CC BY
9
О А.В. CynidHGjci. A.A. HjMJHJiui.O.H.JlmiJioe. А.Ф. HdtptrjpntH, К. В. Меньший^ НА (цшнбмш, Ш.И. МцЛц ГА СсрсбретнйВ, 202 S ВДК61624 Iffi.tOS | Р01:
РЕГИОНАЛЬНЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА ВЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛ КОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
Aft Султанбаев\ А А. ИзмайловО, Н. Липатов-', А.Ф. Насретдинов', КЛ Меньшиков^-, Н.И. Султанбаева', ШМ Мусин\ Г.А. Серебренников*
'ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа 3ФГЕЮУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет* МЗ Р<Ц г. Уфа
REGIONAL EXPERIENCE WITH DURVALUMAB IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER AFTER RADICAL CHEMORADIOTHERAPY
A.V. Sultanbaev1, A. A. tzmaytov1, O.N. Li pa tor, A.F. Nasretdinov1, K.V. Menshikov12, N.I. SuttanbayeYa1, Sh.l. Musiri1, GA. Serebrennikov1
Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa ^Bashkir State Medical University, Ufa
Султанбаев Александр Валерьевич — кандидат медицинских наук, заведующий отделением
противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ ^Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: rkodrb@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0003-0996-5995 Sultanbaev Aleksandr V. — Cand, of Sci. (Med.), Head of the Department of antitumor drug therapy of the Republican Clinical Oncology Dispensary
73/1 Oktyabrya Ave., Ufa, 450054, Russian Federation, e-mail: rkodrb#ya ndex.ru, ORCID ID: 0000-0003-0996-5995
Реферат. В статье представлен региональный реальный клинический опыт применения дурвалуглаба у пациентов с нере-зектабе льны и немелкок легочным раком легкого после радикальной химиолучевой терапии. Полученные статистические данные о противоопухолевой активности препарата сопоставимы с результатами клинических исследований, что подтверждает эффективность данной терапии в реальной клинической практике.
Всего было изучено 44 пациента, получавших дурвалумаб после химиолучевой терапии (XJ1T). 39 из 44 пациентов завершили полугодовое наблюдение без признаков прогрессии, В— завершили годовую терапию со средним временем наблюдения без прогрессированил 14г6 месяцев. Было отмечено 5 случаев прогрессирования на фоне терапии дурвалуглабом. Всего было зарегистрировано 2 случая нежелательных явлений 3-4 степени токсичности, приведших к отмене терапии. Ключевые слова: НМРЛ, рак легкого, дурвалумаб, химиолучевая терапия.
Abstract. The article presents a regional real clinical experience with the use of durvalumab in patients with unresectable non-small cell lung cancer after radical chemoradiotherapy. The obtained statistical data on the antitumor activity of the drug are comparable with the results of clinical studies, which confirms the effectiveness of this therapy in real clinical practice, A total of 44 patients treated with durvalumab after chemoradiotherapy (CRT) were studied. Of the 44 patients, 39 completed a six-month follow-up without signs of progression, fl completed a year of therapy with a mean progression-free follow-up of 14,6 months. There were 5 cases of progression during durvalumab therapy. In total, 2 cases of adverse events of 3-4 degrees of toxicity were registered, which led to the cancel of therapy. Key words: IM5CLC, lung cancer, durvalumab, chemoradiotherapy.
Долгое время стандартом лечения пациентов с локальными нерезектабельны-ми формами НМРЛ (немел ко клеточного рака легкого) являлась только химиолучевая терапия. Согласно результатам исследования RTOG9410 одновременная х им но лучевая терапия показала лучшие результаты при оценке 5-летней выживаемости (16% и 13% в когортах одновременной химиолучевой терапии против 10% на последовательной ХЛТ) [1]. Такая же тенденция с абсолютным приростом общей выживаемости в 4,5% при 5-летнем наблюдении была указана в крупном мета-анализе Au péri п, Anne et al. [2]. Цисплатин и карбоплатин-содержащие режимы показали в целом эквивалентную эффективность, с несколько менее выраженными токсическими явлениями при использовании карбоглатина у пациентов старше 65 лет [3].
