CC BY
61
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК 618.3-06:616-097.3
РЕГУЛЯТОРНЫ1Е АУТОАНТИТЕЛА ПРИ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ
Р.С. Замалеева, С.В. Букатина, Н.А. Черепанова,
кафедра акушерства и гинекологии № 1, Казанская государственная медицинская академия
Черепанова Наталия Александровна - e-mail: [email protected]
Исследована прогностическая роль некоторых регуляторных аутоантител при гестозе у беременных с повторным и первичным развитием гестоза. Определялось сывороточное содержание регуляторных аутоантител у женщин с последующим развитием гестоза на сроке 20 недель беременности. Выявленные изменения уровней аутоантител могут использоваться для доклинической диагностики гестоза.
Ключевые слова: регуляторные аутоантитела, гестоз, нарушения иммунорегуляции.
The prognostic role of some regulatory autoantibodies in genesis of preeclampsia was studies in women with severe preeclampsia in anamnesis and women with primary preeclampsia before development of clinical signs. Changes of serum regulatory autoantibodies levels which were found in women at 20 week of pregnancy are considered as an early signs of preeclampsia. This finding is important for early diagnosis of preeclampsia in pregnant women.
Key words: regulatory autoantibodies, preeclampsia, immune regulation defect.
Исследования последних лет свидетельствуют об участии патологических аутоиммунных процессов в формировании патологии беременных [1]. Доказана патологическая роль избыточной продукции аутоантител к фосфолипидам [2], нативной и денатурированной ДНК для развития беременности [3, 4]. Активно изучается роль естественных аутоантител в развитии гестоза как одного из наиболее тяжелых акушерских осложнений [5]. Исследована взаимосвязь между возникновением гестоза и уровнем аутоантител к кардиолипину, липопротеинам низкой плотности, р2-гликопротеину [6], к ангиотензину [7], к ДНК [11], фосфатидилсерину и протромбину [8], ангиотензину-11 [9], антинуклеиновым и антифосфолипидным антителам [10], к GFAP, №Е [11]. Но в доступной нам литературе мы не обнаружили данных о наиболее информативных аутоантителах как в отношении патогенеза, так и прогноза гестоза. Также отсутствуют данные об использовании специального комплекса аутоантител для оценки риска гестоза.
Целью работы явилась оценка прогностической значимости некоторых регуляторных аутоантител в возникновении гестоза.
Материалы и методы. Было проведено обследование 98 беременных, из них 37 с гестозом при предыдущей и настоящей беременности составили основную группу, 36 женщин с впервые развившимся при настоящей беременности гестозом вошли в группу сравнения. Контрольную группу составили 25 здоровых беременных. В группах женщин с гестозом выделены беременные с гестозом легкой (24), средней (25) и тяжелой (24) степени тяжести (рис. 1).
Наряду со стандартными исследованиями, проводимыми в женской консультации, во II триместре беременности с помощью твердофазного иммуноферментного метода ЭЛИ-тест [1] определяли содержание аутоантител класса IgG, связывающихся: с двуспиральной ДНК,
Р2-гликопротеином I (р2 ГП), аутоантителами к Р2-гликопротеину I, суммарными фосфолипидами (СФЛ), белком, участвующим в регуляции процессов межклеточной адгезии - MP-65, белком нервной глии - GFAP, специфическим белком аксонов NF-200, ферментом, участвующим в синтезе вазодилататора NO (NOS), хорионическим гонадотропином человека - ХГЧ, Fc-фрагментами Ig (ревматоидный фактор), маркерами патологии почек
(Кт 05-40), тромбоцитопатий (ТгМ 05-12) васкулопатий (ANCA). Значения аутоантител от -20 до +20 являются нормальными. Значения от ±40 до ±20 - слабые отклонения от нормы, значения ниже -40 и выше +40 - выраженные отклонения от нормы.
Результаты исследования и их обсуждение. Анализ течения настоящей беременности выявил, что между основной и группой сравнения не отмечено достоверной разницы по таким осложнениям, как ХФПН, ЗВУР плода, ранний токсикоз, патологическая прибавка массы, преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, преждевременные и оперативные роды, асфиксия новорожденного, перинатальная смертность (р>0,1). Но эти осложнения беременности в контрольной группе встречались достоверно реже, чем у беременных основной и группы сравнения (р<0,05).
