Рекомбинации между мобильными генетическими элементами как источник микроРНК

Скобель О.И.; Глазко В.И.; Косовский Г.Ю.; Глазко Т.Т.

Известия ТСХА, выпуск 4, 2017 год

УДК 636.2:577.212.3

РЕКОМБИНАЦИИ МЕЖДУ МОБИЛЬНЫМИ ГЕНЕТИЧЕСКИМИ ЭЛЕМЕНТАМИ КАК ИСТОЧНИК микроРНК

О.И. СКОБЕЛЬ1, В.И. ГЛАЗКО2, Г.Ю. КОСОВСКИЙ3, Т.Т. ГЛАЗКО2

Центр экспериментальной эмбриологии и репродуктивных биотехнологий;

2 РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева;

3 НИИ пушного звероводства и кролиководства имени В.А. Афанасьева)

Одним из способов решения традиционных задач контроля и управления генетическими ресурсами животных сельскохозяйственных видов может стать изучение консервативных и вариабельных геномных доменов мобильных генетических элементов. Однако особенности распределения подобных доменов и их возможные функциональные назначения на сегодняшний день недостаточно исследованы.

В связи с этим в настоящей работе впервые показано, что конструкции вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB, локализованные в 12 структурных генах (kcne2, gart, tmem50b, il10rb, ifnar2, urbl, grikl, usp16, ltn1, cyyrl, app, jam2) на участке 1-й хромосомы крупного рогатого скота в 13436028 пар нуклеотидов, несут важные регуляторные элементы, а именно 100 микроРНК, 44 из которых относятся к семейству miR-30 и способны влиять на количество и качество сельскохозяйственной продукции у крупного рогатого скота, что может объяснять фиксацию исследуемых конструкций в геноме.

Оказалось, что гены, несущие исследуемую конструкцию, образуют эволюционно-кон-сервативный блок, присутствующий у крупного рогатого скота в хромосоме 1, в хромосоме 21 человека, в хромосоме 16мыши, в хромосоме 4 опоссума (за исключением cyyr1) и у кролика - в хромосоме 14, предполагающий его селективную значимость.

Кроме того, впервые показано, что в длинном концевом повторе эндогенного ретро-вируса, BTLTR1, видоспецифичного для крупного рогатого скота, присутствует фрагмент с высокой степенью гомологии, принадлежащий BovB, для которого широко известно его участие в горизонтальном переносе генетического материала.

Таким образом, еще раз подтверждена вовлеченность мобильных генетических элементов в структурно-функциональную эволюцию геномов.

Ключевые слова: крупный рогатый скот, мобильные генетические элементы, ретро-транспозоны, геномный ландшафт, микроРНК, эндогенный ретровирус.

Сокращения: kcne2 (Bos taurus potassium voltage-gated channel subfamily E regulatory subunit 2) - регуляторная субъединица 2 подсемейства Е потенциалзависимых калиевых каналов; gart (Bos taurus phosphoribosylglycinamide formyltransferase, phos-phoribosylglycinamide synthetase, phosphoribosylaminoimidazole synthetase) - фосфорибо-зилглицинамид-формилтрансфераза, фосфорибозилглицинамид-синтетаза, фосфорибо-зил-аминоимидазол-синтетаза; tmem50b (Bos taurus transmembrane protein 50B) - трансмембранный белок 50B; il10rb (Bos taurus interleukin 10 receptor subunit beta) - субъединица бета рецептора интерлейкина 10; ifnar2 (Bos taurus interferon alpha and beta receptor subunit 2) - субъединица 2 альфа и бета рецепторов интерферона; urb1 (Bos taurus URB1

ribosome biogenesis l homolog (S. cerevisiae)) - биогенез рибосом l гомолог (дрожжи); grikl (Bos taurus glutamate ionotropic receptor kainate type subunit l) - субъединица l ионотропного каинатного рецептора глутамата; uspl6 (Bos taurus ubiquitin specific peptidase l6) - убик-витин специфическая пептидаза l6; ltnl (Bos taurus listerin E3 ubiquitin protein ligase l) -листерин E3 убиквитин протеин лигаза l; cyyrl (Bos taurus cysteine and tyrosine rich l) - ци-стеин-тирозин богатый белок l; app (Bos taurus amyloid beta precursor protein) - предшественник бета-амилоида; jam2 (Bos taurus junctional adhesion molecule 2) - узловая молекула адгезии 2.

Введение

В настоящее время исследования мобильных генетических элементов (МГЭ) привлекают все больше внимания, так как накапливается обширное количество данных об их значительном влиянии на функционирование и структуру генома. Так, встройка отдельных ретротранспозонов в различные области гена может влиять на его экспрессию [13], встройка в экзонную часть может привести к образованию нового белкового домена [13, б7, 49], а инсерция в интронную область может создать новый белок [б9]. Встройка МГЭ может стать причиной образования нового экзона [15]. Таким образом, одним из основных вкладов МГЭ в эволюцию генома хозяина является участие в сборке новых генов и формировании новых функций [1б].

Открытие микроРНК, класса малых молекул РНК длиной 19-24 нуклеотидов [53], позволило обнаружить новые функциональные возможности МГЭ. В настоящее время приведена значительная доказательная база, что одной из причин возникновения новых микроРНК, а также их распространения по геному являются отдельные МГЭ, в частности ретротранспозоны (РТ) [72, 7б, 82]. Согласно последним исследованиям, число микроРНК, произошедшее от РТ, увеличивается в ходе эволюционного процесса. Так, подобных микроРНК у Gallus gallus насчитывается б,5%, у Bos taurus - 12,9%, у Mus musculus - 14,2%, у Homo sapiens - 18%. [74].

Многочисленные исследования доказывают основополагающую роль микро РНК не только в регулировании многих ключевых процессов в жизнедеятельности клетки [13, 30, 59], но и в возникновении различных заболеваний, в том числе и онкологических [42], в связи с чем ряд микроРНК предложен для включения в лечебно-диагностические панели в качестве потенциальных биомаркеров [23].

Биомаркеры на основе микроРНК широко применяются и в сельском хозяйстве. Обнаружено участие изменений профилей микроРНК в различных заболеваниях крупного рогатого скота [20, б2 ,б4, 75].

Отмечается важная роль профилей экспрессии микроРНК в изменчивости проявления ряда хозяйственно ценных признаков у животных сельскохозяйственных видов [40, 78, 84, 88, 89]. Так, например, использование оценок экспрессии ряда микроРНК предложено в качестве биомаркеров, связанных с повышением эффективности кормления животных сельскохозяйственных видов [38, 44, 8б], а также качества мясной [77] и молочной продукции [41, 97]. Особую актуальность исследования специфичных микроРНК у крупного рогатого скота, присутствующих в мясе или молоке, приобретают из-за их возможной биологической активности для экспрессии некоторых генов человека [11, 105].

Кроме того, МГЭ способны образовывать консервативные и вариабельные геномные домены [2, 4, 5], изучение полиморфизма которых может помочь в ре-

шении традиционных задач контроля и управления генетическими ресурсами животных сельскохозяйственных видов. Однако на сегодняшний день констатируется сам факт наличия подобных доменов, но не их возможные функциональные особенности.

Ранее в исследованиях авторов статьи был выполнен анализ доменной организации мобильных генетических элементов и продуктов их рекомбинаций в ну-клеотидных последовательностях (13436028 п. н.) 1-й хромосомы крупного рогатого скота. Обнаружено, что в исследованном участке часто встречались трехчленные кластеры - (LINE/RTE-BovB)/(BTLTR1)/(LINE/RTE-BovB). При использовании программы Integrated Genome Browser был выполнен анализ локализации трехчленных продуктов рекомбинаций между LINE и LTR ERV по отношению к структурным генам. Оказалось, что 30 таких конструкций локализуются в 12 структурных генах, причем по 10 и 12 копий в двух генах - grikl и арр, тесно связанных у млекопитающих с функцией центральной нервной системы. Высказано предположение, что фиксация в этих генах таких конструкций обусловлена присутствием в них регуляторных элементов, в частности микроРНК. В настоящем исследовании выполнена оценка наличия или отсутствия таких структурно-функциональных элементов в трехчленных продуктах рекомбинации между LINE и LTR ERVK 1-й хромосомы крупного рогатого скота [2].

Материалы и методы

Для оценки взяты 30 конструкций вида (LINE BovB)/(LTR/ERVK)/(LINE BovB), которые локализуются в 12 структурных генах, выявленные в рамках предыдущего исследования первичной последовательности 1 хромосомы крупного рогатого скота длиной в 13436028 пар оснований на наличие закономерностей в распределении МГЭ [2].

Получение нуклеотидных последовательностей по координатам найденных доменов, а также оценку их локализации внутриструктурных генов проводили с помощью программы Integrated Genome Browser [31].

Анализ сходства нуклеотидных последовательностей проводили с использованием программ Clustal Omega [91] (множественное выравнивание) и EMBOSS Matcher (попарное выравнивание) [92].

Определение консервативной последовательности проводили в программе GeneDoc [90], а для оценки наличия мобильных генетических элементов в полученной последовательности использовали Giri Repbase и программное обеспечение CENSOR [47].

Проверку наличия микроРНК в полученной консервативной последовательности проводили с использованием возможностей базы данных микроРНК «The microRNA database» [48].

Результаты и их обсуждение

Обнаруженные нами ранее 30 конструкций [2] вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB, расположенные в различных структурных генах 1 хромосомы крупного рогатого скота, имеют следующую длину: от 399 пар нуклеотидов (п. н.) до 3016 п. н. (табл. 1).

Т а б л и ц а 1

Ширина доменов RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB с учетом их цепи

RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB

С/+/С +/С/+

№ п/п домен п.о. № п/п домен п.о. № п/п домен п.о.

1 +1-gart 1868 11 +11-grik1 1558 21 C1-kcne2 1860

2 +2-tmem50b 3016 12 +12-grik1 1605 22 C2-grik1 2935

3 +3-il10rb 1821 13 +13-ltn1 1783 23 C3-grik1 1514

4 +4-il10rb 1187 14 +14-app 2707 24 C4-grik1 2236

5 +5-ifnar2 945 15 +15-app 2751 25 C5-usp16 399

6 +6-urb1 2918 16 +16-app 953 26 C6-cyyr1 1945

7 +7-grik1 2918 17 +17-app 1665 27 C7-app 2947

8 +8-grik1 568 18 +18-app 1091 28 C8-app 1595

9 +9-grik1 1945 19 +19-app 2232 29 C9-app 2131

10 +10-grik1 1558 20 +20-jam2 2346 30 C10-jam2 2167

Примечание. Обозначение доменов введено следующим образом: Указание цепи (+ или ^-Порядковый номер-Структурный ген, в котором расположен домен.

