CC BY
78
РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 615.371.03:616.316.5-002+616.915/.916.1-053.2].015.4
А. П. Топтыгина1, Е. Л. Семикина2, В. А. Алешкин1
РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА У ДЕТЕЙ, ПРИВИТЫХ ПРОТИВ КОРИ,
КРАСНУХИ И ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА
1Лаборатория цитокинов, ФГУН МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г Н. Габричевского (125212, Москва, ул. Адм. Макарова, 10); 2Объединенная клинико-диагностическая лаборатория ГУ Научный центр здоровья детей РАМН
Лимфоциты периферической крови от 20 детей в возрасте 1—2 года (9 мальчиков и 11 девочек, 1-я группа) и 20 детей в возрасте 6—7 лет (10 мальчиков и 10 девочек, 2-я группа) выделяли на градиенте плотности до вакцинации (или ревакцинации) Приорикс, а также через 1 и 6 нед после вакцинации. Для определения субпопуляций Treg и Th17 тестировали поверхностные маркеры CD3, CD4, CD8, CD25, CD127, CD45R0, CD161. Интенсивность флюоресценции оценивали с помощью проточного цитометра FACSCalibur (BD Biosciences, США). Концентрацию интерлейкина 10 (IL-10), IL-17 и TGFP определяли иммуноферментным методом (тест-системы Bender Medsistems, Австрия). Показано, что концентрации Th17 и IL-17 нарастают через 1 нед после прививки в обеих группах. Treg нарастали медленнее, только через 1,5 мес. Было обнаружено, что концентрация IL-10 и TGFP в 1-й группе следовала за изменением Treg. Напротив, во 2-й группе концентрация IL-10 и TGFP нарастала быстрее (к 7-му дню), чем количество Treg. Обсуждается роль Th17 и вклад Treg, Tr1 и Th3 в регуляцию иммунного ответа.
Ключевые слова: Treg, Th17, IL-10, TGFfi, IL-17, вакцинация, корь, краснуха, паротит Toptygina A.P., Semikina E.L., Alioshkin V.A.
IMMUNE RESPONSE REGULATION IN CHILDREN VACCINATED WITH MEASLES, RUBELLA AND MUMPS
Peripheral blood lymphocytes (PBL) from 20 children aged 1-2 years old (9 boys and 11 girls) - group 1, and 20 children (10 boys and 10 girls) 6-7 years old - group 2 were isolated on a gradient of density before vaccination ( or revaccination) with Priorix, 1 week, and 6 weeks after. CD3, CD4, CD8, CD25, CD127, CD45R0, CD161 antigens were tested to differ Treg and Th17. Intensity of the fluorescence was estimated by flow cytometr FACSCalibur (BD Biosciences, USA). Serum concentration of IL-10, IL-17, and TGF-p were measured by ELISA (Bender Medsystems, Austria). It was shown that Th17 and IL-17 increased in a week after vaccination in both groups. Treg increased slowly, in a 1,5 month only. It was found that IL-10 and TGF-p concentration followed the Treg in group 1. On the contrary in group 2 IL-10 and TGF-p concentration increased rapidly (at the seventh day) than Treg did. The role of Th17 and the contributions of Treg, Tr1, and Th3 to immune response regulation are discussed.
Key words: Treg, Th17, IL-10, TGF-fi, IL-17, vaccination, measles, rubella and mumps
Введение
Создание эффективных вакцин против угрожающих жизни человека патогенов является одной из главных задач современной биомедицинской науки. Однако это не всегда получается, иммунный ответ на некоторые вакцины оказывается недостаточным. Понимание механизмов регуляции иммунного ответа может дать новые подходы для решения этих задач. Открытие регуляторных Т-клеток (Treg) [17, 21] позволило по-новому взглянуть на процесс иммунного ответа на вакцину. Эти клетки экспрессируют высокоаффинный рецептор к интерлейкину 2 (IL-2) — CD25, а также транскрипционный фактор Foxp3 [2, 33] и практически не экспрессируют a-цепь к IL-7 — CD127low [24, 32]. Используя различия в экспрессии a-цепей рецепторов к IL-2 и IL-7, можно разделить субпопуляции активированных хелперов (CD4+CD25+CD127high) и Treg (CD4+CD25highCD127low) [32]. Популяция клеток CD4+CD25+Foxp3+ включает в себя две субпопуляции Treg — натуральные, продуцируемые в тимусе, и индуцированные, появляющиеся на периферии из CD4+CD25-Foxp3- [29]. Свое воздействие Treg осуществляют как
Топтыгина Анна Павловна — тел. 8(495)452-18-01, факс: (495)452-18-30, e-mail:toptygmaanna@rambler.m
в результате непосредственного контакта, так и посредством секреции иммунорегуляторных цитокинов IL-10 и трансформирующего фактора роста бета (TGFP) [4, 14, 27]. Показана способность патогенспецифических Treg влиять на баланс Th1/Th2 в ходе иммунного ответа, с чем связывают его исход [16]. Также периферически-индуцируемыми регуляторными клетками являются Tr1, секретирующие IL-10 [6, 16], и Tr2, называемые Th3 и секретирующие TGFP [1, 25]. Эти клетки имеют фенотип CD4+CD25-Foxp3-. То, что одни и те же регуляторные цитокины секретируют несколько различных регуляторных субпопуляций, затрудняет оценку иммунорегуляторного воздействия.
