CC BY
132
Для корреспонденции
Шатова Ольга Петровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Адрес: 117997, Российская Федерация, г. Москва, ул. Островитянова, д.1 Телефон: (966) 065-33-62 E-mail: shatova.op@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-4265-1293
Заболотнева А.А.1, Шатова О.П.1, Микин И.Е.2, Бриль Д.В.3, Румянцев С.А.1, 4
Регуляторная роль и потенциальные антиканцерогенные свойства некоторых активных форм витаминов и витаминоподобных веществ
Regulatory role and anticarcinogenic properties of certain vitamins' active derivatives and vitamin-like substances
Zabolotneva A.A.1, Shatova O.P.1, Mikin I.E.2, Bril D.V.3, Roumiantsev S.A.1' 4
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Комиссия по БАД и здоровому питанию Общероссийской общественной организации малого и среднего предпринимательства «ОПОРА РОССИИ», 127473, г. Москва, Российская Федерация
3 Международная Ассоциация научно-исследовательских, экологических, медицинских и образовательных организаций, производителей и потребителей товаров и услуг в сфере общественного здоровья и активного долголетия «Качество жизни», 127473, г. Москва, Российская Федерация
4 Центр цифровой и трансляционной биомедицины ООО «Центр молекулярного здоровья», 117218, г. Москва, Российская Федерация
1 Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of HeaR^re of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 Commission on Dietary Supplements and Healthy Nutrition of the All-Russian nongovernmental organization of small and medium business "OPORA RUSSIA", 127473, Moscow, Russian Federation
3 International Association "Quality of Life", 127473, Moscow, Russian Federation
4 Center for digital and translational Biomedicine "Center for Molecular Health", 117218, Moscow, Russian Federation
Финансирование. Работа не имела спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Для цитирования: Заболотнева А.А., Шатова О.П., Микин И.Е., Бриль Д.В., Румянцев С.А. Регуляторная роль и потенциальные антиканцерогенные свойства некоторых активных форм витаминов и витаминоподобных веществ // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 1. С. 53-64. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-1-53-64
Статья поступила в редакцию 22.10.2021. Принята в печать 11.01.2022.
Funding. The research has no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
For citation: Zabolotneva A.A., Shatova O.P., Mikin I.E., Bril D.V., Rоumiantsev S.A. Regulatory role and anticarcinogenic properties of certain vitamins' active derivatives and vitamin-like substances. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2022; 91 (1): 53-64. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-1-53-64 (in Russian) Received 22.10.2021. Accepted 11.01.2022.
Витаминами являются низкомолекулярные вещества, получаемые главным образом с пищей и составляющие эссенциальную часть рациона питания человека. После поступления в организм человека витамины или их предшественники могут подвергаться химической модификации и, таким образом, изменять свои биологические свойства и регуляторную активность. На протяжении многих десятилетий витамины рассматривались в основном в качестве предшественников кофакторов ферментов, а гиповитаминозы интерпретировались как возникающий вследствие ферментативной недостаточности дефицит того или иного метаболита. Однако с развитием молекулярной биологии и активными исследованиями регуляции экспрессии генов и работы сигнальных систем клеток, а также изучением заболеваний, связанных с нарушением данных функций, стало очевидно, что существует значительно больше активных форм витаминов, а их функции в организме человека разнообразнее, чем представлялось ранее. Цель обзора - рассмотрение регуляторной и онкопротекторной роли и потенциала применения в клинической практике для профилактики и лечения злокачественных новообразований некоторых активных форм витаминов, их производных, а также витаминоподобных веществ.
Материал и методы. Настоящий обзор составлен на основе результатов анализа источников литературы, найденных в базах данных Scopus, PubMed, ScienceDirect по ключевым словам «vitamin A AND cancer», «retinoids AND cancer», «vitamin D AND cancer», «vitamins AND cancer», «vitamins AND antitumor». Глубина поиска составила 6лет (2016-2021 гг.). Результаты. Активные формы водо- и жирорастворимых витаминов являются ключевыми участниками процесса ремоделирования хроматина, поддержания геномной стабильности, ковалентной модификации белков, в том числе сигнальных и регуляторных, а также сами выступают в качестве химических мессенджеров. Поэтому дефицит витаминов ассоциирован с аутоиммунными и хроническими заболеваниями, такими как рак, атеросклероз, сахарный диабет и др. В обзоре рассматривается регуляторная роль активных форм витаминов, их производных и витаминоподобных веществ, а также их вовлеченность в процесс канцерогенеза.
Заключение. Исследования последних десятилетий подтверждают высокий терапевтический потенциал витаминов - использование фармакологических доз витаминов и их активных форм помогает предотвратить или бороться с рядом заболеваний, включая онкологические.
Ключевые слова: витамины; витаминоподобные вещества;ретиноиды; кальцитриол; токоферолы;холин; биотин;рак
Vitamins are low-molecular compounds consisting of an essential part of the human diet. After entering the human organism vitamins or their precursors can undergo chemical modification, changing their biological properties and regulatory activity. For many decades, vitamins were considered mainly as precursors of enzyme cofactors, and hypovitaminosis was interpreted as a deficiency of a particular metabolite resulting from enzyme's insufficient activity. However, with the development of molecular biology techniques and breakthrough in understanding of gene expression regulation and cell signaling mechanisms, as well as in molecular mechanisms of diseases associated with impaired functions, it became clear that there are significantly more active forms of vitamins, and their functions in the human body are more diverse than it had been suggested previously.
The purpose of this review was to consider vitamins' and vitamins' derivatives regulatory and anti-tumor role and their potential for clinical application as main or adjuvant drugs for malignant neoplasms treatment.
Material and methods. The present review is based on the results of literature analysis conducted in the Scopus, PubMed, Science Direct databases for the keywords «vitamin A AND cancer», «retinoids AND cancer», «vitamin D AND cancer», «vitamins AND cancer», «vitamins AND cancer». The search depth was 6 years (2016-2021).
Results. Active forms of hydrophilic and lipophilic vitamins are key participants in the processes of chromatin remodeling, genome stability maintaining, covalent modification of proteins, including signaling and regulatory ones, and also act as chemical messengers themselves. Therefore, vitamin deficiency is associated with autoimmune and chronic diseases such as cancer, atherosclerosis, diabetes mellitus, etc. This review considers the regulatory role of active forms of vitamins, their derivatives and vitamin-like substances as well as their involvement in the process of carcinogenesis.
Conclusions. Modern studies confirm the high therapeutic potential of vitamins: the use of pharmacological doses of vitamins or their
derivatives may help to prevent or fight non-communicable diseases, including cancer.
Keywords: vitamins; vitamin-like substances; retinoids; calcitriol; tocopherols; choline; biotin; cancer
Витаминами называются низкомолекулярные эссен-циальные вещества, являющиеся неотъемлемой частью нормального метаболизма человека. Абсолютное большинство витаминов человек получает вместе с пищей, поскольку их синтез в организме ограничен или невозможен [1]. Функционирование ферментных систем организма человека невозможно представить без витаминов, поскольку их производные являются обязательными кофакторами или косубстратами в каталитических реакциях, реализуемых ферментами. Однако открытия последних лет указывают на важнейшую регуляторную и сигнальную роль витаминов [2, 3]. Активные формы водо- и жирорастворимых витаминов принимают участие в ремоделировании хроматина
и регуляции транскрипционной активности генов, кова-лентной модификации белков, в том числе сигнальных и регуляторных, тем самым оказывая влияние на передачу сигнала в клетках [4]. Витамины имеют свои мембранные и/или ядерные рецепторы и, таким образом, сами выступают в качестве химических мессенджеров. Витамины - это важнейшие регуляторы дифферен-цировки, деления, роста клеток и иммунного ответа организма, что подтверждается клиническими проявлениями различных гипо- или гипервитаминозов в виде нарушений эмбрионального развития, функционирования эндокринной, нервной, иммунной и других систем, повышения риска образования и роста злокачественных опухолей [5, 6]. С другой стороны, активные формы
витаминов успешно используются или предлагаются к использованию в качестве основных или адъювант-ных противоопухолевых агентов [6-8].
Цель обзора - рассмотрение регуляторной и онкопро-текторной роли и потенциала применения в клинической практике для профилактики и лечения злокачественных новообразований некоторых активных форм витаминов, их производных, а также витаминоподобных веществ.