Анализ расположения полученных кластеров внутри структурных генов показал, что они находятся в интронах. Полученные результаты согласуются с имеющимися данными о более частом сохранении встройки РТ и участков гомологии к ним в интронных областях, чем в экзонных и промоторных [8]. Имеются сведения о влиянии мобильных генетических элементов, расположенных в интронах, на экспрессию генов путем формирования дополнительного сайта сплайсинга [28, 95] и образования нового сайта полиаденилирования [61, 85].

Сравнительный анализ (с учетом цепи нуклеотидных последовательностей продуктов рекомбинации, выделенных с помощью программы Integrated Genome Browser [31]), выполненный в программе Clustal Omega [91], показал, что минимальный процент гомологии последовательностей конструкций вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB среди 30 выявленных в структурных генах - 78,32%, а максимальный - 99,94% (табл. 2).

Минимальный процент гомологии в 78,32% отмечен у конструкции, расположенной в бета- рецепторе интерлейкина 10 (il10rb), экспрессия которого ассоциирована с воспалительным и иммунным ответами [25, 36, 81, 107], и у конструкции, локализованной в гене белка предшественника бета-амилоида app, задействованного в процессах в функциональной активности нейронов и необходимого для выживания нервных клеток [3, 24].

Максимальный процент гомологии в 99,94% отмечен у двух соседних кластеров, расположенных внутри одного гена, кодирующего субъединицу 1 ионотропного каинатного рецептора глутамата grikl, связанного с возникновением различных патологий поведенческих характеристик (например, шизофрения) [1, 37, 54].

Вовлечен в процесс возникновения ряда нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера и Itnl [19], в структурном гене которого локализована трехчленная конструкция, чей максимальный процент гомологии в 94,71% отмечен

Т а б л и ц а 2

Матрица гомологии нуклеотидных последовательностей доменов вида RTE-BovB/BTLTR1/ RTE-BovB, %

+8-GRIK1 + 12-GRIK1 C5-USP16 +2-TMEM50B C1-KCNE2 + 18-APP C9-APP

85,26

C5-USP16 82,89 86,80

+2-TMEM50B 84,71 85,41 83,84

C1-KCNE2 85,82 87,88 85,68 87,73

+ 18-APP 87,87 87,48 87,91 89,10 90,33

C9-APP 88,24 86,47 86,72 85,88 88,81 89,88

+4-IL10RB 80,23 82,41 80,56 81,64 82,70 83,42 82,43

+ 16-APP 82,90 84,36 85,06 83,08 84,95 84,92 83,93

C6-CYYR1 85,80 84,90 84,14 83,19 86,03 87,75 84,32

+ 1-GART 85,71 86,89 84,09 84,54 87,87 86,49 86,20

+3-IL10RB 86,36 87,10 86,45 83,94 87,34 88,48 86,51

85,32 84,69 82,58 83,58 86,67 85,75 85,35

+ 14-APP 82,61 87,84 83,03 84,75 87,05 86,08 85,55

C10-JAM2 85,24 88,06 84,71 88,11 87,85 87,39 86,24

C2-GRIK1 85,55 89,52 83,67 86,38 88,90 87,50 85,64

+6-URB1 87,55 91,30 85,86 86,43 88,40 88,68 87,22

+ 15-APP 87,55 88,91 86,36 85,67 88,04 87,46 85,82

+20-JAM2 85,53 90,26 85,71 85,84 88,59 87,37 86,45

+5-IFNAR2 86,15 89,92 87,12 87,11 87,25 87,35 86,84

+ 19-APP 86,92 89,74 86,01 84,66 87,88 87,57 86,49

C8-APP 85,29 89,38 84,05 83,74 86,94 87,72 86,18

+ 13-^ГЖ 85,96 91,14 85,42 85,29 88,80 88,48 88,47

+ 10-GRIK1 86,99 90,78 84,51 85,09 88,59 88,60 87,49

+11-GRIK1 86,80 90,72 84,25 85,03 88,52 88,50 87,43

C7-APP 86,25 90,73 85,35 86,17 88,41 87,69 86,63

+9-GRIK1 85,05 89,60 83,97 84,30 86,50 87,10 85,73

C3-GRIK1 87,28 90,50 84,80 84,29 88,06 88,80 87,39

+17-APP 86,80 90,77 85,86 85,57 88,11 88,77 88,07

C4-GRIK1 84,57 89,89 84,85 85,79 87,68 87,29 86,90

П р о д о л ж е н и е т а б л. 2

+4-IL10RB + 16-APP C6-CYYR1 + 1-GART +3-IL10RB +14-APP

+ 16-APP 78,32

C6-CYYR1 82,73 84,18

+ 1-GART 80,38 82,34 84,96

+3-IL10RB 80,82 84,87 85,20 86,82

81,22 84,22 84,02 84,74 84,99

+ 14-APP 80,59 84,50 84,00 85,40 85,59 84,48

C10-JAM2 82,53 86,37 86,31 87,32 87,01 85,09 87,45

C2-GRIK1 82,94 84,57 84,89 86,81 86,84 85,17 88,50

+6-URB1 82,85 85,26 85,81 87,76 87,75 85,09 89,60

П р о д о л ж е н и е т а б л. 2

+4-IL10RB + 16-APP C6-CYYR1 +1-GART +3-IL10RB +7-GRIK1 +14-APP

+15-APP 81,23 82,81 85,27 86,71 86,59 85,02 88,15

+20-JAM2 81,45 82,91 84,67 86,97 86,27 86,22 89,45

+5-IFNAR2 82,68 86,76 87,77 87,49 87,78 88,46 88,62

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

+ 19-APP 81,11 82,80 84,64 86,20 85,79 85,79 88,34

C8-APP 81,36 82,67 85,51 86,32 86,96 85,85 87,27

+ 13-LTN1 82,31 83,51 86,22 87,58 87,09 87,08 89,23

+ 10-GRIK1 82,10 85,32 86,08 87,71 88,17 86,72 88,95

+ 11-GRIK1 82,01 85,21 86,02 87,65 88,11 86,65 88,89

C7-APP 81,42 83,62 85,02 86,89 86,69 85,10 89,07

+9-GRIK1 81,60 82,87 84,31 85,98 85,67 85,20 88,12

C3-GRIK1 82,63 84,42 86,47 86,86 87,80 86,85 88,82

+ 17-APP 82,32 84,10 86,57 87,54 86,99 87,09 88,96

C4-GRIK1 81,75 83,30 84,88 86,54 86,43 86,84 88,81

П р о д о л ж е н и е т а б л. 2

C10-JAM2 C2-GRIK1 +6-URB1 + 15-APP +20-JAM2 +5-IFNAR2 +19-APP

C2-GRIK1 88,95

+6-URB1 89,56 90,82

+ 15-APP 89,29 89,66 90,04

+20-JAM2 89,50 90,67 92,39 90,06

+5-IFNAR2 88,49 91,23 93,45 91,82 92,21

+ 19-APP 89,00 89,34 91,35 88,46 92,34 90,96

C8-APP 87,93 88,63 92,10 88,34 91,55 90,12 91,75

+13-LTN1 89,38 90,05 93,28 89,69 92,77 91,36 93,06

+ 10-GRIK1 89,76 90,97 91,92 90,48 91,68 92,47 91,17

+ 11-GRIK1 89,63 90,90 91,85 90,41 91,62 92,35 91,11

C7-APP 89,68 90,48 92,71 90,02 93,04 92,56 92,31

+9-GRIK1 88,09 88,83 91,76 88,53 91,63 91,46 91,34

C3-GRIK1 89,34 89,75 93,13 89,47 92,23 93,33 92,96

+17-APP 90,41 89,97 93,37 90,19 92,40 91,91 93,19

C4-GRIK1 89,37 89,73 92,69 89,24 92,62 92,35 92,89

О к о н ч а н и е т а б л. 2

K8-APP +13-LTN1 +10-GRIK1 +11-GRIK1 C7-APP +9-GRIK1 C3-GRIK1 +17-APP

+ 13-LTN1 92,75

+ 10-GRIK1 90,46 92,00

+ 11-GRIK1 90,40 91,94 99,94

C7-APP 92,23 93,25 92,30 92,23

+9-GRIK1 91,24 93,12 91,24 91,17 91,77

C3-GRIK1 92,78 93,83 92,11 92,04 92,67 92,37

+ 17-APP 93,08 94,71 92,86 92,79 93,09 92,65 93,84

C4-GRIK1 92,47 94,08 91,71 91,65 92,75 93,05 93,52 94,53

с одним из кластеров в гене app, также связанном с болезнью Альцгеймера, а минимальный, в 82,31%, с кластером в гене il10rb.

С болезнью Альцгеймера также ассоциирован jam2 [46].

Играет важную роль в связи с синдромом Дауна usp16 [6, 111]. Синдром Дауна, в свою очередь, может привести к когнитивным нарушениям, порокам сердца и раннему началу болезни Альцгеймера [93, 94, 104].

Часть выявленных генов тесно связана с различными сердечными заболеваниями. Так, имеются данные о возможном участии kcne2 в развитии мерцательной аритмии у человека [68]; jam2 может влиять на течение воспалительных заболеваний сердца, а также хронической ишемической болезни, дилатационной кардиомиопатии [26] и сосудистых патологий [100].

Имеются данные об участии генов в развитии различных видов онкологии. Снижение экспрессии kcne2 может быть ассоциировано с аденокарценомой желудка [50], как и изменение уровня экспрессии jam2 [35]. Изменение экспрессии jam2 связывают также с развитием колоректального рака [112].

Нарушение функции gart может стать причиной ухудшения состояния при ге-патоцеллюлярной карциноме печени [22]. Чрезмерная экспрессия ifnar2 обнаружена при гистологически различных типах рака легких [87].

Если рассматривать роль указанных генов в проявлении патологий у крупного рогатого скота, то нарушение функции gart может вызывать гибель яйцеклетки на начальных стадиях оплодотворения у крупного рогатого скота [32]. Гены gart, tmem50b, il10rb, ifnar2 тесно ассоциированы с комолостью животных [34].

Следует отметить, что все 12 генов образуют эволюционно-консервативную син-тенную группу, встречающуюся у крупного рогатого скота в хромосоме 1 с 484625 по 10165613 п. н., в хромосоме 21 человека - с 25717562 по 34364024 п. н., у мыши - в хромосоме 16 с 84826380 по 92292389 п. н., а также у опоссума - в хромосоме 4 с 13140238 по 7676633 п. н. (за исключением cyyrl) и у кролика - в хромосоме 14 (табл. 3).