Подобно тому, как Th1 и Th2 являются оппозитной парой субпопуляций хелперов, оппозитной парой для Treg является субпопуляция хелперов, способная продуцировать IL-17, названная соответственно Th17 [8]. Эти клетки имеют фенотип CD4+CD161+CCR4+CCR6+ [3, 12] и экспрессируют транскрипционный фактор RORyt (RORC3) [19]. Основным цитокином, продуцируемым Th17, является IL-17 (IL-17A) [10]. Показано, что Th17 оказывают регулирующее воздействие на нейтрофилы [9], а также принимают участие в развитии некоторых аутоиммунных заболеваний [11].
Целью настоящей работы было исследовать формирование субпопуляций Treg и Th17 в ответ на вакцинацию против кори, краснухи и эпидемического паротита, а так-
- 177 -
ИММУНОЛОГИЯ № 4, 2012
же продукцию этими субпопуляциями цитокинов — маркеров (IL-10, TGFP и IL-17).
Материалы и методы. Первую группу обследованных составили 20 детей (9 мальчиков и 11 девочек) в возрасте от 1 до 2 лет (средний возраст 1 год 3 мес). Эти дети ранее не прививались против кори, краснухи и эпидемического паротита, не болели этими заболеваниями и подлежали плановой вакцинации против этих инфекций. Во 2-ю группу вошли также 20 детей (10 мальчиков и 10 девочек) в возрасте от 6 до 7 лет (средний возраст 6 лет 8 мес). Дети этой группы были вакцинированы против кори, краснухи и эпидемического паротита в возрасте 1 года и подлежали ревакцинации, согласно календарю прививок. Все дети были привиты вакциной Приорикс (GlaxoSmithKline, Бельгия), содержащей живые вакцинные штаммы вирусов кори, краснухи и эпидемического паротита. Работа была одобрена этической комиссией Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского, родители подписывали информированное согласие на участие детей в программе исследований.
До вакцинации, через 7 дней и через 42—49 дней после нее проводили забор крови из локтевой вены в количестве 5 мл. Фракцию мононуклеаров выделяли методом градиентного центрифугирования, а сыворотку крови замораживали для дальнейшего тестирования. Мембранные CD-маркеры определяли методом проточной цитофлюорометрии в реакции прямой иммунофлюоресценции, реактивы и технология BD Bioscienses: цитометр FACSCalibur, программа сбора и обработки информации CellQuest. Выделение лимфоидного региона проводилось с окрашиванием CD45/CD14 по графикам светорассеяния с контролем чистоты выделения лимфоцитов по экспрессии CD45 (95—98% CD45+ клеток в регионе). Для определения субпопуляций лимфоцитов использовали четырехцветные композиции из следующих поверхностных маркеров: CD3, CD4, CD8, CD25, CD127, CD45R0, CD161. Анализ данных иммунофлюоресценции включал комплекс показателей. Оценивали общее количество исследуемых субпопуляций (на лимфоидный регион), а также процент CD3+4+ лимфоцитов и распределение субпопуляций с различным иммунофенотипом среди этих клеток.
Содержание цитокинов IL-10, IL-17A и TGFp оценивали в сыворотке крови иммуноферментным методом (тестсистемы фирмы Bender Medsystems, Австрия) согласно инструкции производителя. Для IL-10 использовали тестсистему с высокой чувствительностью (от 0,34 до 25 пкг/мл). Измерение оптической плотности производили при длине волны 450 нм против 630 нм.