Анализ клинико-иммунологических корреляций у обследуемых беременных выявил, что изменение продукции регуляторных аутоантител у беременных с последующим развитием гестоза всех степеней тяжести касались, в первую очередь, аутоантител к ДНК, МР-65 и NOS и в меньшей степени аутоантител к NF-200 и GFAP (рис. 2). Количество вовлечённых в патологический процесс аутоантител разной специфичности возрастало с нарастанием тяжести гестоза.
Патологические изменения в сывороточном содержании многих аутоантител встречаются у 94% женщин с гестозом: у 49% беременных с гестозом наблюдался дисбаланс в содержании аутоантител, у 38% - снижение уровней всех исследуемых аутоантител, у 7% - повышение содержания всех аутоантител. Лишь у 6% беременных гестоз развился на фоне нормальных уровней всех исследуемых аутоантител (рис. 3). У беременных контрольной группы в 90% отмечались нормальные значения всех аутоантител.
□ Дисбаланс
□ Нормальные
□ Повышенные
□ Пониженные значения аутоантител
РИС. 3.
Соотношение количества беременных с гестозом, развившимся на фоне нормальных и изменённых уровней аутоантител.
Из всех проведённых исследований аутоантител во II триместре у беременных с развившимся впоследствии гестозом в 54% отмечались сниженные значения аутоантител - достоверно чаще (р<0,05) по сравнению с повышенными (18%) и нормальными (24%). Патологическое снижение продукции ряда аутоантител, выполняющих, по сути, «ассенизаторские функции», сопровождается избыточным накоплением в организме продуктов распада клеток, вызывает хроническую «иммунометаболическую» интоксикацию [1] и, очевидно, является важным признаком, свидетельствующим о повышении риска развития гестоза.
Для большинства женщин с тяжелым (66%) и среднетяжёлым (57%) течением гестоза наиболее характерным был дисбаланс уровней аутоантител. Сниженные значения всех аутоантител наблюдались у 34% беременных с гестозом средней и тяжёлой степени. Для 14 (59%) беременных с гестозом тяжелой и 10 (43%) - средней степени и на фоне пониженных уровней большинства аутоантител было характерно патологическое повышение сывороточного содержания аутоантител к ДНК, СФЛ, Р2-ГП, сочетанное увеличение которых является иммунологическим признаком классического антифосфолипидного синдрома [12]. Характерно, что у всех таких женщин отмечались изменения показателей гемостаза, свидетельствующие о наличии хронического ДВС-синдрома: увеличение содержания РФМК, снижение АЧТВ, повышение индуцированной агрегации тромбоцитов. Клинически эта часть беременных характеризовалась наиболее ранним началом гестоза с развитием таких осложнений, как перинатальная гибель и задержка внутриутробного развития плода, повторяющаяся угроза прерывания беременности. Таким образом, некоторые типы тяжёлого и среднетяжёлого гестоза могут рассматриваться в качестве варианта течения АФЛ-синдрома.
РИС. 2.
Средние уровни аутоантител у беременных с развившимся впоследствии гестозом.
РИС. 1.
Группы обследованных беременных.
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Для большинства беременных (76%) с гестозом тяжелой и средней степени были характерны патологические уровни 7 аутоантител: к ДНК, MP-65, NOS, СФЛ, р2-ГП, NF-200, GFAP, а для тяжёлого гестоза - также и аутоантител к ANCA (рис. 4). У преобладающей части (86%) беременных, имеющих недостаток или избыток аутоантител к ANCA, зарегистрированы такие осложнения беременности, как преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, послеродовые кровотечения.
Для гестоза лёгкой степени характерно преобладание (р<0,05) нормальных уровней разных аутоантител, отмеченное в 49% случаях. Пониженные уровни встречались достоверно чаще (33%), чем повышенные (18%), но достоверно реже, чем при тяжёлом и среднетяжёлом течении гестоза (р<0,05). Наиболее часто (в 79%) у беременных с развившимся впоследствии гестозом лёгкой степени встречались патологические уровни 5 аутоантител: к NF-200, GFAP, NOS, ДНК и МР-65 (рис. 4).
