 (3-7) нг/мл (27).

Стандартная доза CsA может быть определена как доза, позволяющая достичь C0 около 200 нг/мл (150-300) (30) или C2 14001800 нг/мл в раннем, и 800-1200 нг/мл в отдаленном периоде после трансплантации (25).

Низкие дозы CsA были использованы в некоторых недавних клинических исследованиях (27,30) и определены как достижение C0 около 75 (50-100) нг/мл.

Микофенолата Мофетил

Рандомизированные контролируемые исследования показали, что MMF (2 или 3 г, но не 1 г ежедневно) значительно лучше предотвращает острое отторжение, чем плацебо.

Это было показано в исследованиях, когда в качестве сопутствующей терапии использовались стероиды и либо такролимус, либо CsA (31,32).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Например, острое отторжение на сроке 6 мес было сокращено с 55% с приемом плацебо до 30 и 26% с приемом MMF в дозировке по 2 и 3 г ежедневно (31).

Было показано улучшение выживания трансплантата на 5-7% при сроке 12 мес с приемом MMF, но эти исследования не имели достаточной силы, чтобы оценить эту разницу как достоверную.

Не было никаких существенных различий в выживании пациентов, функции трансплантата, возникновении злокачественных новообразований, NODAT, инфекциях или побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как диарея, хотя возможно есть доказательства того, что более высокие дозы MMF вызывают диарею чаще, чем более низкие дозы MMF.

Подавление функции костного мозга наблюдалось чаще при приеме MMF по сравнению с плацебо.

В целом, есть среднего качества доказательства о чистом преимуществе приема MMF по сравнению с плацебо в целях предотвращения острых отторжений, но существуют и доказательства низкого качества по общим результатам для состояния пациента и трансплантата (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 14-15).

RCTs, сравнившие MMF и азатиоприн, показали некоторые важные несоответствия.

В последнем метаанализе 19 исследований среди 3143 пациентов MMF был связан с меньшей частотой острого отторжения (RR 0,62, доверительный интервал [CI] 0,55-0,87, 95%) и улучшением выживаемости трансплантата (RR 0,76, 0,59-0,98) (33).

Однако не было установлено различий в выживании пациентов и функции почек (33).

Также не было установлено различий в частоте основных побочных эффектов (например, инфекции, CMV, лейкопении, анемии и злокачественных новообразований) при приеме MMF и азатиоприна, но диарея более распространена при приеме MMF (1,57 RR; 95 % CI 1,33-28,6) (33).

В нескольких RCTs-исследованиях обнаружено, что прием MMF уменьшает риск острого отторжения на сроке 6 мес; например, с 36% с азатиоприном (100-150 мг/сут) до 20% с MMF (2 г/сут) с использованием CsA и стероидов как сопутствующей терапии (34) и с 38 до 20% с добавлением сопутствующей индукции (35).

Кроме того, сокращение частоты острого отторжения с 29 до 7% было отмечено при сопутствующем приеме такролимуса, стероидов и индукции при использовании MMF 2 г, но не 1 г (36).

И наоборот, другое исследование показало меньшее снижение острого отторжения на сроке 6 мес с 23% на азатиоприне (100-150 мг/день) до 18% на MMF (2 г/день), эта разница не является статистически значимой (37).

Эти пациенты также принимали CsA-ME и стероиды.

Вместе с тем, используя те же сопутствующие препараты, включая CsA-ME, другие исследователи показали значительное сокращение случаев острого отторжения на сроке 12 мес с 27% на азатиоприне до 17% на MMF 2 г (38).

В третьем рукаве этого вышеупомянутого исследования пациенты получали MMF с 0 по 90-й день и впоследствии азатиоприн, при этом уровень острого отторжения был на том же уровне, 17 %, как и у пациентов, принимавших MMF в течение всего периода проведения исследования - 12 мес.

Таким образом, высококачественные доказательства показывают чистый положительный эффект от приема MMF по сравнению с азатиоприном для предотвращения острого отторжения, но по исходам для пациентов доказательства имеют среднее качество.

Из-за значительного увеличения стоимости MMF по сравнению с азатиоприном и роста количества побочных эффектов по сравнению с азатиоприном нет четкой чистой выгоды, но здесь требуется решение, основанное на альтернативе (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 16-18).

Анализ данных обсервационного регистра продемонстрировал либо небольшие улучшения (4%) по выживаемости трансплантата с MMF по сравнению с азатиоприном (39) или, по более свежим данным, отсутствие улучшения выживания трансплантата (40).

Однако по ряду причин результаты ретроспективного анализа обсервационных данных регистров требуют осторожной интерпретации (41).

Сравнение MMF и ЕС MPS

Одно RCT провело сравнение варианта приема MMF 2 г ежедневно против ЕС-MPS 1,44 г ежедневно с CsA-ME, стероидами, с индукцией или без индукции (42).

Не было значительных различий в частоте острого отторжения (24 против 23%), общей выживаемости пациентов или трансплантатов, или частоте злокачественных новообразований, или инфекций.

Не отмечено разницы в показателях нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (80 против 81%) несмотря на то, что потенциальное сокращение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта было стимулом разработки ЕС-MPS.

Еще одно исследование (43) посвящено переходу с одного препарата на другой и также не обнаружило никаких различий в каких-либо исходах.

Краткая информация об RCTs по приему MMF против ЕС-MPS доступна во вспомогательных таблицах 25-26.

Отказ от стероидов или их отмена

Обоснование для минимизации воздействия кортикостероидов является убедительным и основано на точно установленных рисках остеопороза, аваскулярного некроза, катаракты, набором массы тела, диабетом, гипертонией и дислипидимией.

Такой риск не является постоянным и варьирует в зависимости от сопутствующей патологии, таких как ранее существовавший метаболический синдром и возраст.

С другой стороны - кортикостероиды были опорными препаратами иммуносупрессионной терапии для KTRs на протяжении десятилетий, и данные исследований, оценивавших минимизацию стероидного воздействия, являются одиночными по сравнению с большим количеством исследований, которые включали стероиды в оцениваемые режимы.

Кроме того, многие из побочных эффектов, вследствие приема кортикостероидов, были отмечены в случае приема высоких доз.

Менее ясно связаны ли низкие дозы (например, 5 мг преднизона в день), которые обычно используют для долгосрочной поддерживающей иммуносупрессии, с основными побочными эффектами.

RCT показали, что отмена кортикостероидов как средства поддерживающей иммуносупрессии, когда она проводится в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев после трансплантации, связана с высоким риском острого отторжения (44,45).

В недавних исследованиях изучили, можно ли безопасно осуществить лечение с избеганием приема стероидов (прекращением приема кортикостероидов в течение первой недели после трансплантации).

В основном эти исследования показали большую частоту острого отторжения, но меньший уровень долгосрочных побочных эффектов (12, 29, 46-48).

К сожалению, эти исследования имели ограничения дизайна, которые затрудняет толкование их результатов.

В целом, имеются среднего качества доказательства альтернативы между избеганием стероидов или отказом от них по сравнению с сохранением поддерживающей стероидной терапии, указывающие на увеличение частоты стероидчувствительного острого отторжения, но и предупреждение связанных с приемом стероидов побочных эффектов (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 19-21).