Т а б л и ц а 3

Описание эволюционно-консервативной группы из 12 генов у крупного рогатого скота, человека, мыши, опоссума и кролика

Gene Bos taurus (cattle)

Chr Location Begin End Length

KCENE2 1 AC 000158.1 484625 492432 7808 complement

GART 1 AC 000158.1 1265743 1292033 26291

TMEM50B 1 AC 000158.1 1324544 1361381 36838

IL10RB 1 AC 000158.1 1562462 1591854 29393 complement

IFNAR2 1 AC 000158.1 1593290 1627127 33838 complement

URB1 1 AC 000158.1 2382873 2459950 77078

GRIK1 1 AC 000158.1 5447785 5915577 467793

USP16 1 AC 000158.1 6490667 6517480 26814 complement

LTN1 1 AC 000158.1 6546058 6603891 57834

CYYR1 1 AC 000158.1 9242471 9361362 118892

APP 1 AC 000158.1 9607340 9921258 313919

JAM2 1 AC_000158.1 10083032 10165613 82582 complement

Gene Homo sapiens (human)

Chr Location Begin End Length

KCENE2 21 NC 000021.9 34364024 34371141 7118

GART 21 NC 000021.9 33503931 33542917 38987 complement

TMEM50B 21 NC 000021.9 33432486 33480009 47524 complement

IL10RB 21 NC 000021.9 33266360 33297234 30875

IFNAR2 21 NC 000021.9 33229895 33264513 34619

URB1 21 NC 000021.9 32311019 32393003 81985 complement

GRIK1 21 NC 000021.9 29536933 29940052 403120 complement

USP16 21 NC 000021.9 29024617 29054488 29872

LTN1 21 NC 000021.9 28928144 28992959 64816 complement

CYYR1 21 NC 000021.9 26466209 26573404 107196 complement

APP 21 NC 000021.9 25880550 26171128 290579 complement

JAM2 21 NC_000021.9 25639282 25717562 78281

n p o fl o n x e h m e t a 6 n. 3

Gene Mus musculus (house mouse)

Chr Location Begin End Length

KCENE2 16 NC_000082.6 92292389 92298133 5745

GART 16 NC_000082.6 91621395 91647198 25804 complement

TMEM50B 16 NC_000082.6 91574508 91597680 23173 complement

IL10RB 16 NC_000082.6 91406235 91425834 19600

IFNAR2 16 NC 000082.6 91372783 91405589 32807

URB1 16 NC 000082.6 90751527 90810467 58941 complement

GRIK1 16 NC_000082.6 87895897 88290601 394705 complement

USP16 16 NC 000082.6 87454708 87483515 28808

LTN1 16 NC 000082.6 87376651 87432620 55970 complement

CYYR1 16 NC 000082.6 85452858 85550905 98048 complement

APP 16 NC 000082.6 84952666 85173952 221287 complement

JAM2 16 NC 000082.6 84774123 84826380 52258

n p o fl o n x e h m e t a 6 n. 3

Gene Monodelphis domestica (gray short-tailed opossum)

Chr Location Begin End Length

KCENE2 4 NC 008804.1 13140238 13147836 7599 complement

GART 4 NC 008804.1 14200724 14241425 40702

TMEM50B 4 NC 008804.1 14294785 14323277 28493

IL10RB 4 NC 008804.1 14484233 14546025 61793 complement

IFNAR2 4 NC 008804.1 14556142 14588762 32621 complement

URB1 4 NC 008804.1 15764073 15865713 101641

GRIK1 4 NC 008804.1 3581285 3696437 115153 complement

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

USP16 4 NC 008804.1 5872696 5953167 80472 complement

П р о д о л ж е н и е т а б л. 3

Gene Monodelphis domestica (gray short-tailed opossum)

Chr Location Begin End Length

LTN1 4 NC 008804.1 5953220 6070959 117740

CYYR1 - - - - - -

APP 4 NC 008804.1 6491996 6628236 136241

JAM2 4 NC 008804.1 7565774 7676633 110860 complement

О к о н ч а н и е т а б л. 3

Gene Oryctolagus cuniculus (rabbit)

Chr Location Begin End Length

KCENE2 Un NW_003159355.1 1157044 1163619 6576

GART 14 NW_003159355.1 328945 360797 31853 complement

TMEM50B 14 NW_003159355.1 230886 290606 59721 complement

IL10RB 14 NW_003159355.1 49175 81403 32229

IFNAR2 Un NW_003159355.1 15238 49012 33775

URB1 14 NC_013682.1 162397254 162467041 69788 complement

GRIK1 14 NC_013682.1 159012382 159446919 434538 complement

USP16 14 NC_013682.1 158371139 158409715 38577

LTN1 14 NC_013682.1 158268298 158340629 72332 complement

CYYR1 14 NC_013682.1 155658162 155774497 116336 complement

APP 14 NC_013682.1 155067483 155337573 270091 complement

JAM2 14 NC_013682.1 154770902 154855660 84759

Это позволяет предполагать селективную значимость этого генного ансамбля, синтенность которого сохраняется с ранних этапов эволюции млекопитающих.

Столь высокий процент гомологии у доменов вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-ВоуВ позволяет выделить консенсусную последовательность для дальнейшего поиска в ней структурно-функциональных элементов, которые могли бы обеспечить ее сохранение.

В результате использования программы GeneDoc [90] получена следующая кон-сенсусная последовательность для конструкций вида RTE-BovB/BTLTR1/ RTE-BovB:

А^--Т--АСТ--А—А--Т^......A--TA---TCT---CTTT--AA-A---T-T--AGGT--

-----А—П-............................................................AATTTC-TGGCT-CA--C-

C-ATCT-CAGTGATTTT--A-CC......А......................................ПГССССАТС-

TATTT-CCA-GAAGTGATGG-A----ATG-CATGATCTT--TT....................

..............................................................................................TGAG-

TTTAAGCCA-CTTTTTCACTCT---CTTT-A--TT-CATCAAGAG-CT-TT-AGTT--TCTT--CTTTCTG-CAT----AAGG-T-GT-TCATCT---TATCTGAG-TTATTGATATTTCTCC--GCAATCTTGATTCCAGC-TGTG-TTC-TCCAG-C--GC-TTTC-CATGATG-TACTCTGCATA-A-AGTTAAATAAGCAGGGTGACAATATACAGCCTTGA--TACTCCTTT-CC-ATTTGGAACCAGTCTGTTGTTCCATGTCCAGTT-CTAACT-

GTTGCTTC-TGACCTGCATA-A--TTTCTCA-GAGGCAG-T-A---GGTGGTCTG-GTATTCCCATCTCTT--AGAATTTTCCACAGTTT-TTGTGATCCACACAGT-

CAAAGGCTTTGGC.......AT--AAGCAGAA-TAGATG--TTTTTCTG-AACTCTCTT-

GCTTTTTC-ATGATCCA----ATGTTGGCAATTTGATCTCTGGTTCCTCTGCCTTT-TCTAAA-CCAGCTTGAACATC-GGAAGTTCA--GTTC---A--TA-TG-TGAAGCCTG-GCTTGGAGAATTTTGAGCATTACTTT-CTAG--TGTGAGATGAGTGCAATTGTG--GTAGTTTGA-CATTCTTTGGCATTGCCTTTCTTTGGGATTGGAATGAAAACT-

GACCTTTTCCAGTCCTGTGGCCA.....................CTGCTGAGTTTTCCAAATTT-

GCT----GCATATTGAGTGCAGCACTTTCACAGCATCATCTTT-AGGATTTGAAA-

AGCTCAACTGGAATTCCATC......ACCTCCACTAGCTTTGTT--TAGTGATGCTT-

CTAAGGCCCACTTGACTTC-CATTCCAGGATGTCTGGCTCT-----A..........АТ-

CACACCATC-TG-TTATCT-GGTC-TGAAG-T-........TTПTTGT—T--TTCTGTG-

TATTCTTGCC--CT-TTCTTAATATCT-CTGCTTCTGTTA-GTCC-TA------Т---Т-—А

Для выделения наиболее консервативной последовательности, присутствующей во всех конструкциях вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB, была выбрана следующая последовательность в 266 п. о.:

CTAGCGTGTGAGATGAGTGCAATTGTGCGGTAGTTTGAGCATTCTTTG-GCATTGCCTTTCTTTGGGATTGGAATGAAAACTGACCTTTTCCAGTCCTGTG-GCCACTGCTGAGTTTTCCAAATTTGCTGGCATATTGAGTGCAGCACTTTC-ACAGCATCATCTTTCAGGATTTGAAATAGCTCAACTGGAATTCCATCACCTC-CACTAGCTTTGTTCGTAGTGATGCTTACTAAGGCCCACTTGACTTCCATTCCAG-GATGTCTGGC

Указанная последовательность имеет процент гомологии не менее 88,72% со всеми конструкциями вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB (табл. 4).

Т а б л и ц а 4

Матрица гомологии нуклеотидных последовательностей доменов вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB и консенсусной последовательности (CS), %

+1-gart +2-tmem50b +3-il10rb +4-il10rb +5-ifnar2 +6-urb1 +7-grik1 +8-grik1 +9-grik1 +10-grik1

CS 90,6 93,96 96,24 88,72 98,87 95,49 93,98 92,8 93,98 96,99

П р о д о л ж е н и е т а б л. 4

+11-grik1 +12-grik1 +13-ltn1 +14-app +15-app +16-app +17-app +18-app +19-app +20-jam2

CS 96,62 96,62 96,85 92,48 96,62 94,16 96,99 92,48 96,99 94,27

О к о н ч а н и е т а б л. 4

C1-kcne2 C2-grik1 C3-grik1 C4-grik1 C5-usp16 C6-cyyr1 C7-app C8-app C9-app C10-jam2

CS 95,85 93,51 96,99 95,49 93,98 93,13 96,24 95,86 93,61 92,86

Оценка наличия мобильных генетических элементов в полученной последовательности с помошью Giri Repbase и программного обеспечения CENSOR [47] показала, что данная последовательность имеет процент гомологии в 98,5% с BovB в комплементарной цепи (2591-2325 при общей длине в 3847 п. о.), а также процент гомологии в 98,5% с RTE-9_SP в комплементарной цепи (750-484 при общей длине в 2012 п. о.). RTE-9_SP - не содержащий длинный концевой элемент РТ, принадлежа-

BTLTR1 47 TTGCATATTGAGTGCAGCACTTTCCACAGCATCATCTTTCAGGATCTGGA 96

CBovB 1383 TGGCATATTGAGCGCAGCACTTTC -ACAGCATCATCTTTCAGGATTTGGA 1431

BTLTR1 97 ATAGCTCAACTGGAATTCTATCACTGCCGGGAGC 130

CBovB 1432 ATAGCTCAACTGGAATTCCATCACCTCCACTAGC 1465

б)

BTLTR1 4684

150 0 2 000

■ Общий фрагмент

Рис. 1. Общий участок для полноразмерных BTLTR1 (1250 п. н.) и BovB (3847 п. н.): а - выровненная последовательность общего фрагмента с указанием координат

в разнонаправленных цепях (BTLTR1 - в прямой; BovB - в обратной); б - расположение и длина общего фрагмента на полноразмерных BTLTR1 и BovB

в прямой цепи

щий геному морских ежей Strongylocentrotus purpuratus, чей процент идентичности >97% c BovB объясняется возможным горизонтальным переносом [45].