Материал и методы
Настоящий обзор составлен на основе результатов анализа литературных источников, найденных в базах данных Scopus, PubMed, ScienceDirect по ключевым словам «vitamin A AND cancer», «retinoids AND cancer», «vitamin D AND cancer», «vitamins AND cancer», «Vitamins AND antitumor». Глубина поиска составила 6 лет (2016-2021 гг.).
Активные формы витамина А и другие ретиноиды
Понятие «ретиноиды» появилось в 1960-х гг., оно относится к большой группе синтетических соединений, структурно схожих с ретинолом. В настоящее время термин «ретиноиды» относится к витамину А, его производным и их аналогам [8].
Человек получает витамин А из пищи в двух формах - свободных и этерифицированных ретинола или в меньших количествах ретиноевой кислоты (иначе называемых преформой витамина А) и предшественников витамина А - каротиноидов (провитамина А -в основном в виде ß-каротина, а также а-каротина, ß-криптоксантина и др.) [8, 9].
Ретиноиды и каротиноиды способны ингибировать рост некоторых типов опухолей [10]. Так, хорошо известна роль витамина А и его аналогов (ретиноидов) в предотвращении образования и распространения эпителиальных опухолей. Системный прием высоких доз ретиноидов оказывает профилактическое действие на образование рака кожи и терапевтический эффект на имеющиеся кожные карциномы и папилломы [11]. В экспериментах на животных показано, что природные и синтетические ретиноиды могут ингибировать рост опухолей молочной железы. Противоопухолевые свойства витамина А связывают с его способностью индуцировать апоптоз клеток и усиливать иммунный ответ [12]. Ретиноевая кислота способна подавлять экспрессию таких маркеров пролиферации, как обратная транс-криптаза теломеразы человека (hTERT) и циклины D1 и D3, факторы роста [рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)], ингибируя, таким образом, рост опухоли, ангиогенез и метастазирование. Ретиноиды также способны модулировать действие таких факторов, как образование активных форм кислорода (прежде всего за счет антиоксидантных свойств каротиноидов), проницаемость митохондриальных мембран, активность
ферментов липооксигеназы и циклооксигеназы-2, участвующих в синтезе эйкозаноидов, ядерного фактора В, активность ферментов системы убиквитинилирования, функции белков: фактора некроза опухоли а (ФНОа), мультифункционального транскрипционного фактора, протоонкогена (c-Myc), активирующего белка 1 (Ap-1) и рецепторов клеточной смерти [10, 13]. В настоящее время известно 2 семейства рецепторов к ретиноевой кислоте - RAR (retinoic acid receptor) и RXR (retinoic acid X receptor). Рецепторы типа RAR относятся к ядерным, которые также выступают в роли транскрипционных факторов и активируются как полностью транс-ретиноевой кислотой, так и 9-цис-ретиноевой кислотой. Рецепторы RXR активируются 9-цис-ретиноевой кислотой. В отсутствие лиганда RAR гетеродимеризуется с RXR, и образовавшиеся димеры связываются с областью ДНК RARE (retinoic acid response elements), с которой также ассоциированы корепрессорные белки. Связывание аго-нистов с рецепторами к ретиноевой кислоте приводит к диссоциации корепрессорных белков и привлечению коактиваторных белков, инициирующих транскрипцию подконтрольных данной промоторной области генов [13].
К эндогенным ретиноидам, обладающим биологической активностью, относятся полностью транс-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота, 11-цис-ретинальдегид, 3,4-дегидроретиноевая кислота, а также 14-гидрокси-4,14-ретроретинол, 4-оксоретиноевая кислота и 4-оксоретинол [14]. Витамин А необходим для развития и функционирования практически всех клеток, при этом различные производные витамина А оказывают разные, иногда противоположные эффекты на клетки. Согласно данным клинических исследований, ретиноиды, которые специфично взаимодействуют с RXR (и поэтому их называют рексиноидами), более эффективны в терапии злокачественных опухолей по сравнению с ретиноидами, специфичными к RAR [14]. Так, в настоящее время проводятся клинические исследования по использованию полностью транс-ретиноевой кислоты в лечении лимфомы, лейкемии, меланомы, рака легкого, шейки матки, почки, нейро- и глиобластомы [14-16]. Эпидемиологические исследования показывают, что сниженное потребление витамина А связано с более высоким риском развития злокачественных опухолей, а измененная экспрессия рецепторов к ретиноевой кислоте - со злокачественной трансформацией клеток млекопитающих. Наиболее успешный клинический опыт по использованию ретиноевой кислоты в лечении злокачественных заболеваний связан с терапией острой промиелоцитарной лейкемии - подтипа острой миело-генной лейкемии [17]. В отличие от действия химиоте-рапевтических препаратов полностью транс-ретиноевая кислота не вызывает гибель трансформированных клеток, а индуцирует терминальную дифференцировку про-миелоцитов, после которой такие дифференцированные клетки подвергаются спонтанному апоптозу.
Алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота) показал свою эффективность в предотвращении рака предстательной и молочной железы. Изотретиноин (13-цис-
ретиноевая кислота) способен предотвращать развитие рака головы и шеи и щитовидной железы за счет своего иммуномодулирующего и противовоспалительного действия [10, 14]. Ретиноиды способны подавлять рост опухолей молочной железы и модулировать передачу сигналов через HER2 и рецептор к эстрогену ER, которые являются терапевтическими мишенями противоопухолевых средств трастузумаб и тамоксифен, соответственно. При комбинировании таргетных препаратов (трастузумаб, тамоксифен) для терапии рака молочной железы с ретиноидами удается достичь большего анти-пролиферативного эффекта и индукции апоптоза трансформированных клеток как при ER-положительном, так и ER-отрицательном раке по сравнению с терапией монопрепаратом [18, 19].
Есть свидетельства, что злокачественные опухоли головного мозга - глиобластомы могут возникать вследствие дисбаланса экспрессии ретиноидных рецепторов, инициированного факторами окружающей среды, которые увеличивают эндогенный синтез ретиноевой кислоты в глии. Предполагается, что на уровне рецепторов этот дисбаланс характеризуется чрезмерной экспрессией RAR-a и сниженной экспрессией RAR-p [20]. В связи с этим может быть предложена новая стратегия лечения глиом - сочетание антагонистов RAR-a и аго-нистов RAR-p, что, с одной стороны, будет ингибировать рост опухоли, а с другой - способствовать регенерации нормальной глии [21].
В литературе встречается и множество других примеров успешного профилактического или терапевтического применения ретиноидов для борьбы с раком желудка, кишки, шейки матки, нейробластом и др., что еще раз подтверждает высокий регуляторный потенциал ретиноевой кислоты и ее производных.
Кальцитриол
Витамином D называется группа жирорастворимых веществ, которые изначально характеризовались в качестве антирахитических компонентов. Для человека наибольшее значение имеют формы витамина D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол) [22]. Уникальность витамина D заключается в том, что он может быть получен как из пищевых продуктов в качестве витамина D2 или D3, так и синтезирован в коже из предшественника 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового излучения [3]. Активной формой витамина D является 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол).
Эффекты кальцитриола можно разделить на геномные и негеномные (быстрые), в зависимости от типа рецепторов, с которыми связывается кальцитриол, и от активируемых в результате такого связывания сигнальных путей. При геномном пути регуляции активная форма витамина D связывается с цитозольной изоформой рецепторов витамина D (vitamin D receptor - VDR), после чего происходит фосфорилирование комплекса «кальцитриол-VDR», его гетеродимериза-ция с RXR и транслокация гетеромерного комплекса
в ядро. В ядре происходит узнавание и связывание данного комплекса с чувствительной к витамину D областью ДНК (vitamin D response element - VDRE), расположенной в промоторных участках генов, подконтрольных действию витамина D. В результате такого взаимодействия к данной области привлекаются белки -коактиваторы или корепрессоры транскрипции, регулирующие экспрессию матричной РНК (мРНК) генов-мишеней. Негеномные эффекты витамина D обусловлены его связыванием с мембранной изоформой VDR [или, иначе, 1,25 D-мембранно-связанным стероид-связыва-ющим белком быстрого ответа (1,25D-MARRS)]. Такое взаимодействие способствует быстрым изменениям в метаболизме клетки, включая активацию кальциевой и митоген-активируемой протеинкиназ (MAPK). Чтобы выявить полный спектр биологических функций кальцитриола, необходимо исследовать как геномные, так и негеномные пути [23].