Полученные результаты были подвергнуты обработке методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки (M ± SE). О достоверности различий средних величин судили по критерию Стьюдента (t). Различия считались значимыми при р < 0,05. Статистическую обработку полученных данных проводили с применением программы Microsoft Excel.
Результаты и обсуждение. Относительное количество изученных субпопуляций CD3+CD4+ лимфоцитов представлено в таблице, где приведено общее количество CD4+CD25+-клеток.
Первоначально их принимали за Treg. Однако позже было показано, что эта субпопуляция разделяется по экспрессии
CD127, как минимум, на две: Treg (CD127low) и CD127high — активированные хелперы (Tha t). Несмотря на то что общее количество CD4+CD25+-лимфоцитов после вакцинации (или ревакцинации) имело тенденцию к повышению, Treg и Thact вели себя по-разному. Через 7 дней после введения вакцины отмечалось значимое увеличение количества Thact (p < 0,05), а к 45-му дню относительное количество этих клеток возвращалось к исходному уровню. В то же время количество Treg через 7 дней после вакцинации как у первично привитых, так и у ревакцинированных оставалось неизменным, а через 45 дней достоверно (p < 0,05) повышалось как в 1-й, так и во 2-й группе. Обращает на себя внимание тот факт, что количество Treg было исходно одинаковым у детей в возрасте 1—2 года и 6—7 лет и осталось таковым после прививки. По-видимому, это связано с тем, что большую часть Treg у здоровых детей составляют натуральные Treg, образующиеся в тимусе [37], а индуци-бельные Treg, возникающие после антигенной стимуляции, составляют меньшую часть и постепенно элиминируются после завершения иммунного ответа [18].
Несколько иные соотношения были обнаружены при исследовании Th17. Оказалось, что исходное количество лимфоцитов этой субпопуляции у детей 1-й группы было значимо ниже, чем у детей 2-й группы (р < 0,01). Такое же соотношение сохранялось и после прививки. На 7-й день после вакцинации у детей 1-й группы Th17 продемонстрировали повышение (р = 0,05), а у детей 2-й группы эти различия оказались высокозначимыми (р < 0,01). Через 45 дней количество Th17 вернулось к исходному уровню как в 1-й, так и во 2-й группе.
Интересные закономерности были обнаружены при сопоставлении изменения количества Th17 и концентрации их основного цитокина IL-17A в сыворотке крови после вакцинации (рис. 1).
И в 1-й, и во 2-й группе отмечался параллелизм изменения этих показателей. Если у детей 1-й группы отмечалось лишь незначительное повышение количества Th17, то и IL-17A вел себя аналогично, концентрация его в сыворотке крови колебалась около 7 пг/мл (см. рис. 1, а). В то же время у детей 2-й группы на фоне достоверного повышения количества Th17 на 7-й день после прививки отмечалось значимое увеличение (р < 0,01) количества IL-17A в сыворотке крови с 7,64 пг/мл до вакцинации до 18,79 пг/мл через 7 дней после. К 45-му дню после прививки количество IL-17A снижается до 11,7 пг/мл (см. рис. 1, б).
Сама по себе обнаруженная тенденция к увеличению количества Th17 и продуцируемого ими цитокина IL-17A после вакцинации настораживает. Известно, что Th17 привлекают нейтрофилы в очаг воспаления и активируют их функции [9], но использованная прививка содержит вакцинные штаммы живых вирусов кори, краснухи и эпидемического паротита. Для противовирусного ответа активация нейтрофилов не столь уж важна. Также известно, что Th17 опосредуют некоторые аутоиммунные заболевания. Более того, показано, что после подобных прививок могут, хотя и крайне редко, возникать аутоиммунные заболевания, например, аутоиммунная тромбоцитопения [30], обсуждается роль прививки в формировании аутизма [34]. Известно, что заболевание корью может послужить пусковым механизмом для рассеянного склероза [22], а краснуха может индуцировать диабет 1-го типа [28]. Обнаруженное
Количество субпопуляций лимфоцитов в крови детей, привитых против кори, краснухи и эпидемического паротита (процент от СЭ3+СЭ4+-лимфоцитов)
Субпопуляция 1-я группа 2-я группа
до вакцинации через 7 дней через 45 дней до вакцинации через 7 дней через 45 дней
CD4+CD25+ 5,84 ± 0,52 6,51 ± 0,61 6,87 ± 0,64 5,98 ± 0,55 7,96 ± 0,68 7,59 ± 0,71
Treg 4,55 ± 0,40 4,37 ± 0,42 5,42 ± 0,41 4,42 ± 0,42 4,16 ± 0,38 5,65 ± 0,49
Thact 1,39 ± 0,12 2,13 ± 0,18 1,47 ± 0,13 1,55 ± 0,14 3,82 ± 0,29 1,85 ± 0,16
Th17 1,19 ± 0,14 1,56 ± 0,16 1,17 ± 0,11 5,20 ± 0,46 7,02 ± 0,67 5,65 ± 0,49
- 178 -
РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА
Th17, %
2.5 -
2 -
1.5 -1
0,5 -0
IL-17,
До ' 7 '45
Время после вакцинации, дни
пг/мл
9
8
7
6
5
4
3
2
1
О
Tred, %
IL-10, пг/мл TGF-p, нг/мл
Tred, ‘ IL-10, 7 ■
6
5
4
3
2
1
О
пг/мл
TGF-
До 7 45
Время после вакцинации, дни
Р, нг/мл - 80
- 75 -70
- 65
- 60
- 55
- 50
- 45 — 40
Рис. 1. Изменение количества Th17 и концентрации IL-17 в крови детей 1-й (а) и 2-й (б) группы после прививки Приорикс.