Следует также отметить, что указанная консервативная последовательность во всех доменах полностью накладывается на отрезок, содержащий участок РТ с длинным концевым повтором BTLTR1.

Оценка степени гомологии полноразмерных BTLTR1 (1250 п. н.) и BovB (3847 п. н.) в разнонаправленных цепях с использованием EMBOSS Matcher [92] показала наличие общего участка со степенью гомологии в 88,1%, расположенного с 47 по 130 п. н. в BTLTR1 в прямой цепи и с 1383 по 1465 п. н. в BovB в комплементарной цепи (рис. 1).

Накоплено множество данных, свидетельствующих о ключевой роли РТ в формировании микроРНК, ее экспрессии и формировании ее регуляторной сети [76, 82]. Существуют литературные данные, подтверждающие, что значительная часть микроРНК расположены в интронных областях структурных генов [10].

Проверка на наличие микроРНК в полученной консенсусной последовательности показала, что в ней содержится 100 вариантов микроРНК 47 различных видов (причем представителей как царства животных, так и растений), в том числе одна микроРНК rlcv-miR-rL1-5-5p, принадлежащая резус лимфокриптовирусу (герпесви-рус, содержащий двуцепочечную ДНК) (рис. 2).

Указанная микроРНК входит в семейство mir-BART3 наравне с ebv-mir-BART3 и ebv-mir-BART4, принадлежащих вирусу Эпштейна-Бара, что говорит о дублировании и диверсификации общего предка [96].

Среди обнаруженных микроРНК присутствуют 2 найденные у крупного рогатого скота: bta-miR-30a-5p и bta-miR-30e-5p. Следует отметить, что 44 (44%) из

1 вирусы ■ животные растения 84 15

а

25 50 75 100

б)

■ лимфокриптовирус ■ хордовые ■ полухордовые ■ членистоногие ■ черви ■ цветковые

в)

■ miR-30b miR-30c-5p 1 miR-30d-5p ■ miR-30e-5p ■ bta-miR-30e-5p miR-30e miR-ЗОэ miR-30a-5p ■ bta-miR-30a-5p остальные miR

1 11 12 1 6 1 20 1 56

в

25 50 75 100

Рис. 2. Распределение микроРНК, содержащейся в консенсусной последовательности, по: а - царствам животного мира; б - типам/отрядам животного мира; в - семействам т^

присутствующих в выделенной нами консенсусной последовательности микроРНК относятся к семейству miR-30, в частности 21 микроРНК- miR-30a-5p, 13 микроРНК-miR-30e-5p.

Представители семейства miR-30 играют ключевую роль во многих биологических процессах, таких как развитие, дифференциация клеток, их пролиферация и апоптоз. miR-30e-5p тесно связана с биологическим процессом старения человека [51], а также с целым рядом различных патологий.

Так, miR-30 участвует в регуляции воспалительных и компенсаторных процессов при болезнях сердца и почек. Например, miR-30e-5p проявляется при ише-мической болезни сердца [101], а miR-30a ассоциирована с развитием гипертрофии миокарда [70]. Кроме того, microRNA-30 участвует в дифференцировке кардиоми-оцитов и гладкомышечных клеток [12, 102]. Нарушение регуляции miR-30(b/c/d/e) может привести к фиброзным и другим заболеваниям почек, что показано на мышах и лягушках [7, 98, 103]. У крупного рогатого скота в тканях почек также обнаружена относительно повышенная экспрессия miR-30a, -30e, -30d [43].

Члены семейства miR-30 участвуют в регуляции экспрессии BDNF (Brain-derived neurotrophic factor, нейротрофический фактор мозга) в коре головного мозга, изменение уровня экспрессии которого ассоциировано с целым рядом нервно-психических заболеваний, в том числе шизофрении, болезни Альцгеймера и психических расстройств при алкоголизме [27, 60, 65]. Продемонстрировано, что у больных шизофренией уровень

экспрессии miR-30 в лейкоцитах периферической крови, а также в тканях префронталь-ной коры головного мозга значительно повышен [71, 106], а у больных Альцгеймером обнаружена чрезмерная экспрессия miR-30e-5p в гипоталамусе [21].

Кроме того, miR-30 играют важную роль в развитии различных видов онкологий и считаются потенциальными биомаркерами для разработки лечебно-диагностических панелей при их лечении. Например, miR-30e-5p предложена в качестве одного из тканеспецифичных биомаркеров наличия сквамозно-клеточной карциномы легких [33, 73, 99], miR-30e - в случае заболевания гепатоцеллюлярной карциномой вне зависимости от ее этиологии [14]. Показано, что miR-30-5p участвует в регуляторных процессах при наличии множественной миеломы [113], miR-30a рассматривается как потенциальный биомаркер для ее включения в лечебно-диагностическую панель при лечении аденокарциномы [17].

Ключевую роль miR-30 играет в фолликулогенезе, в частности, в процессе фолликулярной атрезии у гусей [109]. Особо следует отметить участие miR-30 в процессах лактации, выработки молока и развитии клеток молочной железы [55]. Так, предполагаемой мишенью действия miR-30a является рецептор пролактина, участвующий в регуляции развития молочных желез [57]. Чрезмерная экспрессия miR-30b приводит к нарушению процессов лактации и задерживает инволюцию молочной железы [52].

По данным исследований, значительное снижение уровня экспрессии miR-30e-5p сдерживает пролиферацию и распространение клеток рака молочной железы [58, 80, 108], miR-30e-5p также участвует в дифференцировке адипоцитов и увеличении жирности молока [18]. Следует отметить, что жировые глобулы молока обогащены miR-30a [9].

У крупного рогатого скота аналогично показано, что bta-miR-30a-5p высоко экспрессируется как в лейкоцитарных клетках молока, так и в клетках-продуцентах казеиновых белков, причем в последних - сильнее [79], bta-miR-30a-5p обнаруживается в тканях молочных желез [39, 56].

Необходимо отметить роль miR-30 в наборе массы тела. Установлено, что нарушение регуляции miR-30a и miR-30d может привести к ожирению и диабету у человека [63], а также к развитию мышечных заболеваний [29]. Согласно имеющимся литературным данным, miR-30-5p играет ключевую роль в развитии мышечной ткани у крупного рогатого скота [66, 86], Показано, что miR-30a-5p и miR-30e-5p подавляют дифференцировку мышечных клеток, а также регулируют альтернативный сплайсинг двух генов, связанных с развитием мышц [110].

MiR-30a-5p вовлечена в реакцию на стресс и развитие иммунного ответа, так, например, она высоко экспрессируется в сыворотке крови крупного рогатого скота голштинской породы, подверженного тепловому стрессу [114].

Заключение

Задача анализа нуклеотидных последовательностей продуктов рекомбинации между LINE BovB и BTLTR1 возникла из предположения о наличии в них функционально значимых мотивов в связи с высокой частотой их встречаемости в геноме крупного рогатого скота. В связи с существенным вкладом в эпигенетическую изменчивость микроРНК и имеющихся данных о механизмах формирования микроРНК на основании последовательностей мобильных генетических элементов, выполнен поиск консенсусных последовательностей в таких продуктах рекомбинации и оценки присутствия в них участков гомологии к микроРНК.

В общем, оценка наличия структурно-функциональных элементов в конструкциях вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB, расположенных в 12 структурных генах (kcne2, gart, tmem50b, il10rb, ifnar2, urb1, grik11, usp16, ltn1, cyyr1, app, jam2) участка в 13436028 пар нуклеотидов хромосомы 1 крупного рогатого скота позволила получить следующие результаты.

Конструкции вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB имеют различную длину (от 399 до 3016 п. н.), но при этом сохраняется высокий процент гомологии между ними, минимум в 78,32%. Все указанные конструкции расположены в интронных областях исследуемых генов. Причем гены, несущие эту конструкцию (kcne2, gart, tmem50b, il10rb, ifnar2, urb1, grik1, usp16, ltn1, cyyr1, app, jam2), образуют эволюционно-консервативный блок, присутствующий у крупного рогатого скота в хромосоме 1, в хромосоме 21 человека, в хромосоме 16 мыши, в хромосоме 4 опоссума (за исключением cyyr1) и у кролика - в хромосоме 14.

Выделенная консенсусная последовательность в 266 п. н. (процент гомологии не ниже 88,72%) входит в LINE BovB (процент гомологии в 98,5%), а также включает 100 микроРНК 47 различных видов (представителей как царства животных, так и растений), в том числе одну микроРНК rlcv-miR-rL1-5-5p, принадлежащую резус лимфокриптовирусу. При этом 44 (44%) микроРНК относятся к семейству miR-30, в частности 21 микроРНК- miR-30a-5p, 13 микроРНК- miR-30e-5p, обнаруживаемые также и у крупного рогатого скота (bta-miR-30a-5p и bta-miR-30e-5p). Данное семейство miR-30 участвует в возникновении ряда различных заболеваний, в том числе онкологических и нервно-психических, в процессах лактации, в развитии мышечной ткани, а также вовлечено в реакцию на стресс и развитие иммунного ответа, в том числе и у крупного рогатого скота.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Кроме того, впервые показано, что в длинном концевом повторе эндогенного ретровируса, BTLTR1, видоспецифичного для крупного рогатого скота, присутствует фрагмент с высокой степенью гомологии, принадлежащий BovB, для которого широко известно его участие в горизонтальном переносе генетического материала.

Таким образом, обнаружено, что конструкции вида RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB, локализованные в 12 структурных генах участка в 13436028 пар нуклеоти-дов хромосомы 1 крупного рогатого скота, несут важные регуляторные последовательности, влияющие на количество и качество сельскохозяйственной продукции у крупного рогатого скота. Это может объяснять их фиксацию в геноме и еще раз подтверждает вовлеченность мобильных генетических элементов в структурно-функциональную эволюцию геномов.