После обнаружения в эпидемиологических и доклинических исследованиях положительных эффектов витамина D в профилактике и терапии злокачественных заболеваний, исследователями были предложены различные механизмы противоопухолевого действия каль-цитриола. Данные исследований говорят об участии витамина D во всех этапах канцерогенеза, начиная с его инициации и включая процесс метастазирования и взаимодействия клеток с микроокружением. Витамин D участвует в регуляции пролиферации, дифференцировки, апоптоза, аутофагии и эпителиально-мезенхимального перехода клеток, а также модулирует процессы ангиоге-неза, воспаления и взаимодействия клеток с иммунной системой [24]. Механизмы противоопухолевого действия витамина D многочисленны и разнообразны, основные эффекты перечислены в табл. 1.
VDR широко представлены в большинстве типов клеток, однако во время дедифференцировки и прогресси-ровании многих типов опухолей их экспрессия значительно снижается. Сравнение уровней экспрессии VDR в нормальных, доброкачественных и злокачественных тканях кожи, молочной железы, яичников и предстательной железы выявили отрицательную корреляцию между экспрессией VDR и степенью злокачественности опухоли [29], при этом высокий уровень экспрессии VDR в значительной степени был связан со сниженным риском прогрессирования и смерти от рака предстательной железы [30], а также с лучшим прогнозом выживаемости больных с раком легкого [31]. Недавнее исследование показало, что снижение экспрессии VDR наблюдается при уротелиальном раке мочевого пузыря и связано с неблагоприятным прогнозом течения заболевания [32]. Эти наблюдения показывают, что измерение уровня экспрессии VDR может быть полезным для ранней диагностики рака в группах высокого риска, предотвращения прогрессирования роста опухолей и коррекции их терапии [24].
Несмотря на то что данные рандомизированных клинических испытаний витамина D в качестве терапевтического агента все еще отсутствуют, некото-
Эффекты кальцитриола Calcitriol effects Механизм действия Mechanisms of action
Стадия инициации канцерогенеза: противовоспалительное, антиоксидантное действие витамина й и участие в репарации ДНК
Противовоспалительное действие Подавляет экспрессию циклооксигеназы-2 и простагландиновых рецепторов; усиливает деградацию проста-гландинов
Ингибирует работу провоспалительного сигнального пути р38, ответственного за образование ИЛ-6; подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-10) иммунными клетками [5, 24]
Антиоксидантное действие Индуцирует экспрессию супероксиддисмутазы-1 и 2, тиоредоксинредуктазы-1, глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы, вовлеченных в систему антиоксидантной защиты клетки [25]
Участие в репарации ДНК Повышает экспрессию генов р53, ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), антигена рака молочной железы 1 (BRCA1), серин-треониновой протеинкиназы (ATM), белка репарации ДНК (RAD50), белка остановки роста и индуцируемого повреждением ДНК а (GADD45a), участвующих в процессе репарации поврежденной ДНК [30]
Стадия пропагации опухоли: роль в пролиферации/дифференцировке и аутофагии/апоптозе клеток
Клеточная пролиферация и дифференци-ровка Повышает экспрессию белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP3) и ингибиторов циклин-зависимой киназы (CDK) - р21 и р27, что приводит к ингибированию прогрессии клеточного цикла и клеточной пролиферации [27]
Ингибирует сигнальный путь Wnt/p-катенин за счет подавления образования транскрипционного фактора 4-р-катенина; активирует транскрипционные факторы FoxO3/4 (forkhead box O3/4), вовлеченные в транскрипцию антипролиферативных генов [28]
Ингибирует теломеразную активность за счет снижения активности теломеразы обратной транскриптазы (TERT) и индуцирует экспрессию трансформирующего фактора р (TGFp) и его рецепторов, что ведет к ингибированию клеточного роста. Витамин D индуцирует дифференцировку клеток путем регуляции различных сигнальных путей (фосфатидилинозитол-3-киназного/AKT, MAPK, NF-kB) [23, 24]
Апоптоз и аутофагия Вызывает индукцию апоптоза за счет ингибирования антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-XL и индукции про-апоптотических белков Bax, Bak, Bad95, GOS2, DAP-3, FADD и каспаз; способен вызывать цитотоксическую или цитостатическую аутофагию главным образом за счет индукции экспрессии беклина-1, белка транскрипта 4, индуцируемого повреждением ДНК (DDIT4, REDD1) [24]
Таблица 1. Механизмы противоопухолевого действия кальцитриола
Table 1. Mechanisms of calcitriol antitumor effects
рые эпидемиологические, клинические, доклинические и экспериментальные данные свидетельствуют о возможности использования стратегии активации сигнальных путей витамина й для профилактики, а также для лечения многих типов рака.
Витамин Е
К витамину Е принято относить семейство из 8 природных изоформ токоферолов (обозначаемых а-, р-, у-, 8-токоферолами) и токотриенолов (аналогично обозначаемых а-, р-, у-, 8-токотриенолами) [33].
Ранее считалось, что основной функцией витамина Е является защита клеток от свободных радикалов (анти-оксидантная функция). Однако исследования последних лет показывают, что витамин Е выступает в качестве важнейшего регулятора активности многих ферментов, сигнальных путей и физиологических процессов.
Взаимосвязь между риском образования злокачественных опухолей и статусом витамина Е была изучена в различных эпидемиологических исследованиях. Противоопухолевые свойства витамина Е обусловлены главным образом его антиоксидантным, противовоспалительным, антипролиферативным, антиангиогенным, иммуномодулирующим действием, а также способностью ингибировать активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [33, 34]. Некоторые механизмы противоопухолевого действия изоформ витамина Е представлены в табл. 2.
Несмотря на многие свидетельства противоопухолевого действия витамина Е существуют эпидемиологические исследования, показывающие отсутствие корреляции или отрицательную корреляцию между приемом витамина Е и риском онкопатологии. Например, в клиническом исследовании The ATBC trial изучали влияние а-токоферола и p-каротина на развитие рака легкого у мужчин-курильщиков. Было обнаружено, что прием а-токоферола не влиял на риск развития рака легкого, однако статистически значимо негативно коррелировал с риском развития рака предстательной железы [37]. Вероятно, такие разнообразные эффекты витамина Е связаны с разной биологической активностью и механизмами действия его изоформ, что показано на клеточных культурах и в экспериментах in vivo. Например, в исследовании влияния различных изоформ токоферола на рост клеток линии карциномы легких человека H1299 было обнаружено, что 8- и у-токоферол подавлял клеточный рост, при этом наибольший ингибирующий потенциал наблюдался у 8-токоферола, в то время как а-токоферол не обладал такой способностью [36].
