CC BY
268
Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2018. - № 1. УДК 612.398.192:577.112.6 DOI: 10.21626/vestnik/2018-1/15
РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ СЕМЕЙСТВА МЕЛАНОКОРТИНОВ: БИОСИНТЕЗ, РЕЦЕПЦИЯ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
© Додонова С.А., Белых А.Е., Бобынцев И.И.
Кафедра патофизиологии, НИИ общей патологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: bobig@mail.ru
В обзоре выполнен анализ данных литературы о биосинтезе, рецепции, деградации и физиологических эффектах регуляторных пептидов семейства меланокортинов. Представлены данные о взаимодействии меланокортинов с нейромедиаторами головного мозга, а также их влиянии на функциональное состояние регуляторных систем организма. Отражены нейротропные и иммунотропные эффекты пептидов семейства меланокортинов, а также их влияние на отдельные органы и системы, в частности: печень, сердечно-сосудистую систему и гемостаз. Описаны основные фармакологические эффекты и механизмы действия созданного на основе синтетического фрагмента АКТГ препарата «Семакс». Приведенные в обзоре данные отражают обоснованные значительным количеством исследований представления о высокой физиологической активности и полифункциональности регуляторных пептидов семейства мела-нокортинов, а также перспективность создания на их основе новых фармакологических препаратов.
Ключевые слова: меланокортины, АКТГ, рецепция, биосинтез, биологические эффекты, семакс.
REGULATORY PEPTIDES OF THE MELANOCORTIN FAMILY: BIOSYNTHESIS, RECEPTION, BIOLOGICAL EFFECTS Dodonova S.A., Belykh A.E., Bobyntsev I.I.
Department of Pathophysiology, Institute of General Pathology of Kursk State Medical University, Kursk
The survey analyzes the literature data on biosynthesis, reception, degradation, and physiological effects of the melano-cortin family regulatory peptides. Information on the interaction of melanocortins with neurotransmitters of the brain, as well as their effect on the functional state of the organism regulatory systems, is presented. The neurotropic and immunotropic effects of peptides of the melanocortin family are reflected, as well as their effect on separate organs and systems, in particular: liver, cardiovascular system and hemostasis. The main pharmacological effects and mechanisms of action of the "Semax" drug created on the basis of the ACTH synthetic fragment are described. The data presented in the survey reflect the significant physiological activity and polyfunctionality of regulatory peptides of the melanocortin family, substantiated by a considerable number of studies, as well as the prospects of creating new pharmacological melanocortin-based preparations.
Keywords: melanocortins, ACTH, reception, biosynthesis, biological effects, Semax.
Со времени открытия первых регуляторных пептидов (РП) прошло более полувека и к настоящему времени в различных областях науки накоплен значительный материал об их участии в регуляции различных процессов в организме. При этом по результатам многочисленных исследований установлен полифункциональный характер их биологических эффектов вследствие прямого или опосредованного вовлечения во множество физиологических и патологических реакций [1, 2]. Накопленный объем информации также позволил разработать различные структурно-функциональные классификации, согласно большинству которых к РП относятся вещества белковой природы, содержащие не более 45 аминокислотных кислотных, вырабатывающиеся практически во всех органах и имеющие плейотроп-ность действия [2, 3]. В настоящее время известно около 25 семейств и более 6000 видов РП, к числу которых относятся и меланокортины (МК): АКТГ, МСГ, их фрагменты и синтетические аналоги [2]. Многостороннее исследование эффектов
пептидов данной группы позволило не только глубоко изучить их роль в регуляции функций организма в норме и при патологии, но и разработать фармакологический препарат семакс [26]. Кроме известного всем влияния на синтез гормонов в коре надпочечников, МК имеют нейропро-тективный и противовоспалительный эффекты, влияют на процессы памяти, обучения, мотивации, поведения, оказывают воздействие на сердечно-сосудистую систему, взаимодействуют с опиодной системой [15].
Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным провести анализ и обобщение данных литературы о биологических и фармакологических эффектах пептидов семейства мела-нокортинов.
БИОСИНТЕЗ
МК образуются из одного общего белка-предшественника - пропиомеланокортина (ПОМК), который включает в себя аминокислотные после-
довательности АКТГ, МСГ, а-, Р-, у-эндофинов, мет-энкефалина, липотропина [43]. Основными клетками, содержащими ПОМК, являются нейроны вентромедиальной части гипоталамуса, ядра солитарного тракта в стволе головного мозга, амигдалы [16].
В результате ряда биохимических трансформаций и протеолитических расщеплений из пре-курсорной молекулы ПОМК образуются активные метаболиты. На сегодняшний день хорошо изучены ферменты, ответственные за внутриклеточный процессинг ПОМК из семейства серино-вых протеиназ субтилизин/кексинового типа [51]. У млекопитающих известны семь пропротеино-вых конвертаз (РС), осуществляющих посттрансляционный процессинг ПОМК и его производных: PC1 (также известная как PC3 и SPC3 -subtilisin-like proprotein convertase), PC2/SPC2, фурин (SPC1), PACE4 (paired basic amino acid cleaving enzyme)/SPC4, PC4/SPC5, PC5 (синонимы: PC6 и SPC6) и PC7 (синонимы: SPC7, LPC или PC8) [60]. Сохранение каталитических доменов и их вариабельность предполагает, что гены PC эволюционируют из общего гена-предшественника.
Протеолитический процессинг ПОМК происходит путем расщепления молекулы прогормона PC1- и РС2-конвертазами, которые распознают пару основных остатков (лизин и аргинин) и расщепляют связь между ними. Затем следует отщепление основных остатков с C-конца при помощи карбоксипептидазы E. В результате действия РС1 генерируется АКТГ, Р-липотропин, а РС2 необходима для продукции а-МСГ, и Р-эндорфина [45]. РАСЕ4 и фурин могут также генерировать АКТГ и Р-липотропин одновременно как в гипофизе, так и экстрагипофизарно. Производные ПОМК находятся в секреторных гранулах и выделяются в кровь под действием факторов внешней среды [16]. Однако, несмотря на то что указанные пептиды образуются из одной общей прекурсорной молекулы, их концентрация в крови различается, что связано с различной устойчивостью к действию протеолитических ферментов [46].
РЕЦЕПЦИЯ
Со времени открытия меланокортиновых рецепторов (MCRs) прошло уже около 30 лет, но информация об их локализации и значении постоянно расширяется. В настоящее время известно пять типов рецепторов, обозначаемых как MC1R-MC5R. Известно их участие в реализации различных физиологических функций, включая регуляцию пигментации, стероидогенеза, поведения, питания, энергетического гомеостаза, а так-
же влияние на экзокринную функцию. Мелано-кортиновые рецепторы принадлежат к семейству рецепторов серпантинного типа и являются семи-доменными трансмембранными белками, сопряженными с G-протеинами [23, 55].