Библиографический список

1. Башкатов С.А., Нургалиева А.Х., ЕникееваР.Ф. и др. Перспективы разработки объективных индикаторов субъективного благополучия на основе данных психолого-генетического анализа // Вестник ЮУрГУ. Сер.: Психология. 2016. Т. 9. № 4. С. 25-39.

2. Глазко В.И., Скобель О.И., Косовский Г.Ю., Глазко Т.Т. Доменная организация мобильных генетических элементов в 1-й хромосоме крупного рогатого скота. Сельскохозяйственная биология. 2017. Т. 52. № 4. С. 658-668.

3. Татарникова О.Г., Орлов М.А., Бобкова Н.В. Бета-амилоид и Тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства // Успехи биологической химии. 2015. Т. 55. С. 351-390.

4. Adelson D. L., Raison J.M., Garber M., Edgar R.C. Interspersed repeats in the horse (Equus caballus); spatial correlations highlight conserved chromosomal domains // Animal Genetics. 2010. Vol. 41 (Suppl. 2). P. 91-99.

5. Adelson D.L., Raison J.M., Edgar R.C. Characterization and distribution of ret-rotransposons and simple sequence repeats in the bovine genome // PNAS. 2009. Vol. 106 (31). P. 12855-12860.

6. Adorno M., Sikandar S., Mitra S.S. et al. Usp16 contributes to somatic stem cell defects in Down syndrome // Nature. 2013. Vol. 501 (7467). P. 380-384.

7. Agrawal R., Tran U., Wessely O. The miR-30 miRNA family regulates Xenopus pronephros development and targets the transcription factor Xlim1/Lhx1 // Development (Cambridge, England). 2009. Vol. 136 (23). P. 3927-3936.

8. Almeida L.M., Silva I.T., Silva W.A. Jr. et al. The contribution of transposable elements to Bos taurus gene structure // Gene. 2007. Vol. 390. P. 180-189.

9. AlsaweedM., Hepworth A.R., Lefevre C. et al. Human Milk MicroRNA and Total RNA Differ Depending on Milk Fractionation. Journal of cellular biochemistry. 2015. Vol. 116 (10). P. 2397-2407.

10. Ambros V. The functions of animal microRNAs // Nature. 2004. Vol. 431 (7006). P. 350-355.

11. Baier S.R., Nguyen C., Xie F. et al. MicroRNAs Are Absorbed in Biologically Meaningful Amounts from Nutritionally Relevant Doses of Cow Milk and Affect Gene Expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells, HEK-293 Kidney Cell Cultures, and Mouse Livers // The Journal of Nutrition. 2014. Vol. 144 (10). P. 1495-1500.

12. Balderman J.A., Lee H.Y., Mahoney C.E. et al. Bone Morphogenetic Protein-2 Decreases MicroRNA-30b and MicroRNA-30c to Promote Vascular Smooth Muscle Cell Calcification // J. Am. Heart Assoc. 2012. Vol. 1 (6). DOI: 10.1161/JAHA.112.003905.

13. Bejerano G, Lowe C.B., Ahituv N., King B., Siepel A. et al. A distal enhancer and an ultraconserved exon are derived from a novel retroposon // Nature. 2006. Vol. 441. P. 87-90.

14. Bhattacharya S., Steele R., Shrivastava S. et al. Serum miR-30e and miR-223 as Novel Noninvasive Biomarkers for Hepatocellular Carcinoma // The American Journal of Pathology. 2016. Vol. 186 (2). P. 242-247.

15. Cam H.P., Noma K., Ebina H., Levin H.L., Grewal S.I. Host genome surveillance for retrotransposons by transposon-derived proteins // Nature. Vol. 451 (7177). P. 431-436.

16. Carelli F.N., Hayakawa T., Go Y., Imai H., Warnefors M., Kaessmann H. The life history of retrocopies illuminates the evolution of new mammalian genes. Genome Research. 2016. Vol. 26. (3). P. 301-314.

17. Chan L.W., Wang F., Meng F. et al. MiR-30 Family Potentially Targeting PI3K-SIAH2 Predicted Interaction Network Represents a Novel Putative Theranostic Panel in Non-small Cell Lung Cancer // Frontiers in Genetics. 2017. Vol. 8. DOI: 10.3389/ fgene.2017.00008.

18. Chen Z., Qiu H., MaL. et al. miR-30e-5p and miR-15a Synergistically Regulate Fatty Acid Metabolism in Goat Mammary Epithelial Cells via LRP6 and YAP1 // International Journal of Molecular Sciences. 2016. Vol. 17 (11). DOI: 10.3390/ijms17111909.

19. Chu J., HongN.A., Masuda C.A. et al. A mouse forward genetics screen identifies LISTERIN as an E3 ubiquitin ligase involved in neurodegeneration // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009. Vol. 106 (7). P. 2097-2103.

20. Chuammitri P., Srikok S., Saipinta D., Boonyayatra S. The effects of quercetin on microRNA and inflammatory gene expression in lipopolysaccharide-stimulated bovine neutrophils // Veterinary World. 2017. Vol. 10(4). P. 403-410.

21. Cogswell J.P., Ward J., Taylor I.A. et al. Identification of miRNA changes in Alzheimer's disease brain and CSF yields putative biomarkers and insights into disease pathways // J. Alzheimers Dis. 2008. Vol. 14. P. 27-41.

22. CongX., Lu C., HuangX. et al. Increased expression of glycinamide ribonucleotide transformylase is associated with a poor prognosis in hepatocellular carcinoma, and it promotes liver cancer cell proliferation // Hum Pathol. 2014. Vol. 45 (7). P. 1370-1378.

23. Correia C.N., Nalpas N.C., McLoughlin K.E. et al. Circulating microRNAs as potential biomarkers of infectious disease // Frontiers in Immunology. 2017. Vol. 8. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00118.

24. Costassa E.V., Fiorini M., Zanusso G. et al. Characterization of Amyloid-P Deposits in Bovine Brains // Journal of Alzheimer's Disease. 2016. Vol. 51. P. 875-887.

25. Cremonesi P, Capoferri R, Pisoni G. et al. Response of the goat mammary gland to infection with Staphylococcus aureus revealed by gene expression profiling in milk somatic and white blood cells // BMC Genomics. 2012. Vol. 13. DOI: 10.1186/1471-216413-540.

26. Cunningham S.A., ArrateM.P., Rodriguez J.M. et al. A novel protein with homology to the junctional adhesion molecule. Characterization of leukocyte interactions // J Biol Chem. 2000. Vol. 275 (44). P. 34750-34756.

27. Darcq E., Warnault V., Phamluong K. et al. MicroRNA-30a-5p in the prefrontal cortex controls the transition from moderate to excessive alcohol consumption // Molecular Psychiatry. 2015. Vol. 20 (10). P. 1219-1231.

28. Davis M.B., Dietz J., Standiford D.M., Emerson Jr. C.P. Transposable element insertions respecify alternative exon splicing in three Drosophila myosin heavy chain mutants // Genetics. 1998. Vol. 150. P. 1105-1114.

29. EisenbergI., Eran A., Nishino I. et al. Distinctive patterns of microRNA expression in primary muscular disorders // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007. Vol. 104 (43). P. 17016-17021.

30. Flynt A.S., Lai E.C. Biological principles of microRNA-mediated regulation: shared themes amid diversity // Nature Reviews Genetics. 2008. Vol. 9 (11). P. 831-842.

31. Freese N.H., Norris D.C., Loraine A.E. Integrated genome browser: visual analytics platform for genomics // Bioinformatics. 2016. Vol. 32 (14). P. 2089-2095.

32. FritzS., Capitan A., Djari A. et al. Detection of Haplotypes Associated with Prenatal Death in Dairy Cattle and Identification of Deleterious Mutations in GART, SHBG and SLC37A2 // PLoS ONE. 2013. Vol. 8 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0065550.

33. GarofaloM., Croce C.M. Role of microRNAs in maintaining cancer stem cells // Advanced Drug Delivery Reviews. 2015. Vol. 81. P. 53-61.

34. Glatzer S., Merten N.J., Dierks C. et al. A Single Nucleotide Polymorphism within the Interferon Gamma Receptor 2 Gene Perfectly Coincides with Polledness in Holstein Cattle // PLoS ONE. 2013. Vol. 8 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0067992.

35. HajjariM., BehmaneshM., SadeghizadehM., ZeinoddiniM. Junctional adhesion molecules 2 and 3 may potentially be involved in progression of gastric adenocarcinoma tumors // Med Oncol. 2013. Vol. 30 (1). DOI: 10.1007/s12032-012-0380-z.

36. Hikami K., Ehara Y., Hasegawa M. et al. Association of IL-10 receptor 2 (IL10RB) SNP with systemic sclerosis // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008. Vol. 373 (3). P. 403-407.

37. Hirata Y., Zai C.C., Souza R.P. et al. Association study of GRIK1 gene polymorphisms in schizophrenia: case-control and family-based studies // Hum. Psychopharmacol Clin Exp. 2012. Vol. 27. P. 345-351.

38. Huang C.W., Li Y.H., Hu S.Y. et al. Differential expression patterns of growth-related microRNAs in the skeletal muscle of Nile tilapia (Oreochromis niloticus) // J. ANIM. SCI. 2012. Vol. 90. P. 4266-4279.

39. Ibeagha-Awemu E.M., Zhao X. Epigenetic marks: regulators of livestock pheno-types and conceivable sources of missing variation in livestock improvement programs // Front.Genet. 2015. Vol. 6. DOI: 10.3389/fgene.2015.00302.

40. Ioannidis J., Donadeu F.X. Changes in circulating microRNA levels can be identified as early as day 8 of pregnancy in cattle // PLoS ONE. 2017. Vol. 12 (4). DOI: 10.1371/ journal.pone.0174892.

41. Jabed A., Wagner S., McCracken J. et al. Targeted microRNA expression in dairy cattle directs production of P-lactoglobulin-free, high-casein milk // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012. Vol. 109 (42). P. 16811-16816.

42. Jiang Q., Wang Y., Hao Y., Juan L. et al. miR2Disease: a manually curated database for microRNA deregulation in human disease // Nucleic Acids Research. 2009. Vol. 37 (Database issue). DOI: 10.1093/nar/gkn714.

43. Jin W., Grant J.R., StothardP. et al. Characterization ofbovine miRNAs by sequencing and bioinformatics analysis // BMC Molecular Biology. 2009. Vol. 10. DOI: 10.1186/14712199-10-90.