Ниацин (витамин В3)
Ниацин (витамин В3, РР) стал известен благодаря широкому распространению, вплоть до середины XX в., заболевания пеллагры, иначе называемого «болезнью трех Д» («Д» обозначают самые яркие клинические про-
Таблица 2. Механизмы противоопухолевого действия витамина Е
Table 2. Mechanisms of vitamin E antitumor effects
Биологический эффект активной формы витамина Е Biological effect of vitamin E active form Механизм действия Mechanism of action
Антиоксидантное действие Прямое антиоксидантное действие за счет хроманолового кольца; у-токоферол и а-токоферол вызывают индукцию экспрессии Nrf2 - транскрипционного фактора, стимулирующего экспрессию ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и др.); токотриенолы также вызывают индукцию ферментов антиоксидантной защиты [34]
Противовоспалительное действие Все изоформы витамина Е проявляют противовоспалительное действие за счет ингибирования действия воспалительных медиаторов: у-токоферол, 5-токоферол и токотриенолы ингибируют продукцию простагландина Е2 циклооксигеназой 2-го типа и лейкотриенов LTB4, LTC4, LTD4 липооксигеназой. Токотриенолы блокируют передачу сигнала через NF-kB (nuclear factor-kappa B) и JAK-STAT3 (Janus kinase signals transduction and activation of transcription) сигнальные пути, которые ответственны за активацию экспрессии различных провоспалительных цитокинов [ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли а (ФНОа)]; 5-токоферол активирует экспрессию рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARy), подавляет воспаление, ингибирует прогрессию клеточного цикла и индуцирует апоптоз [35]
Антипролиферативное действие 5- и у-Токоферолы индуцируют апоптоз путем активации каспаз-9 и 3; токотриенолы индуцируют апоптоз через различные механизмы: активацию рецепторов смерти, повышения отношения Bax/ Bcl-2 или активацию p53, приводящую к активации каспазы-9. Токотриенолы ингибируют сигнальный путь NF-kB, что приводит к задержке клеточного цикла в фазе G1 и индукции апоптоза; у-токотриенол способен ингибировать передачу сигнала через митогенный сигнальный путь PI3k/ PDK-1/Akt, вовлеченный в рост и выживание опухолевых клеток [35]
Антиангиогенное действие Токотриенолы подавляют экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и рецепторов к VEGF, фактора роста фибробластов (FGF), эпидермального фактора роста (EGF); подавляют экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1), что ингибирует секрецию других ангиогенных факторов. За счет ингибирования сигнального пути PI3k/AkT токотриенолы подавляют экспрессию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), киназы 3 гликогенсинтазы (GSK3) и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ESRK), что препятствует ангиогенезу [36]
Антиагрегационное действие а- и у-Токоферолы ингибируют агрегацию тромбоцитов за счет подавления экспрессии гликопро-теина Gp-IIb. Тромбоциты защищают циркулирующие в кровотоке опухолевые клетки (в том числе от распознавания иммунными клетками) за счет формирования сгустков тромбоцитов вокруг них. Опухолевые клетки, в свою очередь, активируют тромбоциты и способствуют секреции трансформирующего фактора роста р (TGF-p) и фактора роста тромбоцитов (PDGF), индуцирующих эпите-лиально-мезенхимальный переход, необходимый для опухолевой инвазии. Витамин Е способствует распознаванию опухолевых клеток иммунной системой и препятствует метастазированию [33]
явления пеллагры - дерматит, диарею, деменцию) [38]. На протяжении многих лет симптомы дефицита этого витамина не могли быть объяснены, поскольку дефицит других компонентов, участвующих, как и ниацин, в энергетическом обмене, не давал такой клинической картины. Очень часто никотинамид- и флавин-зависимые реакции идут совместно, однако при дефиците рибофлавина наблюдается иная симптоматика. И лишь в 1967 г. были обнаружены реакции поли-АДФ-рибозилирования, необходимые для посттрансляционной модификации ядерных белков. В этих реакциях активная форма витамина В3 -НАД+ выступает в качестве субстрата, а не в качестве транспортирующего электроны интермедиата [39]. Было показано, что реакции поли-АДФ-рибозилирования необходимы для репарации ДНК и поддержания стабильности генома, а также они объясняют возникающую при пеллагре фоточувствительность. Моно-АДФ-рибозилирование лежит в основе действия многих бактериальных токсинов, а у эукариот является важнейшим регуляторным механизмом в обеспечении передачи сигнала и транспорта молекул [40]. В 1989 г. была обнаружена циклическая АДФ-рибоза - еще один метаболит НАД+, необходимый для поддержания кальциевого гомеостаза, играющего ключевую роль в нервной передаче [40].
Моно-АДФ-рибозилирование - это перенос одного остатка АДФ-рибозы с НАД+ на аминокислотный остаток белка-акцептора. Чаще всего АДФ-рибозилированию подвергаются G-белки, ассоциированные с рецепторами. После связывания лиганда с рецептором а-и р-субъединицы G-белкa, ассоциированного с рецептором, диссоциируют и р-субъединица оказывается свободной. АДФ-рибозилирование р-субъединиц позволяет ингибировать их и тем самым остановить или уменьшить передачу сигнала в клетки [41]. Кроме того, известно, что свободная АДФ-рибоза высвобождается из митохондрий во время окислительного стресса, что приводит к ее связыванию и активации потенциального рецеп-торного катионного канала, члена 2-го подсемейства М (ТЯРМ2) кальциевых каналов на поверхности клетки. Известно, что многочисленные АДФ-рибозилазы, обнаруживаемые внутри клетки, вовлечены в регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, ответ на вирусные инфекции и обеспечение устойчивости клеток к апоптозу [42, 43].
Еще одной группой НАД-зависимых ферментов являются сиртуины, обладающие деацетилазной активностью. Реакции, катализируемые сиртуинами, также относятся к типу АДФ-рибозилирования, поскольку аце-
тильная группа переносится с белка на АДФ-рибозу с образованием О-ацетил-АДФ-рибозы и никотинамида. Некоторые сиртуины деацетилируют гистоны, что приводит к компактизации хроматина и умолканию генов. Теоретически дефицит НАД+ может приводить к более релаксированной структуре ДНК и более активной экспрессии генов, а значит, к большей чувствительности к повреждениям и транслокациям. Более того, многие негистоновые белки также регулируются за счет деацетилирования сиртуинами, включая опухолевый супрессор р53 и транскрипционные факторы PGC-1а и РОХО! Во многих исследованиях доказана связь между уменьшением калорийности пищи и продлением жизни. Сиртуины в этом процессе играют одну из ведущих ролей за счет регуляции различных клеточных процессов, а их дисфункции связаны с ускорением старения [44].
Реакции поли-АДФ-рибозилирования необходимы для репарации поврежденных участков ДНК, ремоде-лирования хроматина (и, соответственно, для регуляции процессов транскрипции, репликации), позволяют сформировать участки связывания для других белков и контролировать активность определенных ферментов (например, ДНК-топоизомераз I и II, ДНК-репликаз а и р, ДНК теломеразы и др.) [43].
Очевидно, что дефицит ниацина, помимо возникновения пеллагры, связан с развитием множества других негативных последствий. Учитывая вовлеченность ниа-цина в поддержание геномной стабильности, логично ожидать повышения риска развития опухолевых заболеваний в условиях его дефицита. Так, экспериментально было показано, что запасы НАД+ быстрее истощаются в быстро пролиферирующих тканях, например в красном костном мозге, в связи с чем при дефиците ниацина наблюдается более высокий риск развития злокачественных трансформаций клеток и более тяжелое агрессивное течение онкологических заболеваний (в частности, онкогематологических заболеваний) [45]. Дефицит ниацина также ассоциирован с более высоким риском образования опухолей желудочно-кишечного тракта и пищевода [45].
Ниацин оказывает протективное действие на кожу, поскольку предотвращает повреждения под действием ультрафиолетового облучения. Эфиры жирных кислот и ниацина могут проникать через кожный барьер и пополнять запасы НАД+ в клетках кожи, тем самым улучшая ее барьерные функции. Поэтому использование препаратов НАД+ уменьшает риск развития рака кожи [46]. Кроме того, показано, что прием ниацина уменьшает рост и прогрессию опухолей мочевого пузыря [45].
Витамин В6 (пиридоксин)
Среди витаминов группы В витамин В6 занимает особое положение, поскольку именно он вовлечен в метаболизм всех макронутриентов: белков, жиров, углеводов. Используемый в настоящее время термин «витамин В6» относится к группе природных пиридиновых производ-
ных, представленных пиридоксолом, пиридоксалем и пиридоксамином, а также их фосфорилированными метаболитами, оказывающими схожее физиологическое действие [47].
Коферментная форма витамина В6 - пиридоксальфос-фат - неотъемлемый участник реакций метаболизма аминокислот, необходимых в том числе для образования нейромедиаторов в нервной системе. Витамин В6 определяет нормальное функционирование иммунной и эндокринной системы. Поэтому с дефицитом витамина В6 связано развитие многих патологических состояний, включая онкологические и аутоиммунные заболевания
[48]. Пиридоксальфосфат является коферментом ок-сидоредуктаз, трансфераз, гидролаз, лиаз и изомераз и принимает участие более чем в 140 реакциях нашего организма. Однако помимо коферментной роли витамина В6 в последние десятилетия стали известны другие важные функции этого витамина.