Ингибитор(ы) мишени рапамицина млекопитающих

Режимы, использующие mTORi сиролимус и еверолимус, были сравнены с рядом различных режимов в клинических исследова-

ниях у KTRs, например, как замена азатиоприна, MMF или CNIs, и в сочетании с CNIs (в обоих случаях, как при высоких, так и при низких дозах).

Использование mTORi при хроническом повреждении трансплантата (CAI) описано в Главе 7.

mTORi имеют ряд побочных эффектов, которые ограничивают их использование, включая дислипидемию и подавление костного мозга (49-56).

Хотя они прошли сравнение с многими другими режимами в RCTs, ни в одном из этих RCTs не установлено улучшения выживаемости трансплантатов или больных.

mTORi как замена антипролиферативных агентов

В метаанализе 11 RCTs с участием 3966 KTRs, оценивающих mTORi как замену азатиоприна или MMF, не было установлено никаких различий в выживаемости трансплантатов или больных (57).

mTORi, по-видимому, снижают риск острого отторжения (RR 0,84, CI 0,71-0.99 95%; p = 0,04), но исходы по функции трансплантата и содержанию LDL-C были в целом лучше на азатиоприне или MMF (57).

mTORi как замена для CNIs

В метаанализе восьми RCTs с участием 750 пациентов, оценивших mTORi как замену для CNIs, не было обнаружено различий в остром отторжении, CAN, выживаемости трансплантатов или выживаемости больных (57).

Прием mTORi был связан с более высокой скоростью клубочковой фильтрации (GFR), но также с повышенным риском миелосу-прессии и дислипидемии (49, 57).

mTORi в сочетании с CNIs

Комбинированного использования mTORi и CNIs следует избегать, поскольку эти агенты потенциируют нефротоксичность, особенно в тех случаях, когда они используются в раннем периоде после трансплантации (57).

В качестве долгосрочной поддерживающей терапии mTORi были использованы в двух разных режимах в сочетании с CNIs. Восемь RCTs, с участием 1360 пациентов, дали оценку использованию низких доз mTORi и стандартных доз CNI по сравнению со стандартными дозами mTORi и низкими дозами CNI (57).

В целом, режим с использованием низких доз CNI - стандартных доз mTORi связан с увеличением на 30 % риска отторжения, но не влияет на выживаемость трансплантатов.

Дополнительные 10 RCTs, с участием 3175 пациентов, оценивали эффекты высокой дозы mTORi против низкой дозы в сочетании с фиксированной дозой CNI, показав меньшее количество отторжений, но более низкую GFR на высоких дозах терапии, однако без улучшений в исходах для больных.

Среднего качества доказательства по сиролимусу показывают суммарный отрицательный эффект без улучшения по выживаемости трансплантатов или больных; токсичность CNI увеличивается при комбинации с сиролимусом (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 22-24).

Научно-исследовательские рекомендации

• Чтобы определить, перевешивают ли вред преимущества от избегания стероидов, необходимо долгосрочное RCT, которое имеет адекватную статистическую мощность для выявления различий в остром отторжении и основных побочных эффектах.

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S10-S13

ГЛАВА 3: ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ 3.1: Мы предлагаем использовать самые низкие из запланированных доз иммуносупрессивных лекарственных препаратов к окончанию периода в 2-4 мес после трансплантации, если не было острого отторжения. (2 C) 3.2: Мы предлагаем скорее продолжать прием CNIs, чем отменить их. (2B)

3.2: Если преднизон используется дольше, чем в течение первой недели после трансплантации, мы предлагаем скорее продолжать прием преднизона, чем отменить его (2C)

Вводная информация

Использование высоких доз иммуносупрессивных препаратов на ранней стадии после трансплантации, когда риск острого отторжения самый высокий, с последующим снижением доз по мере снижения риска острого отторжения, эмпирически было опорным принципом для долгосрочной иммуносупрессивной терапии с момента начала осуществления трансплантации почек. Однако не существует рандомизированных исследований по подтверждению верности такой терапевтической стратегии.

Обоснование

• Если низкие дозы CNI не применялись во время трансплантации, то снижение дозы CNI через 2-4 мес после трансплантации может снизить токсичность, все еще позволяя предотвращать острое отторжение.

• RCTs показывают, что отмена CNI приводит к росту риска острого отторжения, не влияя на выживаемость трансплантата.

• RCTs показывают, что отмена стероидов позднее 3 мес после пересадки повышает риск острого отторжения.

• Различные иммуносупрессивные лекарства имеют разные профили токсичности, а пациенты различаются по их подверженности неблагоприятным воздействиям.

Сокращения доз CNI

Хотя не существует никаких RCTs, сравнивающих снижение дозы с сохранением первоначальных высоких доз и целевых уровней, эта стратегия снижения доз была успешно использована в большинстве RCTs.

Предполагается, что иммунная система постепенно адаптируется к чужеродным антигенам трансплантата и, тем самым, снижается необходимость иммуносупрессивной терапии.

Существует огромный индивидуальный разброс, и для некоторых больных с высоким риском иммунологических осложнений (острого и хронического отторжения) может потребоваться продолжение терапии на более высоких дозах иммуносупрессивных препаратов по сравнению с большинством пациентов.

В широком спектре различных по дизайну исследований прямо и косвенно сравнивали эффекты различных доз CNI, как правило, определяемых различными целевыми уровнями.

В RCTs, в которых CNI комбинировался с mTORi (восемь RCTs, 1178 пациентов), когда использовали либо низкие дозы mTORi со стандартными дозами CNI или более высокие дозы mTORi с низкими дозами CNI, стандартная доза CNI была связана с более низкими показателями острого отторжения (RR 0,67), но более низкой GFR (9 mL/min/1,73 м2).

Такие исследования полностью сбивают с толку, но позволяют предположить, что варьирование доз CNI ведет к конкуренции между пользой и вредом.

Функция трансплантата может быть улучшена путем минимизации CNI, что ведет к снижению хронического повреждения трансплантата, но может быть ухудшена при возникновении острого отторжения.

Самые сильные доказательства этого следуют из RCTs, которые непосредственно сравнивали использование низких и высоких доз CNI (четыре RCTs-исследования, 1256 пациентов).

В этих испытаниях не было никаких различий в результатах (включая выживаемость трансплантатов), за исключением GFR, которая была лучше при низком уровне CNI в двух из четырех исследований.

Низкое качество доказательств предполагает отсутствие четкого вывода о преимуществе или вреде от использования низкой дозы против стандартной дозы CNI (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 27-29 на http:// www3. interscience.wiley.com/journal/118499698/toc).

При использовании непрямого сопоставления исследований с различными дозами CNI, риски диабета и потери трансплантата меньше при использовании низких доз.

Однако существуют единичные данные об относительном эффекте конкретных целевых значений концентраций CNI при прямом их сравнении в отличие от широкого круга исследований сравнения высоких и низких доз.

Поддерживающая терапия на низких дозах CNI

Идея полной отмены CNI после окончания периода пикового риска иммунологически опосредованных осложнений (3 мес) является привлекательной, принимая во внимание осложнения длительной экспозиции CNI.

Однако RCTs-исследования полной отмены CNI показывают, что, хотя происходит некоторое небольшое улучшение функции трансплантата, риск острого отторжения значительно возрастает без четкой пользы в виде улучшения выживаемости трансплантатов (восемь RCTs-исследований, 1891 пациент).

Как уже говорилось выше, токсичность CNI можно свести к минимуму путем назначения низкой дозы CNI, сохраняя при этом достаточный уровень иммуносупрессии.