Меланокортиновые рецепторы всех 5 типов имеют общее строение: на С-конце присутствует цистеиновый остаток, который является возможным сайтом для ацетилирования жирных кислот, а на N-конце рецептора находится фрагмент, способный к N-гликолизированию [16]. Для МС-рецепторов была показана активация внутриклеточного сигнального пути через связь с а-субъединицей гетеротримерного G-протеина (Ga), который также включает в свою структуру ß и у субъединицы [31].
Все типы МС-рецепторов функционально сопряжены с аденилатциклазой, которая, в свою очередь, увеличивает внутриклеточное содержание ц-АМФ и активирует ц-АМФ-зависимый сигнальный путь [31]. Также имеются данные об активации фосфоинозитолового пути рецепторами MCR3 и системы Jac/STAT рецепторами MCR5 [27]. МС-рецепторы, за исключением MCR5, характеризуются высокой степенью собственной лиганд-независимой активности, проявляющейся способностью стимулировать синтез ц-АМФ в отсутствии агониста. Анализ аминокислотного состава показал, что все меланокортины имеют общую последовательность АКТГ6-9, которая является активным центром и необходима для связывания со всеми изученными типами МСЯ [16, 28]. Последовательность His-Phe-Arg-Trp (HFRW) в положениях 6-9 индуцирует конфор-мационные изменения, необходимые для активации рецептора, является базовой для стимуляции всех рецепторов меланокортинов и может рассматриваться как активный центр пептида [31]. Важно отметить, что природная человеческая мутация Arg 8 в последовательности HFRW приводит к потере биологической активности АКТГ [50], а N-концевая область АКТГ (Ser-Tyr-Ser), усиливает действие последовательности HFRW [31]. Также известно, что для МС-рецепторов характерна медленная диссоциация комплекса «ре-цептор-лиганд» и после интернализации он может быть достаточно длительно включен в передачу внутриклеточного сигнала [16].
При наличии достаточно большого количества общих свойств между МС-рецепторами имеются существенные различия, которые и определили их разделение на отдельные типы.
Впервые MCR1 были идентифицированы в клетках меланомы. Последующие эксперименты показали, что данный тип рецепторов присутствует на мембранах нормальных меланоцитов, в которых MCR1 контролирует синтез мелатони-
на [41]. Наибольшей аффинностью к MCR1 обладает а-МСГ, менее выраженной - АКТГ [31]. Взаимодействие АКТГ с MCR1 вызывает гиперпигментацию, например, у пациентов с семейной глюкокортикоидной недостаточностью [47]. Очевидно, что функции MCR1 выходят за пределы регуляции меланогенеза: он экспрессируется макрофагами/моноцитами, лимфоцитами с антиген-презентирующими и цитотоксическими функциями, нейтрофилами, эндотелиальными клетками, астроцитами, нейронами околоводопроводного серого вещества, клетками Лейдинга, клетками желтого тела, трофобластными клетками плаценты, фибробластами и др. [59].
Рецепторы типа MCR2 преимущественно экс-прессируется в коре надпочечников и стимулируют продукцию стероидных гормонов в ответ на выброс АКТГ в кровь [47]. Для данного типа характерна высокая селективность и аффинность исключительно к АКТГ с последующей стимуляцией стероидогенеза [31]. MCR2 рецепторы действуют совместно с МС2 добавочным протеином (MRAP), который абсолютно необходим для связывания с АКТГ и передачи сигнала [44]. MRAP имеет отдельный трансмембранный домен и форму антипараллельного гомодимера, стабильно ассоциированного с MCR2 в плазматической мембране [35, 44]. Для активации MCR2 рецепторов особенно важны два участка АКТГ: His-Phe-Arg-Trp (АКТГ6-9) и Lys-Lys-Arg-Arg-Pro (АКТГ16-2о). Вначале АКТГ16 -2о «включает» рецептор и вызывает в нем конформационные изменения, которые дают возможность для связывания АКТГ6-9 с G-белком [44]. Мутации MCR2 рецептора приводят к возникновению семейной глюкокортикоид-ной недостаточности [47].
Рецепторы типа MCR3 имеют наибольшее сродство к у-МСГ, однако аффинностью к этому подтипу рецепторов также обладает АКТГ и, в меньшей степени, а-МСГ и ß-МСГ. Экспрессия MCR3 наблюдается в структурах головного мозга (кора, таламус, вентромедиальные ядра гипоталамуса), а также в его задней части, в медиальной преоптической зоне, в обонятельном бугорке, прозрачной оболочке, гиппокампе, передней миндалине [40, 42]. MCR3 также идентифицируются в сердце в человеческих моноцитах и в мышиных перитонеальных макрофагах. Предполагается, что MCR3 регулируют высвобождение ме-ланокортинов из ПОМК-содержащих нейронов, функционируя при этом как ауторецепторы [49].
Кроме того, MCR3 принимают участие в модуляции автономных функций, пищедобыватель-ном поведении [24], их активация оказывает противовоспалительное действие и влияет на сердечно-сосудистую систему, энергетический обмен и терморегуляцию [59].
Рецепторы типа MCR4 широко экспрессиру-ются в центральной нервной системе, включая паравентрикулярные ядра гипоталамуса и ствол головного мозга, а также определяются в структурах спинного мозга [38]. Аффинность MCR4 к природным лигандам распределяется следующим образом: а-МСГ > АКТГ > у-МСГ [31]. MCR4 играет наиболее важную роль в опосредовании катаболических эффектов а-МСГ [37]. Селективное удаление МСR4 в экспериментальной модели на мышах приводило к развитию выраженного ожирения с гиперфагией и снижением энергетического расхода. Мутации гена МСR4 также вели к тяжелым наследственным формам ожирения у пациентов [47]. Установлено, что МСR4 имеют ключевую роль в регуляции чувствительности мозга и периферических тканей к инсулину, а при их блокировании нарушается углеводный обмен, что ведет к метаболическому синдрому и сахарному диабету 2 типа [23]. Также известно, что МСR4 могут увеличивать количество ГАМК, выделяемое нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса [38].