нами повышение Th17 и продукции IL-17A после вакцинации свидетельствует в пользу того, что такая возможность существует. Однако обращает на себя внимание тот факт, что после повышения Th17 в обеих группах повышается количество Treg. Известно, что эти клетки способны подавлять активность Th17 [13]. По-видимому, инфекционный и даже вакцинальный процесс может провоцировать формирование специфических Th17, но надлежащий контроль со стороны Treg, основная функция которых состоит именно в подавлении аутоагрессивных процессов, нейтрализует этот негативный эффект. Можно предполагать, что если количество или функция Treg у конкретного индивидуума окажется сниженной, результатом инфекции или прививки может стать аутоиммунная патология.
При анализе динамики изменения количества Treg и концентрации в сыворотке крови TGFP и IL-10, синтезируемых этими клетками, получены весьма интересные закономерности (рис. 2).
Так, в 1-й группе выявлен параллелизм в изменении этих показателей после вакцинации (см. рис. 2, а). Количество Treg не менялось через 7 дней после вакцинации и нарастало к 45-му дню; точно так же количество IL-10 в сыворотке крови увеличилось через 45 дней после вакцинации с 1,43 до 1,78 пг/мл (р > 0,05), а концентрация TGFP в сыворотке крови возросла к 45-му дню с 55,1 до 70,7 нг/мл (р < 0,05). Совсем иначе выглядела динамика TGFP и IL-10 в сыворотке крови детей 2-й группы (см. рис. 2, б). Несмотря на то, что количество Treg не изменилось через 7 дней после прививки и достоверно увеличилось только через 45 дней, количество IL-10 через 7 дней значимо возросло с 2,47 до 3,61 пг/мл (р < 0,05) и снизилось через 45 дней до исходного уровня. Концентрация TGFP в сыворотке крови
Tred TGF-p -a-IL-10
Рис. 2. Изменение количества Treg и концентраций IL-10 и TGF-P (нг/мл) в крови детей 1-й (а) и 2-й (б) группы после прививки При-орикс.
также через 7 дней возросла с 64,2 до 72,9 нг/мл (р < 0,05) и нормализовалась через 45 дней.
Несоответствие динамики изменения количества Treg и продуцируемых ими цитокинов IL-10 и TGFP требует отдельного обсуждения. По-видимому, после вакцинации мы наблюдаем совокупный результат нескольких процессов. С одной стороны — контроль возможного образования аутореактивных Th17. Подавление таких клеток Treg осуществляют преимущественно посредством прямого контакта [36]. С другой стороны — контроль адаптивного иммунного ответа, развивающегося на прививку. У детей 1-й группы реакция развивается по типу первичного иммунного ответа. Этот процесс относительно медленный, требующий времени на активацию, пролиферацию и диф-ференцировку активированных клонов. В связи с этим продукция IL-10 и TGFP, тормозящих иммунный ответ, также более отсрочена во времени и совпадает по срокам с увеличением количества Treg в ответ на увеличение Th17. У детей 2-й группы развивается вторичный иммунный ответ на ревакцинацию, он гораздо более быстрый, чем первичный. Уже сформированным после первичной вакцинации Т- и В-клеткам памяти не нужно вновь проходить этапы активации, пролиферации и дифференци-ровки. Поэтому и торможение вторичного иммунного ответа должно происходить в более ранние сроки. С этим связано обнаруженное нами повышение IL-10 и TGFP уже через неделю после вакцинации. Кроме того, не стоит забывать тот факт, что IL-10 и TGFP продуцируют не только Treg, а также Tr1 [15] и Th3 лимфоциты [26]. Известно, что Tr1 подавляют реакцию преимущественно на чуже-
- 179 -
ИММУНОЛОГИЯ № 4, 2012
родные антигены и продуцируют IL-10 и TGFp быстро и в большом количестве [5]. Возможно, именно за счет вклада этих клеток, и получаются различия в количестве Treg и цитокинов IL-10 и TGFp. К сожалению, на сегодняшний день, не известны маркеры, позволяющие отличить Tr1 от других СБ3+4+-лимфоцитов.