По сути, вся модификация приложенной лучевой терапии заключалась в добавлении какого-либо противоопухолевого агента. Были изучены возможности индукционной терапии в исследовании Vokes, Everett Е. et al. однако результаты указали только увеличение токсичности, но не преимуществ в выживаемости [4]. Крупный мета-анализ 41 исследования 3 фазы и 34 — второй фазы консолидирующей химиотерапии после радикального х ими о лучевого лечения [ХЛЛ) также не указал на какое-либо значимое влияние на выживаемость [5].
Попытки совершенствования ХЛЛ выражались в исследовании увеличенной дозы лучевого воздействия — RTOG 0617 исследовал, превосходит ли суммарная общая доза в 74 Гр стандартную дозу 60 Грг но повышение дозы было связано со снижением общей выживаемости и ухудшением локального контроля [б].
Естественно с началом эры иммунотерапии были попытки использовать и ингибиторы контрольных точек. Кроме собственного противоопухолевого эффекта, лучшему ответу может способствовать и модулирующая
роль лучевой терапии: локальная радиоабляция опухоли служит своеобразной вакциной ввиду освобождения множества опухолевых антигенов при разрушении клеток, что совместно с про воспалительными сигналами запускает противоопухолевый иммунитет [7]. В эксперименте на мышах облучение способствовало устранению физических и иммунологических барьеров, активируя чувствительность CD 8 Т-киллеров к опухолевым клеткам [8].
Впервые за много лет в исследовании PACIFIC были изучены ингибиторы иммунных контрольных точек в качестве терапии, последующей за радикальным ХЛЛ. Препарат дурвалумаб — моноклональное антитело против PD-L1 в исследуемой группе назначался в течение 12 месяцев пациентам с 3 стадией немелкоклеточного рака легкого {НМРЛ) после радикальной химио-лучевой терапии. В контрольной группе пациенты получали плацебо. При оценке медианы общей выживаемости в группе дурвалумаб а было отмечено статистически значимое улучшение — 47,5 месяцев, против 29,1 месяцев на плацебо (ОР, 0,72; 95% ДИ, 0,59 - 0,89), при этом медианы выживаемости без прогрессирования составили 16,9 против 5,6 мес. с уменьшением риска прогрессирования или смерти на 45% в группе дуравлумаба (OR 0.55; 95% ДИ, 0,45 - 0,68 )[9].
Дурвалумаб стал первым препаратом, значительно улучшающим результаты ХЛЛ, и вошел в клинические рекомендации всех онкологических сообществ.
Материал и методы
В ГАУЗ «РКОД» МЗ РБ препарат назначается с 2020 года. За двухлетний период было изучено 44 пациента, получавших дурвалумаб после радикальной х им ио луче вой терапии.
Средний возраст пациентов составил 63,4 года, все пациенты находились в удовлетворительном функциональном статусе. 42 пациента были представлены мужским полом и наблюдались только 2 пациентки. Большин-
ством представленных гистотипов оказался плоскоклеточный рак — 36 (82%), аденокар-цинома составила 7 случаев (16%), был зарегистрирован 1 случай крупноклеточного рака легкого. По стадиям заболевания абсолютное большинство составляли пациенты с 3 стадией: ЗА — 24 человека, ЗВ — 14 человек, 3 С — 2 человека. 3 пациентам со второй стадией болезни были выставлены противопоказания к радикальной операции и консилиумом рекомендовано ХЛП. 1 пациент с регистрируемой 4 стадией болезни в виде метастаза в противоположное легкое был подвергнут ХЛЛ по причине технической возможности облучения всех регистрируемых опухолевых очагов. Сочетанное ХЛЛ было проведено у 27 пациентов, 17 — получили лечение в последовательном режиме. Ни один пациент не спрогрессировал во время ХЛЛ (табл. 1). Рутинно уровень экспрессии РЭ-П не определялся, однако у 12 пациентов исследование все же было выполнено: у 3 пациентов отмечен уровень экспрессии выше 50%, у 6 пациентов уровень экспрессии составлял от 1 до 50%, у 3 пациентов РЭ-П уровень был негативный. Исп о л ьзо ва л ась п а н ел ь 5 Р142.