Как показано в многочисленных экспериментальных работах, а также в клинических испытаниях, пиридок-самин обладает высокой способностью ингибировать образование конечных продуктов гликирования белков (AGEs) и продуктов перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот (AI.Es), токсичных для клеток [49]. AGEs и AI.Es образуются в условиях хронической гипергликемии или окислительного стресса, а также при старении и многих патологических состояниях, таких как атеросклероз, болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания, амило-идоз, ревматоидный артрит, сахарный диабет и др. AGEs могут напрямую повреждать структуру экстра-целлюлярного матрикса, изменять его метаболические свойства. Рецепторы к AGEs (RAGEs) экспрессируются на поверхности многих клеток, таких как моноциты, макрофаги, мезангиальные клетки, нейроны, эндотелиаль-ные клетки, гладкомышечные клетки и фибробласты. После взаимодействия AGEs с RAGEs активируются сигнальные пути, задействующие р21^ (белки малые ГТФазы, кодируемые протоонкогенами Н^АБ, ^АБ и ^АБ), МАР-киназу, ЫР-кВ. Это приводит к стимуляции транскрипции генов, кодирующих цитокины, ростовые факторы (ФНОа, ИЛ-1, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста 1, интерферон-а), адгезионные молекулы (внутриклеточную адгезионную молекулу 1, сосудистую адгезионную молекулу 1). В результате происходит стимуляция клеточной пролиферации, повышение проницаемости сосудов, индукция миграции макрофагов, стимуляция образования эндоте-лина-1, повышенный синтез коллагена, фибронектина, протеогликанов и прокоагулянтного тканевого фактора
[49]. Пиридоксамин предотвращает химическую модификацию белков и липидов, тем самым препятствуя образованию AGEsMI.Es.
Другой важной функцией активной формы витамина В6 является ее участие в регуляции генной экспрессии. Пиридоксальфосфат регулирует транскрипционную активность рецепторов к стероидным гормонам за счет связывания с ядерным фактором I (ЫР1), который вза-
имодействует с рецепторами к стероидам и влияет на связывание комплекса гормон-рецептор с промоторной областью гена. За счет влияния пиридоксальфосфата происходит терминация действия стероидных гормонов внутри ядра клеток [50].
Эпидемиологические исследования и исследования на животных показали снижение риска развития рака легких, кишечника и простаты в условиях повышенного потребления витамина В6 [51].
Дефицит витамина В6 также ассоциирован с развитием иммунодефицитных и аутоиммунных заболеваний. Так, при недостатке витамина В6 нарушается образование Т- и В-лимфоцитов, усиливается апоптоз Т-клеток. Поэтому добавки витамина В6 могут быть использованы в качестве иммуномодуляторного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, профилактики отторжения трансплантированных органов, лечения ВИЧ-больных, в составе противоопухолевой терапии [52].
Витамин Вд (фолаты) и витамин В12 (кобаламин)
Фолаты представляют собой семейство схожих по строению водорастворимых молекул, но отличающихся: 1) по окислительному состоянию молекулы, 2) числу остатков глутамата и 3) специфичному одноуглеродному фрагменту, присоединенному к молекуле. В основе химической структуры фолатов находится 5,6,7,8-тетраги-дроптероилглутамат (иначе, моноглутамат тетрагидро-фолата), который в клетках превращается в активную полиглутаматную форму. Ключевой функцией фолатов является перенос одноуглеродных фрагментов в различных реакциях метаболизма (обмене аминокислот, липидов, нуклеотидов и др.).
Кобаламин представляет собой металлоорганиче-ское соединение (содержит атом кобальта), образующее в организме человека 2 активные формы - метилкоба-ламин (кофермент метионинсинтазы) и 5'-дезоксиаде-нозилкобаламин (кофермент метилмалонил-кофермент А-мутазы).
Синергизм витаминов В9 и В12 хорошо изучен: без витамина B12 невозможна регенерация тетрагидрофоли-евой кислоты, в результате чего нарушаются процессы деления клеток, регенерации тканей, синтез нейроме-диаторов, метилирования ДНК и белков и др. Помимо этого, дефицит витаминов В9 и В12 ассоциирован со снижением количества глутатиона - важнейшего участника системы антиоксидантной защиты клеток [6].
Ряд исследований in vitro и на животных показал, что дефицит фолатов может промотировать онкоге-нез, тогда как высокое потребление фолиевой кислоты способствует росту и прогрессированию имеющихся опухолей [53]. Так, показано, что при дефиците фола-тов увеличивается число двунитевых разрывов ДНК, изменяется экспрессия генов, вовлеченных в клеточную адгезию, миграцию и инвазию [54]. Эпидемиологические и клинические исследования показали, что потребление фолиевой кислоты и ее уровень в крови обратно коррелируют с риском развития рака прямой кишки [55]. У пациентов с гепатоцеллюлярной карцино-
мой уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови был обратно связан с размером опухоли, числом опухолей и метастазированием [56]. Интересно, что у больных гепатоцеллюлярной карциномой наблюдалось снижение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови по мере прогрессирования стадии опухоли. С другой стороны, высокий уровень фолиевой кислоты в сыворотке у мужчин с раком предстательной железы был связан с повышенной пролиферацией клеток [57]. Таким же образом потребление фолиевой кислоты было положительно связано с риском рецидива у пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря [58]. Высокое потребление фолиевой кислоты отрицательно коррелировало с риском развития рака яичников [59]. В исследованиях было показано, что в опухолях яичников ги-перэкспрессируются рецепторы к фолиевой кислоте а, но снижена экспрессия другого транспортера - восстановленного переносчика фолиевой кислоты, что связано с амплификацией гена рецептора фолиевой кислоты а и гиперметилированием гена восстановленного переносчика фолиевой кислоты. При этом нокдаун рецептора фолиевой кислоты а или избыточная экспрессия восстановленного переносчика фолиевой кислоты приводили к ингибированию пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток in vitro [59]. Таким образом, дефицит фолиевой кислоты отрицательно коррелирует с риском развития ряда злокачественных новообразований; тем не менее растет обеспокоенность тем, что добавление фолиевой кислоты у лиц с установленным онкозаболеванием может способствовать дальнейшему прогрессированию опухолевого роста [6].
Дефицит витамина В12, непосредственно влияющий на содержание неметаболизированной фолиевой кислоты, связан со снижением активности натуральных киллерных клеток (NK-клеток) и уменьшением подмножества B-лимфоцитов [60]. Таким образом, особенно важно контролировать баланс между уровнями фолатов и кобаламина для поддержания нормальной иммунной функции организма. Об этом говорят и данные эпидемиологических исследований, в которых было показано, что высокий уровень кобаламина в сыворотке связан с плохой выживаемостью пациентов с гепатоцеллюляр-ной карциномой [61]; повышенные уровни витамина В12 и хологаптокоррина (транспортера кобаламина в плазме крови) были положительно связаны с риском развития рака предстательной железы [62]; высокие концентрации витамина B12 в крови были положительно связаны с общим риском рака легких [63].
Биотин (витамин Н)
Биотин выступает в качестве кофермента ферментов, катализирующих реакции переноса диоксида углерода в процессах липогенеза, глюконеогенеза и катаболизма аминокислот с разветвленной боковой цепью [64]. С другой стороны, биотин обладает некоферментными функциями - принимает участие в индукции экспрессии ряда ферментов, а также необходим для ковалентной модификации (биотинилирования) гистоновых белков
и регуляции клеточного цикла и умолкания генов (за счет хроматиновых перестроек) [65]. Биотинилирование -это разновидность посттрансляционной ковалентной модификации, реализуемой за счет функционирования синтетазы холокарбоксилазы (биотин-протеин лигазы), присоединяющей биотин к остаткам лизина апобелков с образованием биоцитина (биотинил-лизина). Согласно исследованиям на мышах и клеточных культурах, биотин необходим для нормального функционирования иммунных клеток - выработки антител, иммунологической реактивности, защиты от сепсиса, функционирования макрофагов, дифференцировки Т- и В-клеток, афферентного и цитотоксического иммунного ответа [66].
Дефицит биотина ассоциирован с повышенной выживаемостью клеток, подвергнутых действию доксо-рубицина и винбластина - химиотерапевтических препаратов, используемых для лечения лимфомы. Таким образом, дефицит биотина может усиливать резистентность опухолевых клеток к антинеопластическим агентам [67].