Среднего качества доказательства свидетельствуют, в целом, о вреде отмены CNI (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 30-32).

Отмена стероидов

Долгосрочное ведение пациента на стероидах может привести к гипертонии, NODAT, остеопорозу, переломам и дислипидемии, что может повлиять на выживаемость трансплантата.

Однако долгосрочное ведение пациента на стероидах может предотвращать острое отторжение и иммунологически опосредованные потери трансплантата.

В шести RCTs на 1519 KTRs отмена стероидов привела к увеличению случаев острого отторжения без четких выгод для улучшения состояния пациента или результатов для трансплантата, за исключением снижения общего уровня холестерина в группе, где стероиды отменили.

Доказательства низкого качества свидетельствуют о наличии общего негативного эффекта от отмены стероидов (см. Профиль доказательств и дополнительную вспомогательную таблицу 33).

Таблица 2

Профили токсичности иммуносупрессивных препаратов

Побочный эффект Стероиды CsA Tac mTORi MMF AZA

Впервые возникший после трансплантации диабет, сахарный диабет т т тт т

Дислипидемия т т тт

Гипертензия тт тт т

Остеопения тт т (т)

Анемия и лейкопения т т т

Замедленное заживление ран т

Диарея, пашеа/уошШп^тошнота, рвота т тт

Протеинурия тт

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Снижение GFR т т

AZA=azathioprine; CsA= cyclosporine A; GFR= glomerular filtration rate; MMF= mycophenolate mofetil; mTORi=mammalian target of rapamycin inhibitor(s); Tac= tacrolimus.

Т показывает незначительный, средний уровень побочных эффектов в отношении осложнения.

1"Т показывает умеренный, выраженный уровень побочных эффектов в отношении осложнения.

(Т) показывает возможный, но менее определенный уровень побочных эффектов в отношении осложнения.

Индивидуальный подбор иммуносупрессивных лекарств, исходя из профиля рисков конкретного пациента

Хотя индивидуальный подбор иммуносупрессивных лекарств, исходя из профиля рисков конкретного пациента (и риск острого отторжения, и риск побочных эффектов), считается стандартной практикой, существуют несколько исследований, которые описывают как это следует делать.

Существуют некоторые данные об относительной заболеваемости и тяжести побочных эффектов, собранные в ходе клинических испытаний и обсервационных исследований (таблица 2).

Однако стандартные определения для обозначения побочных эффектов иммуносупрессивных лекарственных препаратов до сих пор не выработаны.

Сбор данных обычно опирается на спонтанные отчеты исследователей, что может привести к серьезным недооценкам. По этим и другим причинам качество данных о побочных эффектах препаратов является весьма низким.

Отмена конкретного препарата отдельному пациенту с побочным эффектом может приводить или не приводить к клиническому улучшению.

Тем не менее, отмена или замена препаратов является логичным ходом событий, если преимущества (уменьшение симптомов) могут перевесить вред (острое отторжение).

• Случаи NODAT могут быть вызваны или усугублены приемом кортикостероидов, такролимуса, mTORi и в меньшей степени CsA. У пациентов с нарушениями толерантности к глюкозе или в случае NODAT уменьшение дозы или отмена приема стероидов может быть полезной.

Если этого недостаточно, может рассмотриваться переход от такролимуса к CsA-ME.

• Дислипидемия может быть вызвана или усилена кортикостероидами, CsA и особенно mTORi.

Пациентам со значительным уровнем дислипидемии до или после трансплантации, вероятно, следует избегать назначения mTORi.

• Гипертония может быть вызвана или обострена кортикостероидами, CsA и, в меньшей степени, такролимусом.

Для пациентов с отклонениями по артериальному давлению, несмотря на достаточную антигипертензивную терапию, может быть полезным сокращение или отмена стероидов, или CNI.

• Остеопения может быть вызвана или усилена кортикостероидами и, возможно, CsA и такролимусом. Сокращение или отмена стероидов может быть полезным.

• Миелосупрессия может быть вызвана или усилена приемом MMF, азатиоприна и mTORi.

Контроль уровня площади по кривой концентрация - время (AUC) для микофеноловой кислоты (MPA) и возможное снижение дозы MMF или азатиоприна являются первыми из предлагаемых мер в случае возникновения анемии или лейкопении.

• Замедленное заживление ран может быть вызвано или усугублено приемом mTORi.

Пациентам, у которых наблюдается замедленное заживление ран при приеме mTORi, может помочь переключение с mTORi на CNI.

• Диарея, тошнота и рвота могут быть вызваны или усилены приемом MMF и такролимуса. Мониторинг MPA AUC и концентрации такролимуса (C0) может помочь уменьшить эти осложнения.

Однако важно, прежде всего, исключить другие устранимые и лежащие в основе причины, помимо токсического действия имму-носупрессантов.

В одном из последних исследований около половины пациентов получили положительный эффект от лечения инфекций (58). Сокращение MMF или замену MMF азатиоприном следует рассматривать только после исключения других возможных причин.

• Протеинурия может быть вызвана или усилена приемом mTORi.

Целесообразно рассмотреть возможность отмены mTORi пациентам со стойкими показателями экскреции белка в моче на уровне более 500-1000 мг/сут.

• Ухудшение функции почек может быть вызвано или обострено приемом CsA и такролимуса. См. Главу 7 относительно лечения CNI.

ИСТОЧНИК: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S14-S15 ГЛАВА 4: СТРАТЕГИИ ПО СОКРАЩЕНИЮ РАСХОДОВ НА ПРЕПАРАТЫ

4.1: Если большие расходы на препараты ограничивают доступность трансплантации, а стратегия уменьшения расходов на препараты приемлема, то даже использование менее эффективных препаратов достаточно для получения выгоды от трансплантации в виде улучшения выживаемости и качества жизни в сравнении с диализом (нет уровня градации). 4.1.1: Мы предлагаем следующие виды стратегии, которые могут снизить расходы на препараты:

• ограничение использования биологических агентов для индукции только для пациентов с повышенным риском острого отторжения (2C);

• использование кетоконазола для уменьшения дозы CNI (2D);

• использование негидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов для уменьшения дозы CNI (2C);

• использование азатиоприна вместо микофенолата (2B);

• использование адекватно протестированных биоэквивалентных препаратов-генериков (2C);

• долгосрочное использование преднизона. (2C)

4.2: Не используйте генерики, которые не были сертифицированы независимым регулирующим органом при сравнении с базовыми/референтными препаратами по каждому из следующих критериев (Уровень Не Дифференцирован):

• содержит те же активные вещества в качестве ингредиентов;

• идентичны по силе воздействия, дозировкам и способу назначения;

• имеют те же показания для применения;

• биоэквивалентны в соответствующих исследованиях по биодоступности;

• удовлетворяет однотипным требованиям для опознаваемости, силе воздействия, чистоте и качеству;

• изготавливаются по строгим стандартам.

4.3: Важно, чтобы пациент и клиницисты, ответственные за ведение пациента, ставились в известность о любых изменениях относительно назначаемых иммуносупрессивных препаратов, включая замену на генерический препарат. (Уровень Не Дифференцирован)

4.4: После переключения на препараты-генерики, которые контролируются по уровню концентрации в крови, получите данные об уровне и корректируйте дозу так часто, как это необходимо для достижения желаемой концентрации. (Уровень Не Дифференцирован).