44. Jing L., Hou Y., Wu H. et al. Transcriptome analysis of mRNA and miRNA in skeletal muscle indicates an important network for differential Residual Feed Intake in pigs // Scientific Reports. 2015. Vol. 5. DOI: 10.1038/srep11953.

45. Jurka J. RTE non-ltr retrotransposons from sea urchin // Repbase Reports. 2009. Vol. 9 (2). P. 507-507.

46. Khondoker M., Newhouse S., Westman E. et al. AddNeuroMed consortium; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Linking Genetics of Brain Changes to Alzheimer's Disease: Sparse Whole Genome Association Scan of Regional MRI Volumes in the ADNI and AddNeuroMed Cohorts // J. Alzheimers. Dis. 2015. Vol. 45 (3). P. 851-864.

47. Kohany O., Gentles A.J., Hankus L., Jurka J. Annotation, submission and screening of repetitive elements in Repbase: RepbaseSubmitter and Censor // BMC. Bioinformatics.

2006. Vol. 7. DOI: 10.1186/1471-2105-7-474.

48. Kozomara A., Griffiths-Jones S. miRBase: annotating high confidence microR-NAs using deep sequencing data // Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42 (Database issue). DOI: 10.1093/nar/gkt1181.

49. Krull M., Petrusma M., Makalowski W., Brosius J., Schmitz J. Functional persistence of exonized mammalian-wide interspersed repeat elements (MIRs) // Genome Research.

2007. Vol. 17 (8). P. 1139-1145.

50. Kuwahara N., Kitazawa R., Fujiishi K. et al. Gastric adenocarcinoma arising in gastritis cystica profunda presenting with selective loss of KCNE2 expression // World Journal of Gastroenterology. 2013. Vol. 19 (8). P. 1314-1317.

51. Lai C.-Y., Wu Y.-T., Yu S.-L. et al. Modulated expression of human peripheral blood microRNAs from infancy to adulthood and its role in aging // Aging Cell. 2014. Vol. 13 (4). P. 679-689.

52. Le Guillou S., Sdassi N., Laubier J. et al. Overexpression of miR-30b in the Developing Mouse Mammary Gland Causes a Lactation Defect and Delays Involution // PLoS One. 2012. Vol. 7 (9). DOI: 10.1080/15476286.2015.1017212.

53. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 // Cell. 1993. Vol. 75. (5). P. 843-854.

54. Le-Niculescu H., Patel S.D., Bhat M. et al. Convergent Functional Genomics of Genome-Wide Association Data for Bipolar Disorder: Comprehensive Identification of Candidate Genes, Pathways and Mechanisms // Am J Med Genet: Part B. 2009. Vol. 150B. P. 155-181.

55. Li R., Beaudoin F., Ammah A.A. et al. Deep sequencing shows microRNA involvement in bovine mammary gland adaptation to diets supplemented with linseed oil or safflower oil // BMC Genomics. 2015. Vol. 16. DOI: 10.1186/s12864-015-1965-7.

56. Li R., Dudemaine P-L., Zhao X. et al. Comparative Analysis of the miRNome of Bovine Milk Fat, Whey and Cells // PLoS ONE. 2016. Vol. 11 (4). DOI: 10.1371/journal. pone.0154129.

57. Li Z., Liu H., Jin X. et al. Expression profiles of microRNAs from lactating and non-lactating bovine mammary glands and identification of miRNA related to lactation // BMC Genomics. 2012. Vol. 13. DOI: 10.1186/1471-2164-13-731.

58. Liu K., Xie F., Gao A. et al. SOX2 regulates multiple malignant processes of breast cancer development through the SOX2/miR-181a-5p, miR-30e-5p/TUSC3 axis // Molecular Cancer. 2017. Vol. 16. DOI: 10.1186/s12943-017-0632-9.

59. Lodish H.F., Zhou B., Liu G., Chen C.-Z. Micromanagement of the immune system by microRNAs // Nature Reviews Immunology. 2008. Vol. 8 (2). P. 120-130.

60. Maes O.C., Chertkow H.M., Wang E., Schipper H.M. MicroRNA: Implications for Alzheimer Disease and other Human CNS Disorders // Current Genomics. 2009. Vol. 10 (3). P. 154-168.

61. Mager D.L., Hunter D.G., Schertzer M., Freeman J.D. Endogenous retroviruses provide the primary polyadenization signal for two human genes (HHLA2 and HHLA3) // Genomics. 1999. Vol. 59. P. 255-263.

62. Malvisi M., Palazzo F., Morandi N. et al. Responses of bovine innate immunity to mycobacterium avium subsp. paratuberculosis infection revealed by changes in gene expression and levels of microRNA // PLoS ONE. 2016. Vol. 11 (10). DOI: 10.1371/journal. pone.0164461.

63. McLean C.S., Mielke C., Cordova J.M. et al. Gene and micro- RNA expression responses to exercise; relationship with insulin sensitivity // PLoS ONE. 2015. Vol. 10 (5). DOI: 10.1371/journal.pone.0127089.

64. McLoughlin K.E., Nalpas N.C., Rue-Albrecht K. et al. RNA-seq transcriptional profiling of peripheral blood leukocytes from cattle infected with mycobacterium bovis // Frontiers in Immunology. 2014. Vol. 5. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00396.

65. Mellios N., Huang H.-S., Grigorenko A. et al. A set of differentially expressed miRNAs, including miR-30a-5p, act as post-transcriptional inhibitors of BDNF in prefrontal cortex // Human Molecular Genetics. 2008. Vol. 17 (19). P. 3030-3042.

66. Muroya S., Taniguchi M., Shibata M. et al. Profiling of differentially expressed microRNA and the bioinformatic target gene analyses in bovine fast-and slow-type muscles by massively parallel sequencing // J. Anim. Sci. 2013. Vol. 91. P. 90-103.

67. Nekrutenko A., Li W.H. Transposable elements are found in a large number of human protein-coding genes // Trends Genet. 2001. Vol. 17. P. 619-621.

68. Nielsen J.B., Bentzen B.H., Olesen M.S. et al. Gain-of-function mutations in potassium channel subunit KCNE2 associated with early-onset lone atrial fibrillation // Biomark Med. 2014.Vol. 8 (4). P. 557-570.

69. Ogata H, Audic S, Abergel C, Fournier P-E, Claverie J-M. Protein coding palindromes are a unique but recurrent feature in Rickettsia // Genome Research. 2002. Vol. 12. (5). P. 808-816.

70. Pan W., Zhong Y., Cheng C. et al. MiR-30-Regulated Autophagy Mediates Angiotensin II-Induced Myocardial Hypertrophy // PLoS ONE. 2013. Vol. 8 (1). DOI: 10.1371/ journal.pone.0053950.

71. Perkins D.O., Jeffries C.D., JarskogL.F. et al. microRNA expression in the prefrontal cortex of individuals with schizophrenia and schizoaffective disorder // Genome Biology. 2007. Vol. 8 (2). DOI: 10.1186/gb-2007-8-2-r27.

72. Piriyapongsa J., JordanI.K. A Family of Human MicroRNA Genes from Miniature Inverted-Repeat Transposable Elements // PLoS ONE. 2007. Vol. 2 (2). DOI: 10.1371/ journal.pone.0000203.

73. Pu Q., Huang Y, Lu Y et al. Tissue-specific and plasma microRNA profiles could be promising biomarkers of histological classification and TNM stage in non-small cell lung cancer // Thoracic Cancer. 2016. Vol. 7 (3). P. 348-354.

74. Qin S., Jin P., Zhou X., Chen L., Ma F. The role of transposable elements in the origin and evolution of microRNAs in human // PLoS ONE. 2015. Vol. 10 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0131365.

75. Raszek M.M., Guan L.L., Plastow G.S. Use of genomic tools to improve cattle health in the context of infectious diseases // Frontiers in Genetics. 2016. Vol. 7. DOI: 10.3389/fgene.2016.00030.

76. Roberts J.T., Cardin S.E., Borchert G.M. Burgeoning evidence indicates that microRNAs were initially formed from transposable element sequences // Mobile Genetic Elements. 2014. Vol. 4. DOI: 0.4161/MGE.29255.

77. Romao J.M., Jin W., He M. et al. MicroRNAs in bovine adipogenesis: genomic context, expression and function // BMC Genomics. 2014. Vol. 15. DOI: 10.1186/14712164-15-137.

78. Salilew-Wondim D., Ahmad I., Gebremedhn S. et al. The expression pattern of microRNAs in granulosa cells of subordinate and dominant follicles during the early luteal phase of the bovine estrous cycle // PLoS ONE. 2014. Vol. 9 (9). DOI: 10.1371/journal. pone.0106795.

79. Schanzenbach C.I., Kirchner B., Ulbrich S.E., Pfaffl M.W. Can milk cell or skim milk miRNAs be used as biomarkers for early pregnancy detection in cattle? // PLoS ONE. 2017. Vol. 12 (2). DOI: 10.1371/journal.pone.0172220.

80. Schwarzenbacher D., Balic M., Pichler M. The role of microRNAs in breast cancer stem cells // Int J Mol Sci. 2013. Vol. 14. P. 14712-14723.

81. Shouval D.S., Biswas A., Goettel J.A. et al. Interleukin-10 Receptor Signaling in Innate Immune Cells Regulates Mucosal Immune Tolerance and Anti-Inflammatory Macrophage Function // Immunity. 2014. Vol. 40 (5). P. 706-719.

82. Smalheiser N.R., Torvik V.I. Mammalian microRNAs derived from genomic repeats // Trends in Genetics. 2005. Vol. 21. P. 322-326.

83. Stadler B.M., Ruohola-Baker H. Small RNAs: keeping stem cells in line // Cell. 2008. Vol. 132 (4). P. 563-566.

84. Stowe H.M., Calcatera S.M., DimmickM.A. et al. The bull sperm microRNAome and the effect of fescue toxicosis on sperm microRNA expression // PLoS ONE. 2014. Vol. 9 (12). DOI: 10.1371/journal.pone.0113163.

85. Sugiura N., Hagiwara H., Hirose S. Molecular cloning of porcine soluble angio-tensin-binding protein // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267. P. 18067-18072.

86. Sun J., Li M., Li Z. et al. Identification and profiling of conserved and novel mi-croRNAs from Chinese Qinchuan bovine longissimus thoracis // BMC Genomics. 2013. Vol. 14. DOI: 10.1186/1471-2164-14-42.

87. Tanaka S., Hattori N., Ishikawa N. et al. Interferon (alpha, beta and omega) receptor 2 is a prognostic biomarker for lung cancer // Pathobiology. 2012. Vol. 79 (1). P. 24-33.