Холин
Холин является микронутриентом, часто относимым к витаминам группы В. Производные холина играют центральную роль во многих биологических процессах, включая передачу нервного импульса и сигнала в клетки, метаболизм одноуглеродных фрагментов и липидов [68]. Холин представляет собой триметили-рованную положительно заряженную азотсодержащую молекулу (СН3)3М+СН2СН2ОН, имеющую много производных: фосфохолин, ацетилхолин, фосфатидилхолин, сфингомиелин и др.
Метаболиты холина участвуют в метаболизме липи-дов, клеточном сигналинге и нервной передаче, а также метаболизме одноуглеродных молекул [69, 70].
Фосфатидилхолин - важнейший компонент биологических мембран. Фосфатидилхолин и сфингомиелин преимущественно локализуются во внешнем слое мембраны и обеспечивают асимметричность клеточных мембран. Эти холинсодержащие фосфолипиды подвергаются динамическим транс- и интермембранным перемещениям, что облегчает мембранный перенос веществ. При дефиците холина повышается проницаемость мембраны и происходит утечка ферментов. В митохондриях повышенная мембранная проницаемость может приводить к утечке реактивных форм кислорода, вследствие чего происходит перекисное окисление липидов и окислительное повреждение ДНК [70].
Фосфатидилхолин и сфингомиелин, содержащиеся в клеточных мембранах, являются основным источником холиновых вторичных мессенджеров - лизофос-фатидилхолина, лизосфингомиелина, арахидоновой кислоты, диацилглицерина, фосфатидной кислоты, це-рамида и сфингозина. Эти вторичные мессенджеры участвуют в сигнальных путях, регулирующих процессы воспаления, роста, дифференцировки, синтеза эйкозаноидов, а также остановку клеточного цикла и апоптоз. Один из основных сигнальных путей вклю-
чает активацию связанного с мембраной липидоспе-цифичного G-белка и протеинкиназы С. Активация G-белка приводит к образованию диацилглицерола, который активирует протеинкиназу С и промитоген-ный каскад. Производные сфингомиелина церамид и сфингозин, напротив, ингибируют протеинкиназу С и клеточный рост [71].
Прием холина может модулировать метилирование ДНК и гистонов, поскольку, с одной стороны, холин -донор метильных групп, а с другой - модулятор экспрессии белков-регуляторов (например, метилтрансфераз и метилсвязывающих белков) [72] (см. рисунок).
Холин может также участвовать в фетальном программировании у человека, поскольку прием холина матерью (930 против 480 мг/сут) в течение III триместра беременности изменяло метилирование ДНК и паттерны экспрессии генов (в частности, экспрессию кортизол-регулирующих генов) в плацентарной и пуповинной крови [72].
Нарушения в метаболизме содержащих холин фос-фолипидов связаны с развитием многих онкопатологий, включая рак молочной железы, рак предстательной железы и злокачественные новообразования мозга. Измененный метаболизм фосфатидилхолинов может быть обнаружен с помощью магнитно-резонансной спектроскопии и, таким образом, быть использован в качестве метода обнаружения опухолей, а ферменты, участвующие в метаболизме холина (например, холинкиназа, фосфолипаза D), являются потенциальными мишенями для действия терапевтических агентов [73]. Пищевой дефицит холина ассоциирован с повышенной частотой образования спонтанного рака печени и повышенной чувствительностью к канцерогенам в экспериментах на крысах. Возможными механизмами канцерогенеза в этом случае являются повреждение печени (жировой гепатоз), снижение метилирования и репарации ДНК, увеличение окислительного стресса, активация про-теинкиназы С [74]. Клинических исследований влияния приема холина и бетаина на риск развития опухолей проведено мало, поскольку данные об их содержании в пище стали доступны не так давно. В большом попу-ляционном исследовании, проводимом среди женщин, было обнаружено, что прием холина снижал риск развития рака молочной железы на 24% [75]. В то же время в исследовании Nurses' Health Study не обнаружено связи между приемом холина и бетаина и раком молочной железы, однако риск развития колоректальной аденомы дистальных отделов кишечника был положительно ассоциирован с приемом холина. Причем положительная связь была выражена сильнее у женщин с низким потреблением фолатов и высоким потреблением алкоголя, что подтверждает вовлеченность метаболизма одноуглеродных фрагментов в процесс канцерогенеза. Вероятно, холин стимулирует рост имеющихся аденом, а дефицит фолатов промотирует канцерогенез [75].
В норвежском исследовании (Northern Sweden Health and Disease Cohort) было обнаружено, что увеличение уровня холина в плазме в 2 раза ассоциировано с по-
Участие холина в метаболизме одноуглеродных фрагментов и метилировании ДНК и гистонов
Метильные группы холина используются для метилирования многих метаболитов, включая ДНК и гистоны. Метилирование ДНК происходит по цитозиновым нуклеотидам в областях CpG-островков и катализируется белками семейства ДНК-метилтрансфераз (DNM и T). Метилирование гистонов по концевым остаткам аминокислот катализируется гистонметилтрансферазами (HMT). Гетерохроматиновый белок 1 (HP1) и метилсвязывающие белки (MBD) облегчают привлечение метилтрансфераз к ДНК и гистонам для переноса метильных групп. SAM - S-аденозилметионин; SAH - S-аденозилгомоцистеин.
Participation of choline in the metabolism of one-carbon fragments and methylation of DNA and histones
Choline methyl groups are used to methylate many metabolites, including DNA and histones. DNA methylation occurs at cytosine nucleotides in regions of CpG islands and is catalyzed by DNA methyltransferase (DNMT) family. Histone methylation at terminal amino acid residues is catalyzed by histone methyltransferases (HMTs). Heterochromatin protein 1 (HP1) and methyl binding proteins (MBD) facilitate the recruitment of methyltransferases to DNA and histones for methyl group transfer. SAM - S-adenosylmethionine; SAH -S-adenosylhomocysteine.
вышением риска рака предстательной железы на 46%, что указывает на возможную роль метаболизма одно-углеродных фрагментов в увеличении роста опухолей предстательной железы [69].
Заключение
Анализируя результаты исследований последних десятилетий, можно заявить, что область знаний о функциях витаминов и витаминоподобных веществ значительно расширилась. Современные методы молекулярной биологии и интенсивное изучение генома, происходившее
в последние десятилетия, позволили обнаружить новые биологически активные формы витаминов и по-новому взглянуть на механизмы их действия. Стало очевидным, что многие производные витаминов не только оказывают прямое антиоксидантное или кофакторное действие, но и выступают в качестве регуляторов работы сигнальных систем клетки, экспрессии генов и метаболизма клеток в целом. Многие исследования подтверждают высокий терапевтический потенциал витаминов: использование витаминов или их производных в фармакологических дозах помогает в лечении и профилактике инфекционных и хронических заболеваний, в том числе злокачественных новообразований.
Сведения об авторах
Заболотнева Анастасия Александровна (Anastasia A. Zabolotneva) - кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: a.zabolotneva@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-5389-7833
Шатова Ольга Петровна (Olga P. Shatova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва, Российская Федерация)
E-mail: shatova.op@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-4265-1293
Микин Илья Евгеньевич (Ilia E. Mikin) - председатель Комиссии по БАД и здоровому питанию Общероссийской общественной организации малого и среднего предпринимательства «ОПОРА РОССИИ» (Москва, Российская Федерация)
E-mail: mikin.ie@rambler.ru https://orcid.org/0000-0003-1994-7862
Бриль Денис Валерьевич (Denis V. Brill) - председатель Президиума Наблюдательного совета Международной ассоциации «Качество жизни» (Москва, Российская Федерация) E-mail: brill.dv@rambler.ru https://orcid.org/0000-0001-6099-2951
Румянцев Сергей Александрович (Sergey A. Roumiantsev) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: s_roumiantsev@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7418-0222
Литература/References
1. Chawla J., Kvarnberg D. Hydrosoluble vitamins. Handb Clin Neurol. 19. 2014; 120: 891-914. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4087-0.00059-0
2. Zingg J.M. Vitamin E: regulatory role on signal transduction. IUBMB 20. Life. 2019; 71 (4): 456-78. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1986
3. Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A., Verlinden L., Carmeliet G. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleio-tropic effects. Physiol Rev. 2016; 96 (1): 365-408. DOI: https://doi. 21. org/10.1152/physrev.00014.2015
4. Nasir A., Bullo M.M.H., Ahmed Z., Imtiaz A., Yaqoob E., Jadoon M., et al. Nutrigenomics: epigenetics and cancer prevention: a comprehensive review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020; 60 (8): 1375-87. DOI: https:// doi.org/10.1080/10408398.2019.1571480 22.