Вводная информация

Ряд стратегий по экономии затрат могут обеспечить доступ к трансплантации тогда, когда расходы на иммуносупрессивные лекарства непомерно высоки.

Использование лекарств-генериков может существенно снизить затраты.

Иммуносупрессивная терапия с использованием генериков -это применение для лечения препаратов, которые изготавливаются и распространяются без патентной защиты, но структурно идентичны лекарственным препаратам, имеющим защищенное фирменное наименование.

Однако производство, распространение и контроль качества могут различаться в разных фармацевтических компаниях.

Регулирующие органы не требуют, чтобы эффективность и безопасность генерических препаратов были проверены в RCTs.

Для получения разрешения регулирующих органов производители генериков должны только доказать, что препарат является биоэквивалентным существующему лекарству.

Однако генерики, утвержденные/одобренные FDA США, прошли тестирование на соблюдение жестких стандартов.

Чтобы получить одобрение FDA (www.fda. gov/cder/ogd; последнее обновление 30 марта 2009 г.), генерики должны:

• содержать те же активные вещества-ингредиенты, как оригинальные препараты (неактивные ингредиенты могут варьировать);

• быть идентичным по силе воздействия, дозировке форм выпуска и способу назначения;

• иметь идентичные показания;

• являться биоэквивалентным;

• удовлетворять однотипным требованиям по идентификации, силе воздействия, чистоте и качеству;

• изготавливляться по тем же строгим стандартам, предъявляемым FDA для качественного производства.

Аналогичным образом Европейское агентство по аттестации медицинских препаратов, также известное как European Médicinal Agency www.emea.europa.eu/htms/human/raguidelines/ datagenerics/biosimilars.htm; последнее обновление 30 марта 2009 г.) определяет лекарственный препарат-генерик как лекарственных продукт, который имеет:

• тот же количественный и качественный состав ингредиентов в активных веществах, как и препарат сравнения;

• ту же фармацевтическую форму выпуска, как и у препарата сравнения;

• биоэквивалентность с референтным препаратом, подтверждаемую соответствующими исследованиями биодоступности.

Такролимус, CsA, mTORi, MMF и азатиоприн все доступны как генерики (в соответствии с приблизительным определением) во

многих странах мира.

Однако не всегда эффективность и безопасность этих генериков могут быть твердо установлены местными регулирующими органами, в обязанности которых входит одобрение таких агентов.

American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S16—S18

Обоснование

• Отсутствие обеспеченности диализом может делать трансплантацию почек единственным средством спасения жизни пациентов с ХБП 5 стадии.

• Трансплантация почек является терапией выбора для лечения ХБП 5 стадии, поскольку общие затраты ниже, а результаты и качество жизни лучше по сравнению с диализом.

• Экономия на затратах, которая не компрометирует безопасность пациентов, является выгодной.

• Использование ингибиторов цитохрома P-450, таких как кетоназол и дилтиазем, позволяет достичь терапевтических уровней CsA в крови на более низких дозах, тем самым, сокращая затраты.

• Азатиоприн может использоваться для достижения большей части эффектов и безопасности MMF, но с гораздо меньшими затратами.

• Адекватно протестированные биоэквивалентные генерики могут также снизить затраты без ущерба для безопасности и эффективности первоначально запатентованных препаратов.

Хронический поддерживающий диализ не доступен для многих пациентов в ряде развивающихся стран Азии, Африки и Южной Америки (59).

Больные, проживающие в отдаленных районах, могут не иметь доступа к диализу.

Трансплантация почек, особенно преемптивная трансплантация (до возникновения необходимости в хроническом диализе), может быть единственным реальным вариантом для долгосрочной заместительной почечной терапии во многих регионах мира.

Трансплантация является наиболее экономически эффективной формой заместительной почечной терапии и дает более высокое качество жизни по сравнению с диализом (60).

Ввиду всех этих причин в развивающихся странах существует растущая потребность в трансплантации почек, и крайне важно сделать трансплантацию почки доступной.

Даже когда иммуносупрессивные препараты доступны, их высокая цена может препятствовать их использованию, если адекватное страхование здоровья не доступно (61).

Ингибиторы кальценеврина в настоящее время составляют костяк иммуносупрессивных режимов, но их стоимость является долгосрочным финансовым бременем для пациентов в развивающихся странах.

Таблица 3

Снижение затрат на CNI при одновременном использовании кетоназола

Исследование CNI Keto (N) Контроль(N) Среднее число месяцев мониторинга а-кетоназол (мг/ сутки) Средний процент снижения затрат (%)

First (66) ß CsA 24 28 15 200 73

Butman (66A) CsA 15 - 11 400 72

Keogh (68) ß CsA 23 20 25 200 80

Sobh (69) ß CsA 51 49 53 82,8 73

Carbajal (71) CsA 14 17 29 54 ± 17 60

El-Dahshan (73) ß Tac 35 35 24 100 53

Soltero (73A) Tac 11 - 15 87 78

CNI= calcineurin inhibitor; CsA= cyclosporine A; Keto= ketoconazole; Tac= tacrolimus. a - фиксированная суточная доза или среднее арифметическое ± стандартное отклонение В - RCT

Принудительное прекращение приема CsA из-за высокой стоимости увеличивает риск острого отторжения и может привести к плохим долгосрочным результатам (62).

Ингибиторы кальциневрина и mTORi (сиролимус и эверолимус) метаболизируются через систему печеночного цитохрома Р-450 микросомального ферментного окисления.

Наиболее часто используемые препараты, такие как противогрибковый кетоназол и негидропиридиновый блокатор кальциевых каналов дилтиазем, являются известными ингибиторами этой ферментной системы и повышают уровень этих иммуносупрессивных препаратов в крови.

Это, в свою очередь, сокращает дозу, необходимую для поддержания терапевтических уровней в крови (63, 64).

Ряд исследований (см. таблицу 3) показали, что кетоназол при использовании в дозе 50-200 мг/сут позволяет существенно сократить ежедневную дозу CsA, такролимуса и сиролимуса, поддерживая при этом терапевтические уровни в крови (65-76).

В одном из RCT (69) 51 пациент получал 100 мг/день кетоназола вместе с CsA, и 49 из них имели удовлетворительные уровни показателей в рамках исследования.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Снижение дозы был наивысшим через 1 мес (76,5%) и поддерживалось далее в течение 10 лет (64,6%).

Стоимость CsA снизилась на 73% через 1 год, на 69% - через 5 лет и на 63% - через 10 лет в группе пациентов, получивших такое лечение, в то время как снижение стоимости было 13 и 20% в контрольной группе через 1 год и 10 лет соответственно.

В другом исследовании (73) 70 пациентов получали иммуносупрессивную терапию на основе такролимуса и случайным образом были поделены на получающих кетоназол (n = 35) или не получающих кетоконазол (контрольные, n = 35).

Снижение дозы такролимуса было 58,7% через 6 мес и 53,8% через 2 года, что привело к снижению стоимости на 56,9 и 52,2% соответственно.

Ни одно из этих исследований не показало никаких побочных эффектов от этого подхода на функцию трансплантата.

Кетоконазол для абсорбции требует наличия кислой среды в желудке; следовательно, следует избегать сопутствующего использования агентов, которые препятствуют образованию кислоты желудочного сока.

В сравнении с кетоназолом сокращение доз, достигнутых с дилтиазем, является более скромным (67, 77).