При анализе исходов терапии в группе последовательного ХЛЛ прогрессия отмечена у 4 пациентов, зарегистрирована 1 смерть, связанная с прогрессией заболевания, 3 пациентов прекратили терапию ввиду осложнений сопутствующих заболеваний и вирусной пневмонии (табл. 2).
В группе одновременной ХЛЛ 1 пациент спрогрессировал, была зарегистрирована 1 смерть ввиду прогрессии, 2 случая остановки лечения по поводу обострения сопутствующих заболеваний, было отмечено 2 нежелательных явления 3 степени токсичности — пневмонит и тромбоцитопения.
Пневмонит развился спустя 4 месяца терапии дурвлумабом. Манифестация пнев-монита сопровождалась фебрильной температурой, одышкой. Рентгенологически изменения представляли зоны инфильтра-
ции по типу «матового стекла». Пациент был обследован по месту жительства и, учитывая эпидемиологическую обстановку, был вы-ставлендиагнозС0УЮ-19. Госпитализирован в СО\Ш-госпиталь. Пациенту были назначены инъекции дексаметазона — 12 мг ежедневно, противовирусные препараты. В течение 5 дней самочувствие пациента улучшилось. ПЦР тест не подтвердил наличие СОУЮ-19. Позже в РКОД при повторном КТ ОГК, был выставлен диагноз разрешающегося пневмонита, было принято решение зарегистрировать явление как иммуноопо-средованное.
Тромбоцитопения проявилась после 2 введений дурвалумаба, сопровождалась субфебрильной температурой и ломотой во всем теле. Наименьший показатель тромбоцитов в периферической крови составил 13+109/л. Геморрагического синдрома зарегистрировано не было, температура и ломота продолжались около 3 дней. После чего состояние пациента улучшилось, и он продолжал лечение в домашних условиях, был назначен преднизолон 20 мг утром и 20 мг вечером, которые пациент принимал с постепенной отменой в течение 2 недель. В течение месяца тромбоцитопения постепенно разрешалась и достигла нормальных значений на 34 день наблюдения.
Всего отмечено 5 случаев прогресс и рова-ния — все в группе пациентов с 3 стадией заболевания. В ЗА — 1 прогрессия, в ЗВ — 4 прогрессии, 2 пациента из ЗС стадии не прогрессировали на момент среза. Медиана времени до прогрессирования составил 4 мес. 8 пациентов закончили терапию дурвалума-бом с медианой 12,1 мес., медиана продолжительности ремиссии составила 14,6 мес. 21 пациент все еще продолжает терапию по настоящее время, из них 17 (81%) — более 6 месяцев. Среди пациентов с экспрессией РЭ-П >50% длительность ремиссии составила 7 и 12 месяцев, исходом у 3-го пациента была смерть. Средним временем ремиссии в группе с уровнем экспрессии
Таблица 1. Характеристики исследуемых пациентов Table 1. Characteristics of the studied patients
Возраст пациентов 63,4 пода 153-74)
Статус ECOG на начало терапии 0-1
Наличие значимой сопутствующей патологии 16 пациентов {36%)
Гистологический подтип (плоскокл./едено/круп нокл.) 36 (82%)/7(16%}/1 (2%)
Стадия заболевания (II / Illa / HIB / HIC / IV) 3 (7%) / 24 (55%) / 14 (32%) i 2 [4%) Í 1 [2%)
Тип ХЛТ {сочетанное ХЛЛ / последовательное ХЛЛ) 27(61%)/17(39%)
PD-L1 экспрессия
Определено 12
>50% 3
1-50% 6
негативный 3
Таблица 2. Нежелательные деления, приведшие к прекращению приема дурвалуглаба Table 2. Adverse events that led to the discontinuation of durvalumab
Причина оттмены Случаев(%)■ Медиана времени до отмены дурвалумаба, мес.