Последним идентифицированным типом ме-ланокортиновых рецепторов являются МСR5, которые экспрессируются в периферических тканях [47] и обладают наибольшим сродством к а-МСГ, в наименьшей степени - к у-МСГ [31]. МСR5 в большом количестве локализованы в экзокрин-ных железах (сальных, слезных, семенных), а также в простате и участвуют в регулляции выделения соответствующих секретов [47, 57]. Кроме того, МСR5 представлены в центральной нервной системе, включая гипофиз, стриатум, черную субстанцию. Известно участие МС^ рецепторов в процессах терморегуляции и выработки феромонов [47].
Следует заметить, что до настоящего времени вопрос о действии аналогов АКТГ через мелано-кортиновые рецепторы до сих пор остается открытым и предполагается наличие как минимум еще одного неописанного подтипа рецепторов [9].
МЕХАНИЗМЫ ПРОТЕОЛИЗА
Особенностью всех регуляторных пептидов является их быстрое разрушение под действием эндогенных протеаз с образованием продуктов, также обладающих физиологической активностью. Так, при изучении деградации семакса была подтверждена версия о преимущественном отщеплении N-концевых аминокислот от первоначальной пептидной последовательности, при этом основным продуктом протеолиза является пента-пептид HFPGP [9]. Пентапептид и гаптапептид являются мощными ингибиторами энкефа-линрасщепляющих ферментов, таким образом,
семакс и его метаболит способны регулировать процесс своей биодеградации [10].
При проведении гидролиза АКТГ(6-9)-PGP лейцинаминопептидазой и карбоксипептидазой Y было выявлено, что если гидролиз AКТГ(6-9)-PGP происходит под действием лейцинаминопептида-зы, то главным продуктом является Trp-Pro-Gly-Рго. Также установлено, что в плазме крови гидролиз AКТГ(6-9)-PGP происходит преимущественно под влиянием ферментов, действие которых аналогично действию лейцинаминопептидазы [22].
НЕЙРОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Известно, что ^концевые фрагменты АКТГ, как и другие представители семейства мелано-кортинов, обладают нейротрофическим, нейтро-тропным и ноотропным эффектами [9, 54]. Доказано влияние меланокортинов на регуляцию эмоционального состояния и реакции организма на стресс [14]. В условиях повышенного уровня тревожности и депрессивности АКТГ4-7-PGP способен оказывать антидепрессантное и анксиолити-ческое действие [14] за счет его влияния на функциональную активность серотонинергической системы. Пептид способствует активации этой системы и ускоряет обмен серотонина в мозге [34]. При этом, в отличие от природных мелано-кортинов, АКТГ4-7-PGP не имеет анксиогенной активности. Вероятной аминокислотной последовательностью в структуре АКТГ, определяющей его анксиогенные свойства, является фрагмент АКТГ7-10 (FRWG) [14].
Важным аспектом нейротропной активности меланокортинов является их адаптивное действие за счет влияния на память, обучение и внимание. Фрагменты АКТГ, как и другие пептиды семейства меланокортинов, оказывают ноотропное действие и стимулируют вышеуказанные процессы [6]. Минимальным фрагментом, полностью сохраняющим поведенческие эффекты целой молекулы АКТГ, является АКТГ4-10. У фрагмента АКТГ4-7 данный вид активности проявляется в несколько меньшей степени [32]. АТТГ4-7-PGP также обладает ноотропной активностью [15, 48].
При этом установлено, что минимальной последовательностью, необходимой для сохранения ноотропной активности, является АКТГ5-7 ^Ы-His-Phe) [13]. Синтетический аналог данной последовательности гексапептид АКТГ5-7-PGP обладает выраженным нейротропным действием и является агонистом природных фрагментов АКТГ в отношении поведенческих эффектов. При исследовании поведенческой активности АКТГ5-7-PGP и АКТГ4-7-PGP было показано, что гексапеп-тид улучшает обучение животных эффективнее,
чем семакс [13]. В отношении аналогов АКТГ Lys4-АКТГ4-7-PGP, R-Met4-АКТГ4-7-PGP (где R -остаток глюконовой кислоты) также получены данные об их нейротропной активности. Данные аналоги являются агонистами нативных фрагментов АКТГ в отношении их влияния на процессы обучения. Установлена выраженная активность Lys4-АКТГ4-7-PGP, R-Met4-АКТГ4-7-PGP при обучении животных в условиях стресса (в тестах с отрицательным подкреплением). Также показано, что ^концевой метионин не является необходимым для поддержания ноотропной активности фрагментов АКТГ [13].
В литературе имеются данные о влиянии се-макса на циркадианные ритмы. Так, пептид при хроническом введении оказывает ритмооргани-зующее действие на циркадную подвижность крыс [25], увеличивая при этом границы акрофаз [5]. Механизм данного действия может быть обусловлен влиянием семакса на активность серото-нинергической системы, которая участвует в организации циркадианных ритмов [14-13].
В многочисленных исследованиях установлено влияние фрагментов и аналогов АКТГ на формирование боли, которые, однако, являются достаточно противоречивыми. В частности, показано повышение порога болевой чувствительности при системном введении АКТГ как животным, так и человеку. Однако внутрижелудочковое введение АКТГ 1-24 приводило к гиперальгезии у крыс, и данный эффект потенцировался введением налоксона [16]. Доказанным является наличие анальгетического эффекта у гептапептида аналога АКТГ4 -10, который при периферическом введении снижает болевую чувствительность у животных [12]. При исследовании других фрагментов АКТГ кроме семакса анальгетической активностью обладали его аналоги с заменой ^концевого мети-онина на лизин и с модификацией ^концевого метионина присоединением остатка глюконовой кислоты [39]. Однако замена метионина на глицин приводила к исчезновению влияния пептида на болевую чувствительность. Аналоги семакса, укороченные с Оконца (EHFPGP и HFPGP), так же не оказывают влияния на болевую чувствительность, как и трипептид АКТГ5-7 [39]. Аналь-гетическое действие фрагментов и аналогов АКТГ частично ослабевает при предварительной блокаде опиоидных рецепторов и отсутствует на фоне блокады серотониновых рецепторов.
Нейротропные эффекты семакса во многом обусловлены его взаимодействием с медиатор-ными системами, в частности, с серотонинерги-ческой и норадреналинергической. Иллюстрацией данных эффектов пептида могут являться данные о том, что в нисходящей системе контроля болевой чувствительности медаторами антиноцицеп-
тивных импульсов служат серотонин и норадреа-лин, поэтому семакс может потенцировать анти-ноцицептивный поток нисходящих влияний, активируя эти системы [15]. AKTr4_7-PGP может оказывать положительный модулирующий эффект и на дофаминергическую систему [10].