88. Tripurani S.K., Lee K-B., Wee G. et al. MicroRNA-196a regulates bovine newborn ovary homeobox gene (NOBOX) expression during early embryogenesis // BMC Developmental Biology. 2011. Vol. 11. DOI: 10.1186/1471-213X-11-25.

89. Tscherner A., Gilchrist G., Smith N. et al. MicroRNA-34 family expression in bovine gametes and preimplantation embryos // Reproductive Biology and Endocrinology: RB&E. 2014. Vol. 12. DOI: 10.1186/1477-7827-12-85.

90. URL: http://genedoc.software.informer.com/2.7/

91. URL: http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/

92. URL: http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_matcher/nucleotide.html

93. Van Cleve S.N., Cohen W.I. Part I: Clinical practice guidelines for children with Down syndrome from birth to 12 years // J. Pediatr. Health Care. 2006. Vol. 20. P. 47-54.

94. Van Cleve S.N., Cannon S., Cohen W.I. Part II: Clinical practice guidelines for adolescents and young adults with down syndrome: 12 to 21 Years // J. Pediatr. Health Care. 2006. Vol. 20. P. 198-205.

95. Varagona M.J., Purugganan M., Wessler S.R. Alternative splicing induced by insertion of retrotransposon into the maize waxy gene // Plant Cell. 1992. Vol. 4. P. 811-820.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

96. WalzN., Christalla T., Tessmer U., Grundhoff A. A Global Analysis of Evolutionary Conservation among Known and Predicted Gammaherpesvirus MicroRNAs // Journal of Virology. 2010. Vol. 84 (2). P. 716-728.

97. Wang D., Liang G., Wang B. et al. Systematic microRNAome profiling reveals the roles of microRNAs in milk protein metabolism and quality: insights on low-quality forage utilization // Scientific Reports. 2016. Vol. 6. DOI: 10.1038/srep21194.

98. Wang N., Zhou Y., Jiang L. et al. Urinary MicroRNA-10a and MicroRNA-30d Serve as Novel, Sensitive and Specific Biomarkers for Kidney Injury // PLoS ONE. 2012. Vol. 7 (12). DOI: 10.1371/journal.pone.0051140.

99. Wang, Y., Chen J., Lin Z. et al. Role of deregulated microRNAs in non-small cell lung cancer progression using fresh-frozen and formalin-fixed, paraffin-embedded samples // Oncology Letters. 2016. Vol. 11 (1). P. 801-808.

100. Weber C., Fraemohs L., Dejana E. The role of junctional adhesion molecules in vascular inflammation // Nat Rev Immunol. 2007. Vol. 7 (6). P. 467-677.

101. WeberM., BakerM. B., Patel R. S. et al. MicroRNA Expression Profile in CAD Patients and the Impact of ACEI/ARB // Cardiology Research and Practice. 2011. DOI: 10.4061/2011/532915.

102. Wei C., Li L., Gupta S. NF-B-mediated miR-30b regulation in cardiomyocytes cell death by targeting Bcl-2 // Mol. Cell. Biochem. 2014. Vol. 387. P. 135-141.

103. Wessely O., Agrawal R., Tran U. MicroRNAs in Kidney Development: Lessons from the Frog // RNA biology. 2010. Vol. 7 (3). P. 296-299.

104. Wilcock D.M., Griffin W.S.T. Down's syndrome, neuroinflammation, and Alzheimer neuropathogenesis // Journal of Neuroinflammation. 2013. Vol. 10. DOI: 10.1186/1742-2094-10-84.

105. Wolf T., Baier S.R., Zempleni J. The intestinal transport of bovine milk exo-somes is mediated by endocytosis in human colon carcinoma Caco-2 cells and rat small

intestinal IEC-6 Cells // The Journal of Nutrition. 2015. Vol. 145 (10). P. 2201-2206.

106. Xu Y, Li F, Zhang B. et al. MicroRNAs and target site screening reveals a pre-microRNA-30e variant associated with schizophrenia // Schizophr. Res. 2010. Vol. 119 (1-3). P. 219-227.

107. Yoo K.H., Kim S.K., Chung J-H., Chang S-G. Association of IL10, IL10RA, and IL10RB Polymorphisms with Benign Prostate Hyperplasia in Korean Population // Journal of Korean Medical Science. 2011. Vol. 26 (5). P. 659-664.

108. Yu F., Deng H., Yao H. et al. Mir-30 reduction maintains self-renewal and inhibits apoptosis in breast tumor-initiating cells // Oncogene. 2010. Vol. 29. P. 4194-4204.

109. Yu J., He K., Ren T. et al. High-throughput sequencing reveals differential expression of miRNAs in prehierarchal follicles of laying and brooding geese. Physiological Genomics. 2016. Vol. 48 (7). P. 455-463.

110. Zhang B.-W., Cai H.-F., Wei X.-F. et al. miR-30-5p Regulates Muscle Differentiation and Alternative Splicing of Muscle-Related Genes by Targeting MBNL // International Journal of Molecular Sciences. 2016. Vol. 17 (2). DOI: 10.3390/ijms17020182.

111. Zhang Z., Yang H., Wang H. The Histone H2A Deubiquitinase USP16 Interacts with HERC2 and Fine-tunes Cellular Response to DNA Damage // The Journal of Biological Chemistry. 2014. Vol. 289 (47). P. 32883-32894.

112. Zhao H., Yu H., Martin T.A. et al. Effect of junctional adhesion molecule-2 expression on cell growth, invasion and migration in human colorectal cancer. International Journal of Oncology. 2016. Vol. 48 (3). P. 929-936.

113. Zhao J.-J., CarrascoR.D. Crosstalk between microRNA-30a/b/c/d/e-5p and the canonical Wnt pathway: Implications for Multiple Myeloma therapy // Cancer Research. 2014. Vol. 74 (19). P. 5351-5358.

114. Zheng Y., Chen K., Zheng X. et al. Identification and bioinformatics analysis of microRNAs associated with stress and immune response in serum of heat-stressed and normal Holstein cows // Cell Stress and Chaperones. 2014. Vol. 19. P. 973-981.

RECOMBINATIONS AMONG MOBILE GENETIC ELEMENTS AS A SOURCE OF microRNA

O.I. SKOBEL1, V.I. GLAZKO12, G.Yu. KOSOVSKY3, T.T. GLAZKO12

(1 Center of Experimental Embryology and Reproductive Biotechnologies;

2 Russian Timiryazev State Agrarian University;

3 Research Institute of Fur Farming and Rabbit Breeding named after V.A. Afanasyev)

The study of conservative and variable goenome domains of mobile genetic elements can contribute to solving the main tasks of managing and controlling farm animal genetic resources. However, the characteristics of domain distribution and possible domain functions have not been studied fully yet.

The paper shows for the first time that such clusters as RTE-BovB/BTLTR1/RTE-BovB localized in 12 structural genes (kcne2, gart, tmem50b, il10rb, ifnar2, urbl, grikl, usp16, ltnl, cyyrl, app, jam2) in nucleotide sequence of13436028 nucleotides of bovine chromosome 1 include important regulatory elements. These elements are 100 microRNAs, 44 ofwhich belong to the mir-30

family and may influence the quality and quantity of farm products. This fact can explain the genome fixation of the studied clusters.

It has turned out that genes with studied clusters form an evolutionary-conserved block, which can be found in bovine chromosome 1, human chromosome 21, mouse chromosome 16, opossum chromosome 4 (excluded cyyrl) and rabbit chromosome 14. Consequently, such a block can have selection significance.

The authors have also shown for the first time that bovine-specific endogenous retrovirus of a long terminal repeat, BTLTR1, contains a fragment with a high degree of homology belonging to BovB, which is well known for its participating in a horizontal gene transfer.

Thus, it has been repeatedly proved that mobile genetic elements are involved in the structural and functional genome evolution.

Key words: cattle, mobile genetic elements, retrotransposones, genomic landscape, microRNA, endogenous retrovirus.

References

1. Bashkatov S.A., Nurgaliyeva A.Kh., Yenikeyeva R.F. i dr. Perspektivy razrabotki obektivnykh indikatorov subektivnogo blagopoluchiya na osnove dannykh psikhologo-geneticheskogo analiza [Prospects for the development of objective indicators of a subjective well-being on the basis of data from a psychological and genetic analysis] // Vestnik YUUrGU. Ser.: «Psikhologiya». 2016. Vol. 9. No. 4. P. 25-39.

2. Glazko V.I., Skobel O.I., Kosovskiy G.Yu., Glazko T.T. Domennaya organizatsiya mobil'nykh geneticheskikh elementov v 1-y khromosome krupnogo rogatogo skota [Domain distribution of mobile genetic elements in bovine chromosome] // Selskokhozyayst-vennaya biologiya. 2017. Vol. 52. No. 4. P. 658-668.

3. Tatarnikova O.G., Orlov M.A., Bobkova N.V. Beta-amiloid i Tau-belok: struktura, vzaimodeystviye i prionopodobnyye svoystva [Beta-Amyloid and Tau protein: structure, interaction, and prion-like properties] // Uspekhi biologicheskoy khimii. 2015. Vol. 55. P. 351-390.

4. Adelson D. L., Raison J.M., Garber M., Edgar R.C. Interspersed repeats in the horse (Equus caballus); spatial correlations highlight conserved chromosomal domains // Animal Genetics. 2010. Vol. 41 (Suppl. 2). P. 91-99.

5. Adelson D.L., Raison J.M., Edgar R.C. Characterization and distribution of ret-rotransposons and simple sequence repeats in the bovine genome // PNAS. 2009. Vol. 106 (31). P. 12855-12860.

6. Adorno M., Sikandar S., Mitra S.S. et al. Usp16 contributes to somatic stem cell defects in Down syndrome // Nature. 2013. Vol. 501 (7467). P. 380-384.

7. Agrawal R., Tran U., Wessely O. The miR-30 miRNA family regulates Xenopus pronephros development and targets the transcription factor Xlim1/Lhx1 // Development (Cambridge, England). 2009. Vol. 136 (23). P. 3927-3936.

8. AlmeidaL.M., SilvaI.T., Silva W.A. Jr. et al. The contribution of transposable elements to Bos taurus gene structure // Gene. 2007. Vol. 390. P. 180-189.

9. AlsaweedM., Hepworth A.R., Lefevre C. et al. Human Milk MicroRNA and Total RNA Differ Depending on Milk Fractionation. Journal of cellular biochemistry. 2015. Vol. 116 (10). P. 2397-2407.