5. El-Sharkawy A., Malki A. Vitamin D signaling in inflammation and cancer: molecular mechanisms and therapeutic implications. Molecules. 2020; 25 (14): 3219. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25143219 23.
6. Peterson C.T., Rodionov D.A., Osterman A.L., Peterson Scott N.B. Vitamins and their role in immune regulation and cancer. Nutrients. 2020; 12 (11): 3380. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12113380 24.
7. Jain A., Tiwari A., Verma A., Jain S.K. Vitamins for cancer prevention and treatment: an insight. Curr Mol Med. 2018; 17 (5): 321-40. DOI: https://doi.org/10.2174/1566524018666171205113329 . 25.
8. Tang X.H., Gudas L.J. Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer. Annu Rev Pathol. 2011; 6: 345-64. DOI: https://doi.org/10.1146/ annurev-pathol-011110-130303 26.
9. Milani A., Basirnejad M., Shahbazi S., Bolhassani A. Carotenoids: biochemistry, pharmacology and treatment. Br J Pharmacol. 2017;
174 11): 1290-324. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.13625 27.
10. Alizadeh F., Bolhassani A., Khavari A., Bathaie S. Z., Naji T., Bid-goli S.A. Retinoids and their biological effects against cancer. Int Immunopharmacol. 2014; 18 (1): 43-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. 28. intimp.2013.10.027
11. Szymanski L., Skopek R., Palusinska M., Schenk T., Stengel S., Lewicki S., et al. Retinoic acid and its derivatives in skin. Cells. 2020; 29. 9 (12): 2660. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9122660
12. Garattini E., Bolis M., Garattini S.K., Fratelli M., Centritto F., Paroni G., et al. Retinoids and breast cancer: From basic studies to the clinic and back again. Cancer Treat Rev. 2014; 40 (6): 739-49. DOI: https://doi. 30. org/10.1016/j.ctrv.2014.01.001 .
13. Ghyselinck N.B., Duester G. Retinoic acid signaling pathways. Development. 2019; 146 (13): dev167502. DOI: https://doi.org/10.1242/ 31. dev.167502
14. Uray I.P., Dmitrovsky E., Brown P.H. Retinoids and rexinoids in cancer prevention: from laboratory to clinic. Semin Oncol. 2016; 43 (1): 49-64. DOI: https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2015.09.002
15. Ni X., Hu G., Cai X. The success and the challenge of all-trans retinoic 32. acid in the treatment of cancer. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019; 59 (sup1): S71-80. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2018.1509201
16. Haque A., Banik N.L., Ray S.K. Emerging role of combination of alltrans retinoic acid and interferon-gamma as chemoimmunotherapy in 33. the management of human glioblastoma. Neurochem Res. 2007; 32
(12): 2203-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11064-007-9420-z
17. Stahl M., Tallman M.S. Differentiation syndrome in acute promyelo- 34. cytic leukaemia. Br J Haematol. 2019; 187 (2): 157-62. DOI: https://doi. org/10.1111/bjh.16151
18. Shilkaitis A., Green A., Christov K. Retinoids induce cellular senes- 35. cence in breast cancer cells by RAR-ß dependent and independent pathways: potential clinical implications (Review). Int J Oncol. 2015;
47 (1): 35-42. DOI: https://doi.org/10.3892/yo.2015.3013
He J., Gu Y., Zhang S. Vitamin A and breast cancer survival: a systematic review and meta-analysis. Clin Breast Cancer. 2018; 18 (6): e1389—400. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.clbc.2018.07.025 Doldo E., Costanza G., Agostinelli S., Tarquini C., Ferlosio A., Arcuri G., et al. Vitamin A, cancer treatment and prevention: the new role of cellular retinol binding proteins. Biomed Res Int. 2015; 2015: 1—14. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/624627
Hara A., Koyama-Nasu R., Takami M., Toyoda T., Aoki T., Ihara F., et al. CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell-based cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immuno-ther. 2021; 70 (5): 1239-54. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-020-02742-1
Chang S.W., Lee H.C. Vitamin D and health — the missing vitamin in humans. Pediatr Neonatol. 2019; 60 (3): 237—44. DOI: https://doi. org/10.1016/j.pedneo.2019.04.007
Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An update on vitamin D metabolism. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6573. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms21186573
Jeon S.M., Shin E.A. Exploring vitamin D metabolism and function in cancer. Exp Mol Med. 2018; 50 (4): 1—14. DOI: https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9
Wimalawansa S.J. Vitamin D deficiency: effects on oxidative stress, epigenetics, gene regulation, and aging. Biology. 2019; 8 (2): 30. DOI: https://doi.org/10.3390/biology8020030
Nair-Shalliker V., Armstrong B.K., Fenech M. Does vitamin D protect against DNA damage? Mutat Res. 2012; 733 (1—2): 50—7. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2012.02.005
Gil Á., Plaza-Diaz J., Mesa M.D. Vitamin D: classic and novel actions. Ann Nutr Metab. 2018; 72 (2): 87—95. DOI: https://doi. org/10.1159/000486536
González-Sancho J.M., Larriba M.J., Muñoz A. Wnt and vitamin D at the crossroads in solid cancer. Cancers. 2020; 12 (11): 3434. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12113434
Gnagnarella P., Raimondi S., Aristarco V., Johansson H.A., Bellerba F., Corso F., Gandini S. Vitamin D receptor polymorphisms and cancer. Adv Exp Med Biol. 2020; 1268: 53—114. DOI: https://doi. org/10.1007/978-3-030-46227-7_4
Ahn J., Park S., Zuniga B., Bera A., Song C.S., Chatterjee B. Vitamin D in prostate cancer. Vitam Horm. 2016; 100: 321—55. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.vh.2015.10.012
Srinivasan M., Parwani A.V., Hershberger P.A., Lenzner D.E., Weissfeld J.L. Nuclear vitamin D receptor expression is associated with improved survival in non-small cell lung cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2011; 123 (1—2): 30—6. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jsbmb.2010.10.002
Józwicki W., Brozyna A., Siekiera J., Slominski A. Expression of vitamin D receptor (VDR) positively correlates with survival of urothelial bladder cancer patients. Int J Mol Sci. 2015; 16 (10): 24369—86. DOI: https://doi.org/10.3390/ims161024369
Abraham A., Kattoor A. J., Saldeen T., Mehta J.L. Vitamin E and its anticancer effects. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019; 59 (17): 2831—8. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2018.1474169
Jiang Q. Natural forms of vitamin E as effective agents for cancer prevention and therapy. Adv Nutr. 2017; 8 (6): 850—67. DOI: https://doi. org/10.3945/an.117.016329
Yang C.S., Luo P., Zeng Z., Wang H., Malafa M., Suh N. Vitamin E and cancer prevention: studies with different forms of tocopherols and tocotrienols. Mol Carcinog. 2020; 59 (4): 365—89. DOI: https://doi. org/10.1002/mc.23160
36. Jiang Q. Natural forms of vitamin E and metabolites—regulation of cancer cell death and underlying mechanisms. IUBMB Life. 2019; 71 (4): 495-506. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1978
37. Hemila H. Vitamin E and mortality in male smokers of the ATBC Study: implications for nutritional recommendations. Front Nutr. 2020; 7: 36. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2020.00036