В настоящее время значительный интерес представляют данные о нейропротективных и нейротрофических эффектах меланокортинов [48]. Так, в случае повреждения периферического нерва короткая последовательность АКТГ1-24 являлась эффективным ростовым фактором, ускоряющим регенерацию нерва [16]. Механизм нейропротективных и нейротрофических влияний может быть реализован за счет увеличения под действием семакса экспресии генов нейротрофи-нов (BDNF, NGF) в клетках ряда структур мозга [20], в том числе в базальных ядрах переднего мозга и гиппокампе [8, 33]. Нейротрофины, в свою очередь, предотвращают дегенерацию нейронов, стабилизируют цитоскелет, стимулируют нейрогенез, защищают клетку от окислительного стресса, регулируют баланс нейро-трансмиттеров [7]. BDNF также принимает участие в регуляции состояний, связанных со стрессом, страхом, депрессией, тревожностью. Поэтому увеличение экспресии нейротрофинов в гип-покампе под действием фрагментов аминокислотных последовательностей АКТГ может находиться в основе их анксиолитического и антидепрессивного действия [15]. Кроме того, повышение уровня BDNF в гиппокампе может являться механизмом реализации ноотропных эффектов семакса, так как показано вовлечение нейротро-финов в процессы обучения [4-24], исследовательское поведение [21].
ИММУНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Многосторонние структурно-функциональные взаимосвязи между регуляторными системами организма (нервной, иммунной и эндокринной) показаны в многочисленных современных исследованиях. Изменения состояния нервной и эндокринной систем сопровождаются сдвигами в функциональном состоянии иммунной системы. Важным механизмом в процессах взаимодействия регуляторных систем в процессе интеграции систем организма и в осуществлении его адаптивных реакций является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Поэтому большое внимание как компоненту данного нейроэндокринного механизма уделяется АКТГ, который рассматривается в качестве противовоспалительного пептида с иммунносупрессивным действием [28], и другим меланокортиновым пептидам. Противовоспалительные влияния данных
пептидов проявляются через ингибирование синтеза воспалительных медиаторов, снижение миграции иммунных клеток к очагу воспаления, стимуляцию выброса противовоспалительных агентов, которые реализуются за счет их связывания с МС-рецепторами на иммунокомпетентных и глиальных клетках, а также включения нисходящих противовоспалительных влияний центральных меланокортинов. В экспериментах на мышах установлены ингибирующие эффекты АКТГ, _24 на синтез TNF-а, IL-6 и NO, обладающих выраженным провоспалительным действием. Также показан антипиретический эффект АКТГ1 -24 при центральном и периферическом введении [28].
Кроме того, под действием АКТГ происходит ингибирование антителопродукции, ингибируется продукция у-интерферона Т-лимфоцитами, снижается интерферонзависимая противоопухолевая активность макрофагов, но усиливается синтез ФНО активированными макрофагами. Большинство иммунотропных эффектов АКТГ, вероятно, обусловлено взаимодействием пептида с MCR3 на поверхности макрофагов и лимфоцитов [13].
В экспериментах на мышах показано влияние АКТГ15-18 на клеточный иммунитет со стороны в виде модулирующего эффекта на адгезию, распластывание и миграцию макрофагов. В низких концентрациях АКТГ15-18 стимулировал данные процессы, а в физиологических более высоких дозах, напротив, ингибировал распластывание и миграцию клеток [13].
Важное значение для выяснения механизмов противовоспалительного действия меланокорти-нов имело доказательство их ингибирующего влияния на ядерный фактор роста (NF-kB -nuclear factor kB), который индуцирует транскрипцию многих вовлеченных в воспалительный процесс молекул (цитокинов и их рецепторов, хемокинов, факторов роста, молекул адгезии). NF-kB присутствует практически во всех типах эукариотических клеток. На данный фактор инги-бирующее влияние оказывает а-МСГ (например, в клетках человеческой глиомы, макрофагах, фибробластах, эндотелиальных клетках, керати-ноцитах, меланоцитах, шванновских клетках и др.). В отношении подобных эффектов АКТГ информация ограничена [29].
ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ, ПЕЧЕНЬ И ГЕМОСТАЗ
Влияние меланокортинов на сердечнососудистую систему зависит от структуры и способа их введения. Так, внутривенное введение у2-МСГ, а также его аналогов des-Gly12 (у1-МСГ) и Lys-^-МСГ, вызывает выраженный прессорный
эффект и тахикардию [56], тогда как после введения АКТГ4_10 их выраженность была в 5-10 раз меньше. Предполагается, что для полноценного получения данных эффектов in vivo необходима последовательность АКТГ6-9 (His-Phe-Arg-Trp) с С-конца молекулы [58]. Данные эффекты пептидов, по-видимому, обусловлены увеличением симпатических влияний на сосудистую стенку и сердце, а также активацией серотонинергической системы. Вторичное значение, как полагают авторы, имеет активация централизованных механизмов регуляции артериального давления через МС-рецепторы. Эти рецепторы, вероятно, локализуются в области переднего желудочка (AV3V) - области головного мозга, расположенной вне гематоэнцефалического барьера, к которой имеют доступ циркулирующие пептиды. Возможно, данные рецепторы могут быть мела-нокортиновыми рецепторами подтипа, который еще не идентифицирован. Кроме того, пептиды могут связываться с другими рецепторами, для которых с С-концевой последовательностью Arg-Phe имеют сродство, например, FMRF-рецептор [58].
Напротив, АКТГ1_24 обладает депрессорным эффектом в сочетании с рефлекторной тахикардией, при этом действие пептида не зависит от присутствия надпочечников. Депрессорное влияние, наблюдаемое после внутривенного введения АКТГ, -24, может быть обусловлено активацией MCR2, расположенных в периферических сосудах. Меланокортины улучшают сердечнососудистую функцию и выживаемость при экспериментальном геморрагическом шоке у разных видов животных. АКТГ1_24 является наиболее мощным меланокортином в этой экспериментальной модели, однако а-МСГ и [Nle4, D-Phe7] а-МСГ и АКТГ4-10 также весьма эффективны. Поскольку АКТГ4_10 является довольно слабым аго-нистом всех типов рецепторов меланокортина, вызывает затруднение определение подтипа, участвующего в реализации данного эффекта [58].
В литературе имеются данные о влиянии синтетических аналогов АКТГ на печень, в которой может возникнуть широкий спектр патологических изменений под действием стресса [11, 52]. При этом на фоне введения пептида в условиях как однократного, так и многократного эмоционально-болевого воздействия и иммобилизации наблюдалось восстановление протеинсинтетиче-ской функции печени, нормализация активности сывороточных трансаминаз, коррекция свободно-радикального окисления, а также снижение выраженности дистрофических изменений гепато-цитов и активация репаративных процессов [4].