10. Ambros V. The functions of animal microRNAs // Nature. 2004. Vol. 431 (7006). P. 350-355.

11. Baier S.R., Nguyen C., Xie F. et al. MicroRNAs Are Absorbed in Biologically Meaningful Amounts from Nutritionally Relevant Doses of Cow Milk and Affect Gene

Expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells, HEK-293 Kidney Cell Cultures, and Mouse Livers // The Journal of Nutrition. 2014. Vol. 144 (10). P. 1495-1500.

12. Balderman J.A., Lee H.Y., Mahoney C.E. et al. Bone Morphogenetic Protein-2 Decreases MicroRNA-30b and MicroRNA-30c to Promote Vascular Smooth Muscle Cell Calcification // J. Am. Heart Assoc. 2012. Vol. 1 (6). DOI: 10.1161/JAHA.112.003905.

13. Bejerano G, Lowe C.B., Ahituv N., King B., Siepel A. et al. A distal enhancer and an ultraconserved exon are derived from a novel retroposon // Nature. 2006. Vol. 441. P. 87-90.

14. Bhattacharya S., Steele R., Shrivastava S. et al. Serum miR-30e and miR-223 as Novel Noninvasive Biomarkers for Hepatocellular Carcinoma // The American Journal of Pathology. 2016. Vol. 186 (2). P. 242-247.

15. Cam H.P., Noma K., EbinaH., Levin H.L., GrewalS.I. Host genome surveillance for retrotransposons by transposon-derived proteins // Nature. Vol. 451 (7177). P. 431-436.

16. Carelli F.N., Hayakawa T., Go Y., Imai H., Warnefors M., Kaessmann H. The life history of retrocopies illuminates the evolution of new mammalian genes. Genome Research. 2016. Vol. 26. (3). P. 301-314.

17. Chan L.W., Wang F., Meng F. et al. MiR-30 Family Potentially Targeting PI3K-SIAH2 Predicted Interaction Network Represents a Novel Putative Theranostic Panel in Non-small Cell Lung Cancer // Frontiers in Genetics. 2017. Vol. 8. DOI: 10.3389/ fgene.2017.00008.

18. Chen Z., Qiu H., Ma L. et al. miR-30e-5p and miR-15a Synergistically Regulate Fatty Acid Metabolism in Goat Mammary Epithelial Cells via LRP6 and YAP1 // International Journal of Molecular Sciences. 2016. Vol. 17 (11). DOI: 10.3390/ijms17111909.

19. Chu J., Hong N.A., Masuda C.A. et al. A mouse forward genetics screen identifies LISTERIN as an E3 ubiquitin ligase involved in neurodegeneration // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009. Vol. 106 (7). P. 2097-2103.

20. Chuammitri P., Srikok S., Saipinta D., Boonyayatra S. The effects of quercetin on microRNA and inflammatory gene expression in lipopolysaccharide-stimulated bovine neutrophils // Veterinary World. 2017. Vol. 10(4). P. 403-410.

21. Cogswell J.P., Ward J., Taylor I.A. et al. Identification of miRNA changes in Alzheimer's disease brain and CSF yields putative biomarkers and insights into disease pathways // J. Alzheimers Dis. 2008. Vol. 14. P. 27-41.

22. CongX., Lu C., HuangX. et al. Increased expression of glycinamide ribonucleo-tide transformylase is associated with a poor prognosis in hepatocellular carcinoma, and it promotes liver cancer cell proliferation // Hum Pathol. 2014. Vol. 45 (7). P. 1370-1378.

23. Correia C.N., Nalpas N.C., McLoughlin K.E. et al. Circulating microRNAs as potential biomarkers of infectious disease // Frontiers in Immunology. 2017. Vol. 8. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00118.

24. Costassa E.V., Fiorini M., Zanusso G. et al. Characterization of Amyloid-ß Deposits in Bovine Brains // Journal of Alzheimer's Disease. 2016. Vol. 51. P. 875-887.

25. Cremonesi P, Capoferri R, Pisoni G. et al. Response of the goat mammary gland to infection with Staphylococcus aureus revealed by gene expression profiling in milk somatic and white blood cells // BMC Genomics. 2012. Vol. 13. DOI: 10.1186/1471-216413-540.

26. Cunningham S.A., ArrateM.P., Rodriguez J.M. et al. A novel protein with homology to the junctional adhesion molecule. Characterization of leukocyte interactions // J Biol Chem. 2000. Vol. 275 (44). P. 34750-34756.

27. Darcq E., Warnault V, Phamluong K. et al. MicroRNA-30a-5p in the prefrontal cortex controls the transition from moderate to excessive alcohol consumption // Molecular Psychiatry. 2015. Vol. 20 (10). P. 1219-1231.

28. Davis M.B., Dietz J., Standiford D.M., Emerson Jr. C.P. Transposable element insertions respecify alternative exon splicing in three Drosophila myosin heavy chain mutants // Genetics. 1998. Vol. 150. P. 1105-1114.

29. EisenbergI., Eran A., Nishino I. et al. Distinctive patterns of microRNA expression in primary muscular disorders // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007. Vol. 104 (43). P. 17016-17021.

30. Flynt A.S., Lai E.C. Biological principles of microRNA-mediated regulation: shared themes amid diversity // Nature Reviews Genetics. 2008. Vol. 9 (11.0 P. 831-842.

31. Freese N.H., Norris D.C., Loraine A.E. Integrated genome browser: visual analytics platform for genomics // Bioinformatics. 2016. Vol. 32 (14). P. 2089-2095.

32. FritzS., Capitan A., Djari A. et al. Detection of Haplotypes Associated with Prenatal Death in Dairy Cattle and Identification of Deleterious Mutations in GART, SHBG and SLC37A2 // PLoS ONE. 2013. Vol. 8 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0065550.

33. GarofaloM., Croce C.M. Role of microRNAs in maintaining cancer stem cells // Advanced Drug Delivery Reviews. 2015. Vol. 81. P. 53-61.

34. Glatzer S., Merten N.J., Dierks C. et al. A Single Nucleotide Polymorphism within the Interferon Gamma Receptor 2 Gene Perfectly Coincides with Polledness in Holstein Cattle // PLoS ONE. 2013. Vol. 8 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0067992.

35. HajjariM., BehmaneshM., SadeghizadehM., ZeinoddiniM. Junctional adhesion molecules 2 and 3 may potentially be involved in progression of gastric adenocarcinoma tumors // Med Oncol. 2013. Vol. 30 (1). DOI: 10.1007/s12032-012-0380-z.

36. Hikami K., Ehara Y., Hasegawa M. et al. Association of IL-10 receptor 2 (IL-10RB) SNP with systemic sclerosis // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008. Vol. 373 (3). P. 403-407.

37. Hirata Y., Zai C.C., Souza R.P. et al. Association study of GRIK1 gene polymorphisms in schizophrenia: case-control and family-based studies // Hum. Psychopharmacol Clin Exp. 2012. Vol. 27. P. 345-351.

38. Huang C.W., Li Y.H., Hu S.Y. et al. Differential expression patterns of growth-related microRNAs in the skeletal muscle of Nile tilapia (Oreochromis niloticus) // J. ANIM. SCI. 2012. Vol. 90. P. 4266-4279.

39. Ibeagha-Awemu E.M., Zhao X. Epigenetic marks: regulators of livestock pheno-types and conceivable sources of missing variation in livestock improvement programs // Front.Genet. 2015. Vol. 6. DOI: 10.3389/fgene.2015.00302.

40. Ioannidis J., Donadeu F.X. Changes in circulating microRNA levels can be identified as early as day 8 of pregnancy in cattle // PLoS ONE. 2017. Vol. 12 (4). DOI: 10.1371/journal.pone.0174892.

41. Jabed A., Wagner S., McCracken J. et al. Targeted microRNA expression in dairy cattle directs production of P-lactoglobulin-free, high-casein milk // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica. 2012. Vol. 109 (42). P. 16811-16816.

42. Jiang Q., Wang Y., Hao Y., Juan L. et al. miR2Disease: a manually curated database for microRNA deregulation in human disease // Nucleic Acids Research. 2009. Vol. 37 (Database issue). DOI: 10.1093/nar/gkn714.

43. Jin W., Grant J.R., Stothard P. et al. Characterization of bovine miRNAs by sequencing and bioinformatics analysis // BMC Molecular Biology. 2009. Vol. 10. DOI: 10.1186/1471-2199-10-90.

44. Jing L., Hou Y., Wu H. et al. Transcriptome analysis of mRNA and miRNA in skeletal muscle indicates an important network for differential Residual Feed Intake in pigs // Scientific Reports. 2015. Vol. 5. DOI: 10.1038/srep11953.

45. Jurka J. RTE non-ltr retrotransposons from sea urchin // Repbase Reports. 2009. Vol. 9 (2). P. 507-507.

46. Khondoker M., Newhouse S., Westman E. et al. AddNeuroMed consortium; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Linking Genetics of Brain Changes to Alzheimer's Disease: Sparse Whole Genome Association Scan of Regional MRI Volumes in the ADNI and AddNeuroMed Cohorts // J. Alzheimers. Dis. 2015. Vol. 45 (3). P. 851-864.

47. Kohany O., Gentles A.J., Hankus L., Jurka J. Annotation, submission and screening of repetitive elements in Repbase: RepbaseSubmitter and Censor // BMC. Bioinformat-ics. 2006. Vol. 7. DOI: 10.1186/1471-2105-7-474.

48. Kozomara A., Griffiths-Jones S. miRBase: annotating high confidence microR-NAs using deep sequencing data // Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42 (Database issue). DOI: 10.1093/nar/gkt1181.

49. Krull M., Petrusma M., Makalowski W., Brosius J., Schmitz J. Functional persistence of exonized mammalian-wide interspersed repeat elements (MIRs) // Genome Research. 2007. Vol. 17 (8). P. 1139-1145.

50. Kuwahara N., Kitazawa R., Fujiishi K. et al. Gastric adenocarcinoma arising in gastritis cystica profunda presenting with selective loss of KCNE2 expression // World Journal of Gastroenterology. 2013. Vol. 19 (8). P. 1314-1317.

51. Lai C.-Y, Wu Y.-T., Yu S.-L. et al. Modulated expression of human peripheral blood microRNAs from infancy to adulthood and its role in aging // Aging Cell. 2014. Vol. 13 (4). P. 679-689.

52. Le Guillou S., Sdassi N., Laubier J. et al. Overexpression of miR-30b in the Developing Mouse Mammary Gland Causes a Lactation Defect and Delays Involution // PLoS One. 2012. Vol. 7 (9). DOI: 10.1080/15476286.2015.1017212.

53. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 // Cell. 1993. Vol. 75 (5). P. 843-854.