С точки зрения профилактики развития гестоза прогностически важным оказался анализ динамики содержания аутоантител через 3-4 недели после проведённых лечебнопрофилактических мероприятий. В нашем исследовании было показано, что нормализация уровней аутоантител после курса лечения являлась условием не развития гестоза в последующем. При значительном уменьшении абсолютных значений патологически изменённых уровней аутоантител (в 1,6-1,8 раз), но отсутствии полной нормализации отмечалось развитие гестоза лёгкой степени. Отсутствие же достоверного уменьшения уровней аутоантител после лечения может служить критерием развития тяжёлых форм гестоза. Отметим, что данное наблюдение проведено на небольшой выборке и требует дальнейшего осмысления и накопления доказательной базы.
Таким образом, из 13 исследуемых аутоантител чаще всего развитию гестоза предшествовали отклонения от нормы со сторона 8 аутоантител - к ДНК, Р2-ГП, СФЛ, MP-65, GFAP, NF-200, ANCA, NOS. Еще для 5 аутоантител (Kim-05-40, TrM 05-12, анти-анти Р2-ГП, к Fc фрагментам Ig, ХГЧ) у частибеременныхсгестозомотмечалисьпре-имущественно слабые отклонения от нормы, что не исключает их роли в генезе и доклинической диагностике гестоза, но предполагает меньшую информативность. Частота встречаемости и средние уровни аутоантител к NF-200 и GFAP не имели достоверного отличия при гестозе легкой, средней и тяжёлой степени тяжести. Если наблюдалось изменение уровней данных аутоантител в сочетании с выраженными отклонениями в уровнях аутоантител к NOS, ДНК, МР-65, СФЛ, Р2-ГП и ANCA, отмечалось развитие гестоза тяжёлой или среднетяжёлой степени, изолированное же изменение уровней аутоантител к NF-200 и GFAP без выраженной реакции со стороны остальных аутоантител приводило в последующем к лёгкому течению гестоза. Полученные нами данные можно рассматривать как еще одно экспериментальное подтверждение участия иммунологических механизмов в развитии гестоза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. М. 2008. 198 с.
2. Мерзлякова А.А. Аутоантитела к нативной ДНК при синдроме задержки развития плода. //Материалы IV форума «Мать и дитя». М. 2002. С. 421.
3. Holzgreve W. The predictive value of fetal DNA in maternal circulation and insights into the etiology of pre-eclampsia. // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. 2004.
4. Sibai B. Pre-eclampsia. // Lancet. 2005. V. 26. № 365. Р. 785-799.
5. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность. Санкт-Петербург: СПбМАПО. 2005. 208 с.
6. Bowen R.S. Antibodies to oxidised low-density lipoproteins and cardiolipin in pre-eclampsia. //J. Obstet. Gynecol. 2002. V. 22 (2). Р. 123-126.
7. Xia Y. Maternal autoantibodies from preeclamptic patients activate angiotensin receptors on human trophoblast cells. //J. Soc. Gynecol Investig. 2003. V. 10 (2). P. 82-93.
8. Mitsui M. Anti-phosphatidylserine-prothrombin antibody in patients with recurrent abortion and preeclampsia. / / (Article in Japanese) Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2005. V. 28 (1). P. 33-39.
9. Dechend R. Agonistic antibodies directed at the angiotensin II, AT1 receptor in preeclampsia. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2006. V. 13 (2). Р. 79-86.
10. Dreyfus M. Antiphospholipid antibodies and preeclampsia: a case-control study. // Obstet. Gynecol. 2001. V. 97 (1). P. 29-34.
11. Сидорова И.С. Роль антител к нейроспецифическим белкам в генезе и оценке степени тяжести гестоза. // Вопросы гинекологии, акушерства и пери-натологии. 2007. Т. 6. № 1. С. 41-46.
12. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanisms of the anti-phospholipid syndrome unraveled. TRENDS in Immunology. 2003. V. 24. № 1. January. Р. 5-7.
60
40
20
У-е.
to
I
■ гестоз тяжелой степени ■ средней степени □ легкой степени РИС. 4.
Средние уровни исследуемых уровней аутоантител при гестозе различной степени тяжести.
0