В настоящее время в литературе имеются данные о механизмах взаимодействия AKTr4_7-PGP с компонентами системы гемостаза. Так, показано усиление антикоагулянтного и фибринолитического потенциала плазмы (общая фибринолитическая активность, активность активатора плазминогена) и снижение концентрации антиплазмина на фоне интраназального введения семакса [30, 36]. Подобные эффекты семакса, в том числе антиагрегационный в отношении тромбоцитов, были продемонстрированы в условиях однократного и многократного стрессорного воздействия путем иммобилизации. [17]. Известно, что под действием стрессора в системе гемостаза могут наблюдаться сдвиги в виде как активации, так и угнетения отдельных ее звеньев [17], в частности, угнетение антикоагулянтной и фибри-нолитической активности крови с одновременной активацией тромбоцитарного звена гемостаза в условиях продолжительного стресса [53].
Также установлена фибриндеполимеризаци-онное и антикоагулянтное действие in vitro комплексного соединения гепарин-семакс [19], а также его фибринстабилизирующая активность на фоне снижения активности фактора УШа [18]. Однако следует отметить, что данные эффекты семакса являются неспецифичными, так как они характерны и для других пептидов, содержащих глипролины [17]. Например, пролинсодержащие пептиды Gly-Pro и Gly-Pro-Arg, также обладают антикоагулянтной и фибринолитической активностью. Поэтому представляет интерес изучение влияния отдельных N-концевых фрагментов АКТГ на состояние гемостаза в условиях исключения эффектов пролинсодержащих молекул.
Таким образом, в настоящее время на основании значительного количества исследований показана физиологическая полифункциональность и высокая биологическая активность регуляторных пептидов семейства меланокортинов. Важным достижением ученых, работающих в данном направлении, явилось создание и широкое внедрение в клиническую практику высокоэффективного нейротропного препарата семакс. Результаты продолжающихся исследований позволяют предполагать возможность создания и других фармакологических препаратов на основе пептидов данного семейства для коррекции не только неврологической патологии, но целого ряда других видов расстройств функций организма.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Ашмарин И.П., Королева С.В. Закономерности взаимодействия и функциональный континуум нейропептидов (на пути к единой концепции) // Вестн. Рос. академии мед. наук. - 2002. - № 6. -С. 40-48. [Ashmarin I.P., Koroleva S. V. The patterns
of interaction and the functional continuum of neuropeptides (on the way to a unified concept). Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2002; (6): 40-48. (in Russ.)].
2. Ашмарин И.П., Королева С.В., Мясоедов Н.Ф. Си-нактоны - функционально связанные комплексы эндогенных регуляторов // Экспер. и клин. фарма-кол. - 2006. - Т. 69, № 5. - С. 3-6. [Ashmarin I.P., Koroleva S.V., Myasoedov N.F. Synactones - functionally conjugated complexes of endogenous regulators. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologi-ya. 2006; 69 (5): 3-6 (in Russ.)].
3. Ашмарин И.П. Структурно-функциональная классификация регуляторных пептидов. Что включать в нее для минимальной ориентации широкого круга нейрохимиков и нейрофизиологов, аспирантов и студентов старших курсов? // Нейрохимия. -2007. - Т. 24, № 2. - С. 180-185. [Ashmarin I.P., Danilova R.A., Belopolskaya M.V., Rudko O.I., Obu-khova M.F., Shmalgausen E.V. Induction of autoim-munity against endogenous neuroregulators isatin and cholecystokinin as a method of modeling and correction of depressive behavior. Neurochemical Journal. 2007; 1 (2): 133-137].
4. Бобынцев И.И., Шепелева О.М., Крюков А.А., Иванов А.В., Белых А.Е. Влияние пептида АКТГ4-7-ПГП на функциональное состояние гепа-тоцитов крыс при остром и хроническом эмоционально-болевом стрессе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2015. - Т. 101, № 2. - С. 171-179. [Bobyntsev I.I., Shepeleva O.M., Kryukov A.A., IvanovA.V., Belykh A.E. The effect of peptide ACTH 4-7-PGP on functional hepatocyte state in rats in acute and chronic foot-shock stress. Rossiyskiy fiziolog-icheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2015: 101 (2): 171-179 (in Russ.)].
5. Будкевич Р.О., Евдокимов И.А., Будкевич Е.В. Влияние фрагмента АКТГ(4-10) на циркадные ритмы гормонов в плазме крови крыс при употреблении хлорида кадмия с питьевой водой // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2012. - Т. 112, № 5. - С. 80-83. [Budkevich R.O., Evdokimov I.A., Budkevich E.V. Effect of ACTH(4-10)-fragment on circadian rhythms of hormones in blood plasma of rats under influence of cadmium chloride in drinking water. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk). 2012; 112 (5): 80-83 (in Russ.)].
6. Глазова Н.Ю., Атанов М.С., Пызгарева А.В., Андреева Л.А., Манченко Д.М., Марков Д.Д., Иноземцева Л.С., Долотов О.В., Левицкая Н.Г., Каменский А.А., Гривенников И.А., Мясоедов Н.Ф. Исследование нейротропной активности аналога фрагмента АКТГ - АКТГ7-1(^Р // Доклады Академии наук. - 2011. - Т. 440, № 4. - С. 544-549. [Glazova N. YU., Atanov M.S., Pyzgareva A. V., Andre-yeva L.A., Manchenko D.M., Markov D.D., Ino-zemtseva L.S., Dolotov O.V., Levitskaya N.G., Ka-menskiy A.A., Grivennikov I.A., Myasoyedov N.F. Study of the neurotropic activity of the analogue of the ACTH fragment - ACTH7-10PGP. Doklady Akademii nauk. 2011; 440 (4): 544-549 (in Russ.)].
7. Гомазков О.А. Нейротрофины: терапевтический потенциал // Природа. - 2012. - № 5. - C. 62-70.
[Gomazkov O.A. Neyrotrofiny: terapevticheskiy po-tentsial. Priroda. 2012; (5): 62-70 (in Russ.)].
8. Долотов О.В., Дубинина Е.В., Марков Д.Д., Иноземцева Л.С., Яценко К.А., Гривенников И.А. Влияние меланокортинов на экспрессию ряда нейро-трофических факторов в клетках гиппокампа крысы // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - Т. 9, № 4. -С. 10-16. [Dolotov O.V., Dubynina E.V., Inozemtse-va L.S., Markov D.D., Yatsenko K.A., Grivennikov I.A. Melanocortins Modulate Expression of Several Neu-rotrophic Factors in Rat Hippocampal Cells in Vitro. Voprosy biologicheskoy, meditsinskoy i farmatsev-ticheskoy khimii. 2011; 9 (4): 10-16 (in Russ.)].