Следовательно, некоторые специалисты могли бы предположить, что негидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем, следует использовать лишь в ситуациях, где кетоназол противопоказан.

С другой стороны - если пациенты резко прекращают принимать кетоназол, то уровни иммуносупрессивных препаратов могут резко упасть, что может привести к острому отторжению.

Стремительное падение (концентрации) менее вероятно при приеме негидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, и таким образом риск острого отторжения может быть меньше.

Кроме того, большинство KTRs имеют гипертонию, что требует лечения, и прием негидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов может служить двойной цели: лечения гипертонии и сокращения затрат.

Выбор между кетоназолом и блокаторами кальциевых каналов должен быть адаптирован к ситуации и предпочтениям конкретного пациента.

Использование 2-часового мониторинга концентрации CsA (С2) для корректировки доз препарата не подходит для пациентов, получающих кетоназол или дилтиазем.

Метаболические ингибиторы влияют на элминацию - но не на абсорбцию - CsA или такролимуса, и поэтому сглаживают AUC.

В этой ситуации AUC CsA лучше коррелирует с C0, чем C2.

Корректировки доз, основанные на уровнях C2, могут привести к токсичности CsA (78).

В связи с этим должен использоваться мониторинг минимальной концентрации для корректировки дозировки препаратов.

Хотя MMF считается предпочтительным антиметаболитом для KTRs, исследование по отмене стероидов на фоне Микофенола-тов показало, что больные, получавшие азатиоприн, имели аналогичные долгосрочные результаты, что и больные на MMF в среднем после 5,4 лет наблюдения (37).

В этом исследовании в качестве CNI использовался CsA-ME.

Срок госпитализации, частота острых отторжений и вероятность возвращения на диализ также были аналогичными в двух группах.

При анализе минимизации затрат MMF оказался в 15 раз дороже, чем азатиоприн.

Это исследование (и отсутствие больших различий в результатах других исследований, сравнивавших MMF с азатиоприном) предполагает, что использование азатиоприна вместо MMF может быть приемлемым, когда стоимость является важным моментом.

Множество генериков CsA, такролимуса, mTORi и MMF теперь доступны во всем мире.

Рецептуры генериков варьируют в зависимости от страны.

Большинство стран требуют доказательств биоэквивалентности лишь среди небольшого числа пациентов до разрешения на продажу препаратов.

Однако во многих странах рецептуры генериков уже доступны в течение более 10 лет, и их эффективность доказана реальными жизненными ситуациями.

Как правило, данные по индивидуальному сравнению эффективности и токсичности не доступны для большинства генериков (79-81).

Поэтому следует проявлять осторожность в выборе препаратов генериков для использования у KTRs.

В идеале генерики должны использоваться только после того, как их безопасность и эффективность были подтверждены у KTRs.

Источник: American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S16-S18

ГЛАВА 5: МОНИТОРИНГ КОНЦЕНТРАЦИИ ИММУНОСУПРЕССИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ

5.1: Мы рекомендуем измерять уровень CNI в крови (1В) и предлагаем делать измерения, по крайней мере:

• через день в течение ближайшего послеоперационного периода до тех пор, пока целевые уровни не будут достигнуты (2C);

• всякий раз, при изменениях в назначаемых препаратах или состоянии пациента, которые могут повлиять на уровни препаратов в крови (2C);

• всякий раз, когда наблюдается ухудшение функции почек, что может указывать на нефротоксичность или отторжение. (2C)

5.1.1: Мы предлагаем проводить мониторинг уровня CsA с использованием 12-часового минимум (C0), через 2 ч после приема (С2) или сокращенной AUC. (2D)

5.1.2: Мы предлагаем проводить мониторинг уровня такролимуса с использованием 12-часовых минимумов (C0). (2 C) 5.2: Мы предлагаем проводить мониторинг уровня ММF. (2D) 5.3: Мы предлагаем проводить мониторинг уровня mTORi. (2C)

Вводная информация

Циклоспорин А имеет узкое терапевтическое окно и переменную всасываемость, даже в микроэмульсии (СяА-МЕ).

Таким образом, дозировка СяА должна быть индивидуализирована, чтобы найти баланс между высоким уровнем, который угрожает токсичностью, и низким уровнем, который может быть не достаточным для предотвращения отторжения.

Вариабельность абсорбции является наибольшей в течение первых 4 ч после введения дозы и в течение первых нескольких недель после трансплантации.

Нет исследований RCTs, сравнивших ситуации с наличием и отсутствием мониторинга; однако тот факт, что различные целевые уровни влияют на эффективность и токсичность, является убедительным аргументом полезности мониторинга (82).

С0 является концентрацией, измеряемой после интервалов введения доз (например, через 12 ч после введения, если интервал введения каждые 12 ч), С2 - концентрация через 2 ч после введения доз и АиС0-4 - это АиС в течение первых 4 ч после введения доз.

Меньше данных доступно для рекомендаций мониторинга уровня концентрации в крови такролимуса по сравнению с СяА.

МРА является активным метаболитом ММF, и эта молекула обычно используется для мониторинга ММF.

Период полужизни mTORi составляет более 48 ч, делая все, кроме мониторинга С0, вряд ли целесообразным.

Отсутствуют клинические методы для мониторинга уровня кортикостероидов в крови.

Фармакодинамические исследования для мониторинга концентрации иммуносупрессивных лекарств и соответствующей корректировки их дозировок продолжают быть предметом широкого интереса. Однако не существует достаточных данных, подтверждающих эффективность фармакодинамического мониторинга.

Обоснование

Мониторинг СйА

Всасываемость циклоспорина А может существенно возрасти в течение одной-двух недель после трансплантации.

У пациентов KTRs всасываемость стабилизируется примерно к концу первого месяца.

Распространенные факторы, которые могут изменить уровень СяА в крови, это использование других препаратов, влияющих на цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) и/или Р-гликопротеины, диеты и перистальтика кишечника.

Нет исследований по сравнению одного режима проведения мониторинга с другим; вместе с тем, индивидуальная корректировка режима мониторинга, исходя из ожидаемой вариабельноси абсорбции, является разумным эмпирическим подходом.

Нет данных, чтобы предполагать, является ли мониторинг уровня препарата в крови у стабильных пациентов после первых нескольких недель после трансплантации полезным.

Существует несколько RCTs-исследований по определению оптимальных целевых уровней препаратов в крови.

Целевые концентрации обычно должны отражать особенности режима иммуносупрессивной терапии в целом, и поэтому конечные целевые показатели уровня препаратов в крови могут соответственно различаться.

Например, может быть разумным использовать более низкие уровни препарата в крови на раннем периоде после трансплантации, в случаях, когда используется индукция антителами.

В любом случае мониторинг уровня препаратов в крови с заранее установленной целью может эффективно использоваться для балансирования между риском отторжения и риском токсичности.

С0 для циклоспорина А часто использовалась для мониторинга лекарственной терапии, но С0 не имеет тесной корреляции с АиС0-4.

Уровень препарата в крови через 2 ч после введения препарата (С2), вместо 12 ч (С0 - если интервал между введением доз 12 ч) был использован для мониторинга эффективности СяА-терапии с применением СяА-МЕ.

Хотя уровень С2, как представляется, более тесно коррелирует с АиС0-4, в двух RCTs не было замечено различий по частоте острого отторжения, потери трансплантата или побочным эффектам в зависимости от того, были ли пациенты мониторированы по АиС0-4, или С2, или С0 (83).