38. Redzic S., Gupta V. Niacin deficiency; 2021. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan. PMID: 32491660.
39. Eisemann T., Pascal J.M. Poly(ADP-ribose) polymerase enzymes and the maintenance of genome integrity. Cell Mol Life Sci. 2020; 77 (1): 19-33. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03366-0
40. Xie N., Zhang L., Gao W., Huang C., Huber P.E., Zhou X., et al. NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 2020; 5 (1): 227. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41392-020-00311-7
41. Dani N., Mayo E., Stilla A., Marchegiani A., Di Paola S., Corda D., Di Girolamo M. Mono-ADP-ribosylation of the G protein betagamma dimer is modulated by hormones and inhibited by Arf6. J Biol Chem. 2011; 286 (8): 5995-6005. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M110.112466
42. Kirkland J.B. Niacin status and genomic instability in bone marrow cells; mechanisms favoring the progression of leukemogenesis. Subcell Biochem. 2012; 56: 21-36. DOI: https://doi.org/10.1007/978-94-007-2199-9_2
43. Oei S.L., Keil C., Ziegler M. Poly(ADP-ribosylation) and genomic stability. Biochem Cell Biol. 2005; 83 (3): 263-9. DOI: https://doi. org/10.1139/o05-039
44. Wang T., Wang Y., Liu L., Jiang Z., Li X., Tong R., et al. Research progress on sirtuins family members and cell senescence. Eur J Med Chem. 2020; 193: 112207. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112207
45. Nikas I.P., Paschou S.A., Ryu H.S. The role of nicotinamide in cancer chemoprevention and therapy. Biomolecules. 2020; 10 (3): 477. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10030477
46. Wohlrab J., Kreft D. Niacinamide - mechanisms of action and its topical use in dermatology. Skin Pharmacol Physiol. 2014; 27 (6): 311-5. DOI: https://doi.org/10.1159/000359974
47. Mascolo E., Verni F. Vitamin B6 and diabetes: relationship and molecular mechanisms. Int J Mol Sci. 2020; 21 (10): 3669. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms21103669
48. Bird R.P. The emerging role of vitamin B6 in inflammation and carcinogenesis. Adv Food Nutr Res. 2018; 83: 151-94. DOI: https://doi. org/10.1016/bs.afnr.2017.11.004
49. Moldogazieva N.T., Mokhosoev I.M., Mel'nikova T.I., Porozov Yu.B., Terentiev A.A. Oxidative stress and advanced lipoxidation and glyca-tion end products (ALEs and AGEs) in aging and age-related diseases. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 3085756. DOI: https://doi. org/10.1155/2019/3085756 .
50. Tully D.B., Allgood V.E., Cidlowski J.A. Modulation of steroid receptor-mediated gene expression by vitamin B6. FASEB J. 1994; 8(3): 343-9. PMID: 8143940.
51. Merigliano C., Mascolo E., Burla R., Saggio I., Verni F. The relationship between vitamin B6, diabetes and cancer. Front Genet. 2018; 9: 388. DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00388
52. Ueland P.M., McCann A., Midttun 0., Ulvik A. Inflammation, vitamin B6 and related pathways. Mol Aspects Med. 2017; 53: 10-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mam.2016.08.001
53. Hansen M.F., Jensen S.0., Fuchtbauer E.M., Martensen P.M. High folic acid diet enhances tumour growth in PyMT-induced breast cancer. Br J Cancer. 2017; 116 (6): 752-61. DOI: https://doi.org/10.1038/bjc.2017.11
54. Crott J.W., Liu Z., Keyes M.K., Choi S.W., Jang H., Moyer M.P., Mason J.B. Moderate folate depletion modulates the expression of selected genes involved in cell cycle, intracellular signaling and folate uptake in human colonic epithelial cell lines. J Nutr Biochem. 2008; 19 (5): 328-35. DOI: https://doi.org/10.1016/jonutbio.2007.05.003
55. Kim Y.-In. Folate, colorectal carcinogenesis, and DNA methylation: Lessons from animal studies. Environ Mol Mutagen. 2004; 44 (1): 10-25. DOI: https://doi.org/10.1002/em.20025
56. Kuo C.S., Lin C.Y., Wu M.Y., Lu C.L., Huang R.F. Relationship between folate status and tumour progression in patients with hepato-cellular carcinoma. Br J Nutr. 2008; 100 (03): 596-602. DOI: https:// doi.org/10.1017/S0007114508911557
57. Tomaszewski J.J., Cummings J.L., Parwani A.V., Dhir R., Mason J.B., Nelson J.B., et al. Increased cancer cell proliferation in prostate cancer patients with high levels of serum folate. Prostate. 2011; 71 (12): 1287-93. DOI: https://doi.org/10.1002/pros.21346
58. Tu H., Dinney C.P., Ye Y., Grossman H.B., Lerner S.P., Wu X. Is folic acid safe for non-muscle-invasive bladder cancer patients? An evidence-based cohort study. Am J Clin Nutr. 2018; 107 (2): 208-16. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqx019
59. Larsson S.C., Giovannucci E., Wolk A. Dietary folate intake and incidence of ovarian cancer: the Swedish Mammography Cohort. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 (5): 396-402. DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/ djh061
60. Partearroyo T., Úbeda N., Montero A., Achón M., Varela-M.G. Vitamin B^ and folic acid imbalance modifies NK cytotoxicity, lymphocytes B and lymphoprolipheration in aged rats. Nutrients. 2013; 5 (12): 4836-48. DOI: https://doi.org/10.3390/nu5124836
61. Lin C.Y., Kuo C.S., Lu C.L., Wu M.Y., Huang R.F.S. Elevated serum vitamin B12 levels in association with tumor markers as the prognostic factors predictive for poor survival in patients with hepatocel-lular carcinoma. Nutr Cancer. 2010; 62 (2): 190-7. DOI: https://doi. org/10.1080/01635580903305334
62. Collin S.M., Metcalfe C., Refsum H., Lewis S.J., Zuccolo L., Smith G.D., et al. Circulating folate, vitamin B12, homocysteine, vitamin B12 transport proteins, and risk of prostate cancer: a case-control study, systematic review, and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19 (6): 1632-42. DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965. EPI-10-0180
63. Fanidi A., Carreras-Torres R., Larose T.L., Yuan J.M., Stevens V.L., Weinstein S.J., et al. Is high vitamin B^ status a cause of lung cancer? Int J Cancer. 2019; 145 (6): 1499-503. DOI: https://doi.org/10.1002/
ij c.32033
64. Said H.M. Biotin: biochemical, physiological and clinical aspects. Subcell Biochem. 2012; 56: 1-19. DOI: https://doi.org/10.1007/978-94-007-2199-9_1
65. McMahon R. J. Biotin in metabolism and molecular biology. Ann Rev Nutr. 2002; 22: 221-39. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev. nutr.22.121101.112819
66. Sternicki L.M., Wegener K.L., Bruning J.B., Booker G.W., Polyak S.W. Mechanisms governing precise protein biotinylation. Trends Biochem Sci. 2017; 42 (5): 383-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j. tibs.2017.02.001
67. Griffin J.B., Zempleni J. Biotin deficiency stimulates survival pathways in human lymphoma cells exposed to antineoplastic drugs. J Nutr Biochem. 2005; 16 (2): 96-103. DOI: https://doi.org/10.1016/jjnut-bio.2004.10.004
68. Hollenbeck C.B. An introduction to the nutrition and metabolism of choline. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2012; 12 (2): 100-13. DOI: https://doi.org/10.2174/187152412800792689
69. Ueland P.M. Choline and betaine in health and disease. J Inherit Metab Dis. 2011; 34 (1): 3-15. DOI: https://doi.org/10.1007/s10545-010-9088-4
70. Zeisel S.H. Choline phospholipids: signal transduction and carcino-genesis. FASEB J. 1993; 7 (6): 551-7. DOI: https://doi.org/10.1096/ fasebj.7.6.8472893
71. Ohanian J., Ohanian V. Sphingolipids in mammalian cell signalling. Cell Mol Life Sci. 2001; 58 (14): 2053-68. DOI: https://doi. org/10.1007/PL00000836
72. Zeisel S. Choline, other methyl-donors and epigenetics. Nutrients. 2017; 9 (5): 445. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9050445
73. Glunde K., Penet M.F., Jiang L., Jacobs M.A., Bhujwalla Z.M. Choline metabolism-based molecular diagnosis of cancer: an update. Expert Rev Mol Diagn. 2015; 15 (6): 735-47. DOI: https://doi.org/10.1586/147 37159.2015.1039515
74. Corbin K.D., Zeisel S.H. Choline metabolism provides novel insights into nonalcoholic fatty liver disease and its progression. Curr Opin Gastroenterol. 2012; 28 (2): 159-65. DOI: https://doi.org/10.1097/ MOG.0b013e32834e7b4b
75. Cho E., Holmes M.D., Hankinson S.E., Willett W.C. Choline and betaine intake and risk of breast cancer among post-menopausal women. Br J Cancer. 2010; 102 (3): 489-94. DOI: https://doi.org/10.1038/ sj.bjc.6605510