9. Долотов О.В., Золотарев Ю.А., Дорохова Е.М., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Гривенников Н.А., Мясоедов Н.Ф. Связывание аналога ACTH-(4-10)-гептапептида семакс с плазматическими мембранами базальных ядер переднего мозга крысы и его биодеградация // Биоорганическая химия. - 2004. -Т. 30, № 3. - С. 241-246. [Dolotov O.V., Zolotar-ev Yu.A., Dorokhova E.M., Andreeva L.A., Alfeeva L.Yu., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F. The binding of Semax, ACTH 4-10 heptapeptide, to plasma membranes of the rat forebrain basal nuclei and its biodegradation. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2004; 30 (3): 213-217].
10. Еремин К.О., Сарансаари П., Ойя С., Раевский К.С. Семакс усиливает эффекты D-амфетамина на уровень внеклеточного дофамина в стриатуме крыс спрег-доули и на локомоторную активность мышей С57BL/6 // Эксперим. и клин. фармакология. -2004. - Т. 67, № 2. - С. 8-11. [Eremin K.O., Sa-ransaari P., Oja S., Raevskii K.S. Semax potentiates the effect of d-amphetamine on the level of extracellular dopamine in the striatum of spraig - dowley rats and on the locomotor activity of C57BL/6 mice. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2004; 67 (2): 8-11 (in Russ.)].
11. Иванов А.В., Бобынцев И.И., Шепелева О.М., Крюков А.А., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф. Морфологические изменения печени крыс при стрессе и их особенности при введении семакса // Морфология. - 2017. - Т. 151, № 1. - С. 39-43. [Ivanov A.V., Bobyntsev I.I., Shepeleva O.M., KryukovA.A., Andreyeva L.A., Myasoyedov N.F. Morphological changes in the liver of rats exposed to stress and their peculiarities after administration of Semax. Morfologiya. 2017; 151 (1): 39-43 (in Russ.)].
12. Иванова Д.М., Левицкая Н.Г. , Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Сравнительное исследование анальгетической активности фрагмента АКТГ 4-10 и его аналога семакса // Бюлл. экс-перим. биол. и мед.- 2007. - Т. 143, № 1. - С. 8-12. [Ivanova D.M., Kamenskii A.A., Levitskaya N.G., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Comparative study of analgesic potency of ACTH4-10 fragment and its analog semax. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007; 143 (1): 5-8].
13. Ковалицкая А.Ю., Фунтикова А.Н., Садовников В.Б., Наволоцкая Е.В. Действие АКТГ-подобных пептидов на миграцию и расплавление перитонеальных макрофагов мыши in vitro // Рос-
сийский иммунологический журнал. - 2011. - Т. 5, № 1. - С. 3-10. [Kovalitskaya Yu.A., Funtikova A.N., Sadovnikov V.B., Navolotskaya E.V. The influence of ACTH-like peptides on migration, adhesion and spreading of mouse peritoneal macrophages in vitro. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2011; 5 (1): 3-10 (in Russ.)].
14. Левицкая Н.Г., Виленский Д.А., Себенцова Е.А., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Влияние семакса на эмоциональное состояние белых крыс в норме и на фоне действия холецисто-кинина-тетрапептида // Известия РАН. Серия биологическая. - 2010. - № 2. - С. 231-237. [Levitska-ya N.G., Sebentsova E.A., Andreeva L.A., My-asoedov N.F., Vilenskii D.A., Kamensky A.A. Influence of semax on the emotional state of white rats in the norm and against the background of cholecysto-kinin-tetrapeptide action. Biology Bulletin. 2010; 37 (2): 186-192].
15. Левицкая Н.Г., Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Виленский Д.А., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ4-10 гептапептида семакса // Нейрохимия. -2008. - Т. 25, № 1-2. - С. 111-118. [Levitskaya N.G., Glazova N.Yu., Sebentsova E.A., Manchenko D.M., Vilensky D.A., Andreeva L.A., Kamensky A.A., My-asoedov N.F. Study of Spectrum of Physiological Effects of ACTH4-i0 Analog Heptapeptide Semax. Ney-rokhimiya. 2008; 25 (1-2): 111-118. (in Russ.)].
16. Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Меланокортиновая система // Успехи физиол. наук. - 2009. - Т. 40, № 1. - С. 44-65. [Levitskaya N.G., Kamensky A.A. Melanocortin System. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2009; 40 (1): 44-65. (in Russ.)].
17. Ляпина Л.А., Григорьева М.Е., Андреева Л.А., Мясоедов Н. Ф. Защитные противотромботические эффекты пролинсодержащих пептидов при стресо-генных воздействиях на организм животных // Известия РАН. Серия биологическая. - 2010. - № 4. -С. 462-467. [Lyapina L.A., Grigor'eva M.E., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Protective antithrombot-ic effects of proline-containing peptides under the influence of stress on the animal organism. Biology Bulletin. 2010; 37 (4): 392-396].
18. Ляпина Л.А., Оберман Т.Ю., Пасторова В.Е. Регу-ляторная роль соединений гепарина с низкомолекулярными лигандами крови в плазменном и тромбоцитарном гемостазе // Известия РАН. Серия биологическая. - 2011. - № 2. - С. 208-219. [Lyapina L.A., Obergan T.Y., Pastorova V.E. Regulatory role of heparin compounds with low molecular ligands of blood in plasma and thromocyte hemostasis. Biology Bulletin. 2011; 38 (2): 165-175].
19. Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Оберган Т.Ю. Функциональное состояние противосвертывающей системы при воздействии на организм регуляторных пептидов Pro-Gly, Pro-Gly-Pro, семакса и тафцина в соединении с природным гепарином // Нейрохи-мия. - 2008. - Т. 25, № 1-2. - С. 23-29. [Lyapina L.A., Pastorova V.E., Obergan T.Yu. Functional Condition Anticoagulation Systems at Influence on an Organism Regulatory Peptides Pro-Gly, Pro-Gly-Pro,
Semax and Taftzin in Connection with Natural Heparin. Neyrokhimiya. 2008; 25 (1-2): 23-29 (in Russ.)].