В заключение хочется отметить, что процессы регуляции иммунного ответа на вакцинацию, конечно не исчерпываются описанными феноменами. Кроме вышеописанных регуляторных субпопуляций, известны также CD8+CD28-Т-клетки [24] и HLA-E-специфические CD8+-Т-лимфоциты [20]. Продукцию IL-10 способны осуществлять также Th1- и Th2-лимфоциты [31], клетки Th9 [35] и Th17 [25]. Эпигенетика привнесла свои регуляторы иммунного ответа — miRNA [7]. Интерес к этой области иммунологии не ослабевает, и, возможно, ближайшее время принесет нам новые знания и концепции регуляции иммунного ответа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев А. А., Быковская С. Н., Пашков Е. П. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний // Вестн. РАМН. — 2006. — № 9—10. — С. 24—29.
2. Ярилин А. А., Донецкова А. Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FoxP3 // Иммунология. — 2006. — № 3. — С. 176—188.
3. Acosta-Rodriguez E. V., Rivino L., Geginat J. et al. Surface phenotype and antigenic specificity of human interleukin 17-pro-ducing T helper memory cells // Nature Immunol. — 2007. — Vol. 8, N 6. — P. 639—646.
4. Annacker O., Pimenta-Araujo R., Burlen-Defranoux O. et al. CD25+CD4+ T cells regulate the expansion of peripheral CD4 T cells through the production of IL-10 // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 3008—3018.
5. Bacchetta R., Bigler M., Touraine J. L. et al. High levels of interleukin 10 production in vivo are associated with tolerance in SCID patients transplanted with HLA mismatched hematopoietic stem cells // J. Exp. Med. — 1994. — Vol. 179. — P. 493—502.
6. Barrat F. J., Cua D. J., Boonstra A. et al. In vitro generation of interleukin 10-producing regulatory CD4(+) T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (Th1)- and Th2-inducing cytokines // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 195. — P. 603—616.
7. Bartel D. P. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism, and function // Cell. — 2004. — Vol. 116. — P. 281—297.
8. Bettelli E., Carrier Y., Gao W. et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells // Nature. — 2006. — Vol. 441. — P. 235—238.
9. Bettelli E., Korn T., Oukka M., Kuchroo V. K. Induction and effector functions of T(H)17 cells // Nature. — 2008. — Vol. 453, N 7198. — P. 1051—1057.
10. Chen Z., O'Shea J. J. Regulation of IL-17 production in human lymphocytes // Cytokine. — 2008. — Vol. 41, N 2. — P. 71—78.
11. Coquet J. M., Chakravarti S., Smyth M. J., Godfrey D. I. Cutting edge: IL-21 is not essential for Th17 differentiation or experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Immunol. —
2008. — Vol. 180. — P. 7097—7101.
12. CosmiL., DePalmaR., Santarlasci V. et al. Human interleukin 17 — producing cells originate from a CD161+CD4+ T cell precursor // J. Exp. Med. — 2008. — Vol. 205, N 8. — P. 1903—1916.
13. Fletcher J. M., Lonergan R., Costelloe L. et al. CD39+Foxp3+ regulatory T cells suppress pathogenic Th17 cells and are impaired in multiple sclerosis // J. Immunol. — 2009. — Vol. 183. — P. 7602—7610.
14. Green E. A., Gorelik L., McGregor C. M. et al. CD4+CD25+ T regulatory cells control anti-islet CD8+ T cells through TGF-P-TGF-P receptor interactions in type 1 diabetes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. — P. 10878—10883.