В целом, очень низкий уровень доказательности делает неопределенным выбор между использованием С0 или С2 (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 34-36 на http://www3.interscience.wiley.com/journal/118499698/toc); таким образом, и уровень С0, и уровень С2 являются приемлемыми методами.

Мониторинг такролимуса

Исследований по мониторингу уровня для такролимуса в крови было меньше, чем для CsA.

Вместе с тем, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что выгоды и вред мониторинга лекарственной терапии для этих двух СЫЪ аналогичны.

Такролимус С0 коррелирует с АиС такролимуса (как правило, г > 0,8) (84, 85).

Эта связь, по-видимому, более высокая в течение первых нескольких месяцев после пересадки, чем позднее; однако существует высокая вариабельность как между пациентами, так и у одного и того же пациента.

Так же как и в случае CsA, нет исследований по сравнению разных режимов проведения мониторинга такролимуса; вместе с тем, индивидуальная коррекция режима мониторинга, исходя из ожидаемой вариабельности всасываемости, представляет собой разумный эмпирический подход.

Целевой уровень такролимуса должны отражать особенности режима иммуносупрессивной терапии в целом и риск отторжения, более высокие целевые уровни уместны сразу после трансплантации и более низкие - позднее.

Мониторинг MMF

Широко принято, что АиС является лучшим инструментом измерения общего воздействия/ экспозиции МРА.

Фармакокинетические исследования продемонстрировали слабую корреляцию С0 с полной АиС (86).

Неспособность стратегий единичного отбора проб, в частности, в раннем периоде после приема дозы, в отношении эффективного прогнозирования АиС, подтверждена рядом исследований, изучавших стратегии использования ограниченного количества проб.

Эти стратегии используют некоторое количество точек отбора проб, обычно между 2 и 4 ч, для прогнозирования АиС (87).

MMF обычно назначался в фиксированных дозах без регулярного мониторинга уровня МРА в крови.

Мониторинг лекарственной терапии в ходе терапии ММF остается спорным.

Выполненные исследования имеют серьезные ограничения и противоречивые результаты.

В раннем периоде после трансплантации МРА АиС могут быть связаны с меньшим риском острого отторжения, чем С0, но это подтверждается только единственным RCT (88).

Существуют два RCT, показывающие, что установление целевых значений MPA AUC привело к различной частоте острого отторжения (89, 90).

Несколько обсервационных исследований также показали, что MPA AUC в раннем периоде после трансплантации коррелирует с частотой острых отторжений (91-93).

Большинство исследований показали низкую корреляцию между фармакокинетическими параметрами MPA и побочными эффектами (89-93).

Кроме того, имеются существенная вариабельность фармакокенетики MPA у одного и того же пациента, а также увеличивающееся количество комбинаций различных препаратов, которые могут повлиять на биодоступность MPA.

Предлагаемое терапевтическое окно MPA AUC0-12 (30-60 lg-h/мл) ограничено ранним периодом после трансплантации и в случаях, когда MMF используется в сочетании с CsA.

В целом, MPA C0 1,0- 3,5 мг/л коррелирует с AUC0-12 MPA (30-60 lg-h/мл) у пациентов, которые принимают CsA. Краткая информация о RCT-исследованиях по мониторингу MPA предоставляется во вспомогательной таблице 37.

Мониторинг mTORi

Фармакокинетические характеристики mTORi сиролимуса и эверолимуса существенно отличаются (94).

Хотя время пиковой концентрация аналогично между двумя mTORi, период полураспада сиролимуса составляет около 60 ч у взрослых (10-24 у детей), а для эверолимуса - 28-35 ч (95,96). В целом, C0 хорошо коррелирует с AUC0-12 (95,97).

Таким образом, C0, вероятно, является достаточно адекватным методом для мониторинга уровней mTORi.

Существует ограниченное количество обсервационных наблюдений, предполагающих, что mTORi C0 коррелирует с побочными эффектами (98).

Нет RCT-исследований, демонстрирующих, что мониторинг mTORi C0 уменьшает острое отторжение или побочные эффекты.

Научно-исследовательские рекомендации

• Необходимы RCT-исследования с адекватной статистической мощностью для определения рентабельности мониторинга лекарственной терапии для всех иммуносупрессивных агентов с измеримыми уровнями препаратов в крови.

Источник: S20 American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S19-S20

ГЛАВА 6: ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ОТТОРЖЕНИЯ

6.1: Мы рекомендуем проведение биопсии перед началом лечения острого отторжения, за исключением случаев, когда биопсия будет существенно откладывать лечение. (1C)

6.2: Мы предлагаем проводить лечение субклинического и пограничного острого отторжения. (2D) 6.3: Мы рекомендуем применять кортикостероиды для первоначального лечения острого клеточного отторжения. (1D) 6.3.1: Мы предлагаем добавлять или возобновлять назначение преднизона в качестве поддерживающей терапии для пациентов, которые не получают стероиды, но которые имеют эпизоды отторжения. (2D)

6.3.2: Мы предлагаем использовать лимфоцитистощающие антитела или OKT3 для лечения острого клеточного отторжения, когда нет ответа на лечение кортикостероидами, а также для рецидивирующего острого клеточного отторжения. (2C) 6.4: Мы предлагаем лечение антителоопосредованного острого отторжения путем одной либо нескольких из следующих альтернатив, с применением кортикостероидов или без них (2C):

• плазмаферез;

• внутривенное введение иммуноглобулинов;

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

• антитела против СД20-клеток;

• лимфоцитистощающие антитела.

6.5: Для пациентов, которые имеют эпизоды отторжения, мы предлагаем добавлять микофенолят, если пациент не получает его или азатиоприн, или заменить азатиоприн на микофенолят. (2D)

Вводная информация

Эпизод острого отторжения является следствием иммунного ответа реципиента с целью уничтожения трансплантата. Он имеет клеточное (лимфоциты) и/или гуморальное (циркулирующие антитела) происхождение.

Острое отторжение клинически подозревается у пациентов, имеющих повышенный креатинин в сыворотке крови, после исключения других причин дисфункции трансплантата (как правило, с биопсией).

Мы знаем с начала трансплантации до появления эффективной терапии против отторжения, что отсутствие терапии острого отторжения неизбежно приводит к уничтожению трансплантата.

Таким образом, настоятельно рекомендуется проводить лечение эпизодов острого отторжения, кроме ситуаций, когда ожидается, что такое лечение угрожает жизни или может причинить достаточно серьезный вред.

Острое отторжение характеризуется снижением функции почек, сопровождаемое хорошо установленными диагностическими признаками при биопсии почечного аллографта.

Субклиническое острое отторжение определяется присутствием гистологических изменений, характерных для острого отторжения на скрининговых или протокольных биопсиях, при отсутствии клинических симптомов.

Острое клеточное отторжение - это острое отторжение, опосредуемое T-клетками и отвечающее на лечение кортикостероидами. Пограничное острое отторжение характеризуется гистопатологическими изменениями, которые только вызывают подозрение на острое отторжение, согласно схеме классификации Banff (99).

Считается, что эпизод отторжения не дает ответа на лечение, когда функция трансплантата не возвращается к базовому уровню после последней дозы лечения.