20. Ставчанский В.В., Творогова Т.В., Боцина А.Ю., Скворцова В.И., Лимборская С.А., Мясоедов Н.Ф., Дергунова Л.В. Семакс и его C-концевой фрагмент pgp влияют на экспрессию генов нейротрофинов и их рецепторов в условиях неполной глобальной ишемии мозга крыс // Молекулярная биология.-2011. - Т. 45, № 6. - С. 1026-1035. [Stavchan-sky V.V., Limborska S.A., Myasoedov N.F., Derguno-va L.V., Tvorogova T.V., Botsina A.Y., Skvortsova V.I. Effect of semax and its C-terminal peptide PGP on expression of neurotrophins and their receptors in rat brain during incomplete global ischemia. Molecular Biology. 2011; 45 (6): 941-949.].
21. Фирстова Ю.Ю., Долотов О.В. , Кондрахин Е.А., Дубинина Е.В., Гривенников И.А., Ковалев Г.И. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в гиппокампе и коре мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения // Эксперим. и клин. фармакология. -2009. - Т. 72, № 6. - С. 3-6. [Firstova Yu.Yu., Dolotov O.V., Kondrakhin E.A., Dubynina E.V., Grivennikov I.A., Kovalev G.I. Effects of Nootropic Drugs on Hippocampal and Cortical BDNF Levels in Mice with Different Exploratory Behavior Efficacy. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009; 72 (6): 3-6 (in Russ.)].
22. Шевченко К.В., Дулов С.А., Андреева Л.А., Нагаев И.Ю., Шевченко В.П., Радилов А.С., Мясоедов Н.Ф. Устойчивость His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro к действию лейцинаминопептидазы, кар-боксипептидазы y и ферментным системам назальной слизи, крови и плазмы крови крыс // Биоорганическая химия. - 2015. Т. 42, № 2. -С. 171-181. - DOI: 10.7868/S0132342316020123. [Shevchenko K.V., Andreeva L.A., Nagaev I.Yu., Shevchenko V.P., Myasoedov N.F., Dulov S.A., Radilov A.S. Stability of His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro to Leucine Aminopeptidase, Carboxypeptidase Y, and Rat Nasal Mucus, Blood, and Plasma. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2016; 42 (2): 153-161].
23. Шпаков А.О., Деркач К.В. Пептидергические сигнальные системы мозга при сахарном диабете // Цитология. - 2012. - Т. 54, № 10. - С. 733-740. [Shpakov A.O., Derkach K.V. The brain peptidergic signaling systems in diabetes mellitus. Tsitologiya. -2012; 54 (10): 733-740 (in Russ.)].
24. Abdel-Malek Z.A. Melanocortin receptors: their functions and regulation by physiological agonists and antagonists // Cell Mol Life Sci. - 2001. - Vol. 58, N 3. - P. 434-441. - DOI: 10.1007/PL00000868.
25. Arushanian E.B., Popov A.V. Chronotropic activity of semax // Eksp Klin Farmakol. - 2008. - Vol. 71, N 2. - P. 14-16.
26. Ashmarin I.P. Anticipated and unexpected physiological effects of oligopeptides (glyprolines, ACTH (4-10) analogs, taftsin, and thyroliberin) // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. - 2001. - Vol. 87, N 11. -P. 1471-1476.
27. Buggy J.J. Binding of alpha-melanocyte-stimulating hormone to its G-protein-coupled receptor on B-
lymphocytes activates the Jak/STAT pathway // Bio-chem. J. - 1998. - Vol. 331, N 1. - P. 211-216.
28. Catania A., Gatti S., Colombo G., Lipton J.M. Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation // Pharmacol Rev. - 2004. -Vol. 56, N 1. - P. 1-29. - DOI: 10.1124/pr.56.1.1.
29. Catania A., Lonati C., Sordi A, Carlin A., Leonardi P., Gatti S. The melanocortin system in control of inflammation // ScientificWorldJournal. - 2010. -Vol. 10. - 1840-1853. - DOI: 10.1100/tsw.2010.173.
30. Cherkasova K.A., Lyapina L.A., Ashmarin I.P. Comparative study of modulatory effects of Semax and primary proline-containing peptides on hemostatic reactions // Bull Exp Biol Med. - 2001. - Vol. 132, N 1. - P. 625-626.
31. Clark A.J., Forfar R., Hussain M., Jerman J., McIver E., Taylor D., Chan L. ACTH Antagonists // Front Endocrinol (Lausanne). - 2016. -Vol. 7. -P. 101. - DOI: 10.3389/fendo.2016.00101.
32. de Wied D., Witter A., Greven H.M. Commentary: behaviourally active ACTH analogues // Biochem. Pharmacol. - 1975. - Vol. 24, N 16. - P. 1463-1468.
33. Dolotov O.V., Karpenko E.A., Inozemtseva L.S., Seredenina T.S., Levitskaya N.G., Rozyczka J., Dubynina E.V., Novosadova E.V., Andreeva L.A., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Grivennikov I.A., My-asoedov N.F., Engele J. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus // Brain Res. - 2006. - Vol. 1117, N 1. - P. 54-60. - DOI: 10.1016/j.brainres.2006.07.108
34. Eremin K.O., Kudrin V.S., Saransaari P., Oja S.S., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F., Rayevsky K.S. Se-max, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents // Neurochem Res. - 2005. -Vol. 30, N 12. - P. 1493-500. - DOI: 10.1007/s11064-005-8826-8
35. Fridmanis D., Roga A., Klovins J. ACTH Receptor (MC2R) Specificity: What Do We Know About Underlying Molecular Mechanisms? // Front Endocrinol (Lausanne). - 2017. - Vol. 8. - P. 13. - DOI: 10.3389/fendo.2017.00013.
36. Grigorjeva M.E., Lyapina L.A. Anticoagulation and antiplatelet effects of semax under conditions of acute and chronic immobilization stress // Bull Exp Biol Med. - 2010. - Vol. 149, N 1. - P. 44-46.
37. Hallschmid M., Benedict C., Born J., Fehm H.L., Kern W. Manipulating central nervous mechanisms of food intake and body weight regulation by intranasal administration of neuropeptides in man // Physiol Be-hav. - 2004. - Vol. 83, N 1. - P. 55-64. - DOI: 10.1016/j .physbeh.2004.07.023
38. Hill J. W., Faulkner L.D. The Role of the Melanocortin System in Metabolic Disease: New Developments and Advances // Neuroendocrinology. - 2017. - Vol. 104, N 4. - P. 330-346. - DOI: 10.1159/000450649.
39. Ivanova D.M., Vilenskii D.A., Levitskaia N.G., Andreeva L.A., Alfeeva L.Iu., Kamenskii A.A., Mi-asoedov N.F. Study of the relationship between analgesic activity and structure of synthetic melanocortin analogs // Izv Akad Nauk Ser Biol. - 2006. - N 2. -P. 204-210.