15. Groux H., O'Garra A., Bigler M. et al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis // Nature. — 1997. — Vol. 389. — P 737—742.
16. GurkP., Mills K. Pathogen-specific regulatory T cells provoke a shift in the Th1/Th2 paradigm in immunity to infectious diseases
// Trends Immunol. — 2002. — Vol. 23, N 9. — P. 450—455.
17. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 // Science. — 2003. — Vol. 299. — P. 1057—1061.
18. Horwitz D. A., Zheng S. G., Wang J., Gray J. D. Critical role of IL-2 and TGF-beta in generation, function and stabilization of Foxp3+CD4+ Treg // Eur. J. Immunol. — 2008. — Vol. 38. — P. 912—915.
19. Ivanov I. I., McKenzie B. S., Zhou L. et al. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells // Cell. — 2006. — Vol. 126, N 6. — P. 1121—1133.
20. JiangH., CanfieldS. M., GallagherM. P. et al. HLA-E-restricted regulatory CD8(+) T cells are involved in development and control of human autoimmune type 1 diabetes // J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120. — P. 3641—3650.
21. Khattri R., Cox T., Yasayko S. A., Ramsdell F. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells // Nature Immunol. — 2003. — Vol. 4. — P. 337—342.
22. Levin M. C., Lee S. M., Kalume F. et al. Autoimmunity due to molecular mimicry as a cause of neurological disease // Nature Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 509—513.
23. Liu W., Putnam A. L., Xu-Yu Z. et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells // J. Exp. Med. — 2006. — Vol. 203. — P. 1701—1711.
24. Liu Z., Tugulea S., Cortesini R., Suciu-Foca N. Specific suppression of T helper alloreactivity by allo-MHC class I-restricted CD8+CD28- T cells // Int. Immunol. — 1998. — Vol. 10. — P. 775—783.
25. McGeachy M. J., Bak-Jensen K. S., Chen Y. et al. TGF-beta and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 cell-mediated pathology // Nature Immunol. — 2007. — Vol. 8. — P. 1390—1397.
26. Miller A., Lider O., Roberts A. B. et al. Suppressor T cells generated by oral tolerization to myelin basic protein suppress both in vitro and in vivo immune responses by the release of transforming growth factor beta after antigen-specific triggering // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1992. — Vol. 89. — P 421—425.
27. Nakamura K., Kitani A., Fuss I. et al. TGF-P1 plays an important role in the mechanism of CD4+CD25+ regulatory T cell activity in both humans and mice // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 834—842.
28. Ou D., MitchellL. A., Metzger D. L. et al. Cross-reactive rubella virus and glutamic acid decarboxylase (65 and 67) protein determinants recognised by T cells of patients with type I diabetes mellitus // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43. — P. 750—762.
29. SakaguchiS. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses // Annu. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 22. — P 531—562.
30. Salemi S., D'Amelio R. Could autoimmunity be induced by vaccination? // Int. Rev. Immunol. — 2010. — Vol. 29, N 3. — P. 247—269.
31. Saraiva M., Christensen J. R., Veldhoen M. et al. Interleukin-10 production by Th1 cells requires interleukin-12-induced STAT4 transcription factor and ERK MAP kinase activation by high antigen dose // Immunity. — 2009. — Vol. 31. — P. 209—219.
32. Seddiki N., Santner-Nanan B., Martinson J. et al. Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T cells // J. Exp. Med. — 2006. — Vol. 203. — P. 1693—1700.
33. Shevach E. M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers // Nature Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 2. — P. 389—400.
34. Singh V. K., Lin S. X., Newell E., Nelson C. Abnormal measles-mumps-rubella antibodies and CNS autoimmunity in children with autism // J. Biomed. Sci. — 2002. — Vol. 9, N 4. — P. 359—364.
35. Veldhoen M., Uyttenhove C., Van Snick J. et al. Transforming growth factor-beta "reprograms" the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset // Nature Immunol. — 2008. — Vol. 9. — P. 1341—1346.
36. Vignali D. How many mechanisms do regulatory T cells need? // Eur. J. Immunol. — 2008. — Vol. 38. — P. 908—911.
37. Yagi H., Nomura T., Nakamura K. et al. Crucial role of FOXP3 in the development and function of human CD25+CD4+ regulatory T cells // Int. Immunol. — 2004. — Vol. 16. — P. 1643—1656.
Поступила 23.03.12
- 180 -