Антителоопосредуемое отторжение характеризуется гистологическими изменениями, вызванными циркуляциями анти-HLA, до-норспецифическими антителами.

Следующие критерии обычно используются для определения, было ли острое отторжение вызвано донорспецифическими антителами:

i) C4d - позитивная реакция перитубулярных капилляров;

ii) присутствие циркулирующих, анти-HLA, донорспецифических антител и

iii) гистологические изменения, связанные с антителоопосредуемым отторжением, включая (но не ограничиваясь этим) присутствие полиморфно-ядерных клеток в перитубулярных капиллярах.

Обоснование

• Некоторые причины снижения функции почек можно отличить от острого отторжения только методом биопсии.

• Лечение снижения функции почечного трансплантата, которое не вызвано острым отторжением с дополнительной иммуносу-прессивной терапией, может быть вредным.

• Лечение субклинического острого отторжения, обнаруженного при протокольной биопсии, может улучшить выживаемость трансплантата.

• Большинство острых клеточных отторжений положительно реагируют на лечение кортикостероидами.

• Лечение антителами к T-клеткам острого клеточного отторжения, которое не дает ответа на кортикостероиды или повторяется, может продлить срок жизни трансплантата.

• Увеличение количества иммуносупрессивных лекарств после острого клеточного отторжения может помочь предотвратить дальнейшее отторжение.

• Лечение пограничного отторжения может продлить срок жизни трансплантата.

• Ряд мер могут быть эффективными в лечении антителоопосредуемых отторжений, включая плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулинов; анти-СД20-антитела; лимфоцитистощающие антитела.

Хотя нет RCTs, установивших, что проведение биопсии улучшает исходы предполагаемых острых отторжений, существуют альтернативные диагнозы, которые могут имитировать эпизоды острого отторжения.

BK-полиомавирусная нефропатия, в целом, должна была бы лечиться иначе, чем острое отторжение, например, с сокращением иммуносупрессивных лекарств.

Таким образом, логика диктует, что, когда это возможно, подтверждение биопсией должно быть получено во избежание ненадлежащего лечения.

Некоторые центры используют протокольные биопсии для выявления и лечения субклинического острого отторжения.

В одном из RCT выявление и лечение субклинического острого отторжения у пациентов (n = 72), получавших CsA, MMF и кортикостероиды, привело к улучшению функции трансплантата (100,101).

Однако в более крупном (n = 218) мультицентровом RCT у пациентов, принимающих такролимус, MMF и кортикостероиды, проведение протокольных биопсий и лечение субклинического острого отторжения не было полезным (102).

Наконец, в одноцентровом RCT, охватившем 102 реципиентов от живого донора почки (лечение CsA [n = 96] или такролимусом [n = 6], MMF [n = 55] или азатиоприном [n = 47] и кортикостероидами), протокольные биопсии и лечение субклинического острого отторжения привели к улучшению функции трансплантата (103).

Неконтролируемые данные свидетельствуют о том, что при низкой распространенности клинических острых отторжений число больных с субклиническим острым отторжением может оказаться слишком мало для оправдания неудобства и стоимости протокольных биопсий (104).

Кортикостероидная терапия является наиболее часто используемым и первым методом лечения эпизодов острого клеточного отторжения.

Хотя большинство пациентов отвечают на кортикостероиды, доза и длительность лечения не были хорошо определены в ходе RCTs.

Лечение, начинающееся с внутривенного введения 250-500 мг солюмедрола ежедневно в течение 3 дней, является обычной практикой.

Лечение острого клеточного отторжения антителами к T-клеткам (муромонаб [OKT3], ATG или ALG) является более эффективным в восстановлении функции почек и предотвращении потери трансплантата, чем лечение кортикостероидами (105).

Систематический обзор заключил, что лечение антителами связано с большей частотой побочных эффектов, но является неопределенным, перевешивает ли вред общие преимущества лечения антителами vs. кортикостероидов (105).

Нет RCTs, изучивших должно ли быть применение анти-Т-клеточными антителами против применения кортикостероидов начальной терапией (сосудистого) отторжения Banff IIA или IIB.

Низкий уровень доказательности не позволяет высказываться в пользу преимуществ или вреда при выборе между антителами или стероидами (см. Профиль доказательств во вспомогательной таблице 39 по ссылке http:// www3.interscience.wiley.com/ journal/118499698/toc).

Исследования показывают, что стероид-резистентные или рецидивирующие опосредованные T-клетками отторжения положительно отвечают на лечение поли- или моноклональными антителами против T -клеток (105).

Возможно также, что добавление MMF к иммуносупрессивной поддерживающей терапии после отторжения или замена азатио-прина на MMF поможет предотвратить последующее острое отторжение.

Одно из RCT (n = 221) сравнило MMF с азатиоприном при лечении первого острого отторжения (106).

Пациенты, получающие MMF, имели меньше последующих отторжений, и среди 130 пациентов, которые завершили исследование, выживаемость трансплантата через 3 года была лучше в группе пациентов, принимавших MMF (106).

Краткая информация о RCTs по замене азатиоприна на MMF, с точки зрения лечения отторжения, предоставляется во вспомогательных таблицах 40-41.

Лечить или не лечить пограничное острое отторжение - остается дискуссионным.

Нет RCTs, исследовавших, продлевает ли лечение пограничных острых отторжений выживаемость трансплантата и перевешивает ли польза вред.

Если функция не возвращается к исходному уровню или если после успешного лечения острого отторжения наблюдается новое снижение функции, то следует выполнить биопсию для исключения дополнительного отторжения, BKV-нефропатии и других причин дисфункции трансплантата.

Антитела против T-клеток (OKT3, ATG, ALG) могут использоваться, когда кортикостероиды не помогли разрешению отторжения или для лечения рецидивирующего отторжения.

В таких обстоятельствах выгоды обычно перевешивают вред.

Однако не существует достаточных доказательств из RCTs, чтобы убедительно установить наилучший вариант лечения для устойчивого к стероидам отторжения или рецидивирующего острого клеточного отторжения (см. Профиль доказательств во вспомогательной таблице 38).

Большинство исследований, сравнивавших OKT3 с ATG или ALG, не имеют адекватных статистических доказательств, чтобы показать различие в эффективности.

Однако в одном RCT показано, что ATG переносился пациентами лучше, чем OKT3 (107).

Когда устойчивое к стероидам отторжение или рецидивирующее отторжение не реагирует на лимфоциторазрушающие антитела или OKT3, новая биопсия должна исключить альтернативные причины дисфункции трансплантата.

Для успешного лечения острого гуморального отторжения применяли терапевтические стратегии, которые включают комбинации плазмафереза для удаления донор-специфических антител, и/или внутривенное введение иммуноглобулина и моноклональных антител против СД20-клеток (rituximab/ритуксимаб) для подавления выработки донор-специфических антител. Однако оптимальный протокол для лечения острого гуморального отторжения еще предстоит определить.

Действительно, нет RCTs с адекватной статистической силой для сопоставления безопасности и эффективности этих различных терапевтических стратегий.

В одном RCT, охватившем 20 детей, ритуксимаб был связан с лучшей функцией и улучшением показателей биопсии после отторжения по сравнению с лечением антителами против T-клеток и/или кортикостероидами (108).

Безусловно, необходимы дополнительные исследования для определения оптимального варианта лечения острых гуморальных отторжений.