40. Krude H., Biebermann H., Schnabel D., Tansek M.Z., Theunissen P., Mullis P.E., Grüters A. Obesity due to proopiomelanocortin deficiency: three new cases and treatment trials with thyroid hormone and ACTH4_i0 // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88, N 10. -P. 4633-4640. - DOI: 10.1210/jc.2003-030502.
41. Loir B., Pérez Sánchez C., Ghanem G., Lozano J.A., García-Borrón J.C., Jiménez-Cervantes C. Expression of the MC1receptor gene in normal and malignant human melanocytes. A semiquantitative RT-PCR study // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 1999. -Vol. 45, N 7. - P. 1083-1092.
42. Low M.J., Simerly R., Cone R.D. Receptors for the melanocortin peptides in the central nervous system // Current Opinion in Endocrinol. Diab. - 1994. -Vol. 1. - P. 79-88.
43. Lowry P. 60 YEARS OF POMC: Purification and biological characterisation of melanotrophins and cortico-trophins // J Mol Endocrinol. - 2016. - Vol. 56, N 4. -P. T1-T12. - DOI: 10.1530/JME-15-0260.
44. Malik S., Dolan T.M., Maben Z.J., Hinkle P.M. Adrenocorticotropic Hormone (ACTH) Responses Require Actions of the Melanocortin-2 Receptor Accessory Protein on the Extracellular Surface of the Plasma Membrane // J Biol Chem. - 2015. - Vol. 290, N 46. -P. 27972-27985. - DOI: 10.1074/jbc.M115.668491.
45. Marcinkiewicz M., Day R., Seidah N.G., Chrétien M. Ontogeny of the prohormone convertases PC1 and PC2 in the mouse hypophysis and their colocalization with corticotropin and alpha-melanotropin // Proc Natl Acad Sci USA.- 1993. - Vol. 90, N 11. -P. 4922-4926.
46. Raffin-Sanson M.L., de Keyzer Y., Bertagna X. Pro-opiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathologycal conditions // Eur J Endocrinol. - 2003. - Vol. 149, N 2. -P. 79-90.
47. Ramachandrappa S., Gorrigan R.J., Clark A.J., Chan L.F. The melanocortin receptors and their accessory proteins // Front Endocrinol (Lausanne). -2013. - Vol. 4. - P. 9. - DOI: 10.3389/fendo.2013.00009
48. Romanova G.A., Silachev D.N., Shakova F.M., Kvash-ennikova Y.N., Viktorov I.V., Shram S.I., My-asoedov N.F. Neuroprotective and antiamnesic effects of Semax during experimental ischemic infarction of the cerebral cortex // Bull Exp Biol Med. - 2006. -Vol. 142, N 6. - P. 663-666.
49. Roselli-Rehfuss L., Mountjoy K.G., Robbins L.S., Mortrud M.T., Low M.J., Tatro J.B., Entwistle M.L., Simerly R.B., Cone R.D. Identification of a receptor for gamma melanotropin and other proopiomelano-cortin peptides in the hypothalamus and limbic system // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. - Vol. 90, N 19. - P. 8856-8860.
50. Samuels M.E., Gallo-Payet N., Pinard S., Hasselmann C., Magne F., Patry L., Chouinard L., Schwartzentruber J., René P., Sawyer N., Bouvier M., Djemli A., Delvin E., Huot C., Eugene D., Deal C.L., Van Vliet G., Majewski J., Deladoey J.; FORGE Canada Consortium. Bioinactive ACTH causing glucocorticoid deficiency // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. -
Vol. 98, N 2. - P. 736-742. - DOI: 10.1210/jc.2012-3199.
51. Seidah N.G., Chretien M. Pro-protein convertases of substilisin/kekin family // Methods enzymol. - 1994. -Vol. 244. - P. 175-188.
52. Smakhtin M.Y., Konoplya A.I., Sever'yanova L.A., Shveinov I.A. DSLET and ACTH(4-10) increase mi-totic activity of hepatocytes and suppress antibody production // Bull Exp Biol Med. - 2003. - Vol. 135, N 5. - P. 428-429.
53. Spiezia L., Tormene D., Pesavento R., Salmaso L., Simioni P., Prandoni P. Thrombophilia as a predictor of persistent residual vein thrombosis // Haematologi-ca. - 2008. - Vol. 93, N 3. - P. 479-480. - DOI: 10.3324/haematol.12205.
54. Spruijt B.M. Effects of the ACTH4-9 analog Org2766 on brain plasticity: modulation of excitatory neurotransmission? // Psychoneuroendocrinology. - 1992. -Vol. 17, N 4. - P. 315-325.
55. Starowicz K., Przewiocka B. The role of melanocortins and their receptors in inflammatory processes, nerve regeneration and nociception // Life Sci - 2003. -Vol. 73, N 7. - P. 823-847.
56. Van Bergen P., Van Der Vaart J.G., Kasbergen C.M., Versteeg D.H., De Wildt D.J. Structure-activity analysis for the effects of gamma-MSH/ACTH-like pep-
tides on cerebral hemodynamics in rats // Eur J Pharmacol. - 1996. - Vol. 318, N 2-3. - P. 357-368.
57. van der Kraan M., Adan R.A., Entwistle M.L., Gispen W.H., Burbach J.P., Tatro J.B. Expression of melanocortin-5 receptor in secretory epithelia supports a functional role in exocrine and endocrine glands // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139, N 5. - P. 23482355. - DOI: 10.1210/endo.139.5.6008
58. Versteeg D.H., Van Bergen P., Adan R.A., De Wildt D.J. Melanocortins and cardiovascular regulation // Eur J Pharmacol. - 1998. - Vol. 360, N 1. -P. 1-14.
59. Wikberg J.E., Muceniece R., Mandrika I., Prusis P., Lindblom J., Post C., Skottner A. New aspects on the melanocortins and their receptors // Pharmacol. Res. -2000. - Vol. 42, N 5. - P. 393-420. - DOI: 10.1006/phrs.2000.0725
60. Yuasa K., Futamatsu G., Kawano T., Muroshita M., Kageyama Y.,Taichi H., Ishikawa H., Nagahama M., Matsuda Y., Tsuji A. Subtilisin-like proprotein con-vertase paired basic amino acid-cleaving enzyme 4 is required for chondrogenic differentiation in ATDC5 cells // FEBS J. - 2012. - Vol. 279, N 21. - P. 39974009. - DOI: 10.1111/j.1742-4658.2012.08758.x