Научно-исследовательские рекомендации

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить:

• улучшает ли исходы лечение пограничного острого отторжения;

• когда протокольные биопсии и лечение субклинического острого отторжения являются экономически эффективными;

• оптимальное лечение для отторжения, опосредованного антителами. Источник: S22 American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S21-S22

ГЛАВА 7: ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

7.1: Мы рекомендуем проводить биопсию почечного аллотрансплантата для всех больных со снижением функции почки неясной этиологии для выявления потенциально обратимых причин. (1C)

7.2: Мы предлагаем сокращать, отменять или замещать CNI для пациентов с CAI и гистологическими признаками CNI-токсичности. (2C)

7.2.1: Мы предлагаем заменять CNI на mTORi для пациентов с CAI, eGFR > 40 мл/мин/1,73 м2 и общей экскрецией белка в моче <500 мг/г креатинина (или эквивалент протеинурии другими методами). (2D)

Вводная информация

Исторически говорят, что KTRs с постепенно снижающейся функцией почечного аллотрансплантата, связанной с интерстициаль-ным фиброзом и атрофией канальцев (IF / TA), имеют «хроническое отторжение», или «хроническую нефропатию аллотрансплантата».

Однако эти диагнозы не являются специфическими и совещание Banff 2005 предложило использовать термин «хроническое повреждение аллотрансплантата» во избежание ошибочного представления о том, что патофизиология и лечение этого состояния поняты (109).

Причины CAI включают гипертонию, токсичность CNI, хроническое оттожение, опосредованное антителами, и другие. В целом, смерть вызывает до 50 % случаев потери трансплантата.

Однако среди тех, кто возвращается на диализ или нуждается в повторной трансплантации, наиболее распространенной причиной является CAI, затем следует острое отторжение и рецидив первичных заболеваний почек (110,111).

Умеренное или тяжелое CAI присутствует приблизительно у одной четверти KTRs через 1 год после трансплантации и у около 90% пациентов через 10 лет после трансплантации (112-114).

CAI - это диагноз исключения, характеризующийся постепенным сокращением функции трансплантата не за счет рецидива болезней или других распознанных причин.

Гистологически CAI определяется посредством IF/TA (109,114).

Другие признаки могут включать субклиническое отторжение, трансплантационную гломерулопатию или трансплантационную васкулопатию.

Обоснование

Функция трансплантата через 6-12 мес после пересадки почки является исходом, представленным в большинстве RCTs иммуно-супрессивной терапии.

Таким результатам посвящены соответствующие разделы настоящих рекомендаций.

Аналогичным образом использование других лекарственных препаратов (антигипертензивных агентов, агентов по снижению ли-пидов, антипротеинурических агентов), для предотвращения CAI или предотвращения прогрессии CAI также обсуждаются в соответствующих разделах настоящего Руководства.

Некоторые причины CAI могут быть обратимыми.

Пациенты, у которых установлено острое отторжение, BKV-нефропатия или рецидивирующие почечные заболевания, например, могут отвечать на соответствующие методы лечения.

Поэтому важно, чтобы пациенты, у которых подозревается наличие CAI, проходили биопсию, если это возможно. Чаще всего, когда нет рецидивирующих случаев дисфункции трансплантата, биопсия покажет наличие IF/TA с другими признаками, соответствующими CAI, или без таковых.

Иными словами, диагноз CAI является диагнозом исключения.

Остаются неясными роли CNI токсичности, хронического отторжения, опосредованного антителами, и других иммунных и неиммунных механизмов повреждения.

Лечение CAI остается дискуссионным (115).

Отказ от CNI и/или замещение

Есть только два RCTs, хотя существует большое число неконтролируемых исследований, описывающих последствия отмены CNI у KTRs с CAI (116),.

В обоих RCTs CNI был заменен альтернативным иммуносупрессивным агентом.

В исследовании «Creeping Creatinine», охватившем 143 KTRs, CsA был заменен на MMF, и результаты были получены через 12 мес (117).

Не было никаких различий в смертности, потере трансплантата, остром отторжении, инфекциях или артериальном давлении между этими двумя группами.

Те, кто были рандомизированы получать MMF, имели небольшие улучшения в клиренсе креатинина (+5.0 mL/min [+0,8 mL/s] vs. -0,7 mL/min [-0,01 mL/s]), через 12 мес, но клиренс креатинина не был измерен в 20% случаев, и поэтому долгосрочное значение этого результата является неопределенным.

В ходе исследования «Хроническая потеря почечного аллотрансплантата» CsA был заменен такролимусом у 186 KTRs (рандомизация 2:1) с умеренной CKD.

Базовые значения креатинина были 220 prnol/L, и результаты были получены через 5 лет (118).

Не было никаких различий в смертности, потере трансплантата, остром отторжении, сроках лечения, NODAT, гипертензии, инфекциях или онкологических последствиях между этими двумя группами.

Однако сердечная заболеваемость была меньше на такролимусе.

Через 5 лет креатинин сыворотки крови вырос в группе принимавших CsA примерно на 60 mmol/l по сравнению с группой принимавших такролимус.

В целом, качество доказательств, оценивающих эффект замены CNI у пациентов с CAI, является низким, и существует неопределенность, касающаяся соотношения польза-вред (см. Профиль доказательств и дополнительные вспомогательные таблицы 42-44 по ссылке http://www3. interscience.wiley.com/journal/118499698/toc).

Замещение CNI на mTORi

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Не проведены RCTs, которые бы изучили целесообразность перевода KTRs с установленным CAI с приема CNI на прием mTORi.

Однако в одном RCT 830 KTRs с рассчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) >20 мл / мин/1,73 м2 с лучайным образом были распределены для продолжения приема CNI (n = 275) vs. перехода на сиролимус (N = 555) (119).

Пациенты были стратифицированы на две группы на основе eGFR 20-40 mL/min/1,73 м2 (n = 87) и eGFR > 40 mL/min/1,73 м2 (n = 743).

Совет по безопасности и мониторингу данных остановил исследование пациентов с eGFR 20-40 mL/min/1,73 м2, когда первичная конечная точка безопасности (острое отторжение, потеря трансплантата или смерть через 12 мес) была зафиксирована у 8 из 48 пациентов на сиролимусе vs. 0 из 25 пациентов на CNI (p = 0,045).

При уровне еGFR > 40 мл/мин/1,73 м2 первичная конечная точка (изменения в базовых значениях eGFR через 12 мес) не было различий в двух группах, но более высокий уровень протеинурии был отмечен в группе принимавших сиролимус (119).

Таким образом, этот post hoc анализ подгруппы дает возможность предположить, что перевод пациентов с eGFR 20-40 mL/ min/1,73 м2 с CNIов на сиролимус может быть вредным и что перевод пациентов с eGFR > 40 mL/min/1,73 м2 может не быть полезным.

Однако пациенты в этом исследовании не были отобраны по критерию наличия CAI per se, и вполне возможно, что пациенты с CAI, сохранной функцией почки и низким уровнем протеинурии, тем не менее, могут получить пользу от конверсии.

Необходимы дополнительные исследования.

Источник: S24 American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S23-S24

Продолжение следует.

Поступила в редакцию 11.05.2011 г.

Принята в печать 18.05.2011 г.

Рекомендации KDIGO по клинической практике ведения реципиентов трансплантата почки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы —

Текст научной работы на тему «Рекомендации KDIGO по клинической практике ведения реципиентов трансплантата почки»