Тромбоцитопения 4 степени 1(2) 1
Пневмония 1(2) 7
Ва вер шение лечен ия ** 3(18) 12,1
П ро гресси рова н ие 5(11) 4
Смерть 2(4,5) 1,9
Рис. 1. Кривая выживаемости без прогрессировав л пациентов, получающих ду рва лумаб Fig. 1. Progression-free survival curve of patients receiving durvalumab
1-50% стало 6 мес. В группе с негативной экспрессией — 6 и 5 месяцев, терапия у одного пациента прервана по причине выраженной тромбоцитопении.
Обсуждение
Дурвалумаб оказался единственной зарегистрированной опцией, улучшающей результаты стандартной химиолуче вой терапии. Анализируя результаты применения дурвалумаба в нашей практике отмечено, что они показывают оптимистичные исходы: 39 пациентов (88%) из 44 спустя б месяцев терапии не прогрессируют, тогда как медиана ВВП в оригинальном исследовании PACIFIC не достигла и полугода. Было зарегистрировано только 2 клинически значимых нежелательных явления: пневмонит и тром-боцитопенияг приведшие к отмене дурвалумаба. Если пневмонит вполне ожидаемое явление, то тромбоцитопения при лечении ингибиторами контрольных точек наблюдается нечасто. В литературе есть описание случаев тромбоцитопений на фоне иммунотерапии, которые встречались примерно в 0,5-5% случаев, а механизм развития в целом похож на классические аутоиммунные тромбоцитопении, включая тромбоците пени чес кую пурпуру [10]. В нашем исследовании в группе последовательного ХЛЛ было зарегистрировано больше прогрессий нежели в группе одновременного ХЛЛ. В исследовании отмечались 2 смерти: 1 пациент скончался после 2 введений, 1 — после 8 введений препарата, по анализу истории болезни не наблюдалось каких-либо длительных нежелательных явлений. Летальные исходы связывались с прогрессией заболевания. В нашем исследовании не была отмечена прямая связь длительности ремиссии с PD-L1 экспрессией, тогда как в исследовании PACIFIC указывалась преимущество пациентов с экспрессией более 25%. Возможно с большим числом наблюдений эта тенденция изменится.
Заключение
Исходя из полученных данных, наш опыт применения дурвалумаба указал на его несомненную эффективность и безопасность в лечении НМРЛ после радикальной химиолу-чевой терапии. Более продолжительное наблюдение позволит расширить данные показателей выживаемости, однако уже сейчас результаты в нашей практике вполне обнадеживающие.
финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Curran WJ. J г, Paul us R., Langer С J., et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410 //Journal of the National Cancer Institute, — 2011. — 103 tl9).— P. 1452-1460.
https://d0L0 rg/10,1093/jnci/djr325
2. Auperin A., Le Pechoux C.r Rolland E,r etal. Meta-analy-sis of concomitant versus sequential radioche-motherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer i! Journal of clinical oncology. — 2010. — 28 (13J.— R 2181-2190.
https^/doi.o rg/10,1200/JC0.2009.26.2543
3. Ezer N,r Smith C.B., Galsky M,D., et al. Cisplatin vs. carboplatin-based chemoradiotherapy in patients > 65 years of age with stage III non-small cell lung cancer // Radiotherapy and oncology, — 2014, — 112 (2J. — R272-278.https^/doi,org/10.1016/j,radonc.2014,07.014
4. Vokes E.E., Herndon J,E. 2nd, Kelley MJ, et al. S Cancer and Leukemia Group В Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group В // Journal of clinical oncology. — 2007, — 25 (13), — P. 1693-1704, https^/doi.o rg/10,1200/J C0.2006.07.3569
5. Tsujino It, KjurataT.r Yamamoto 5,, et aL Is consolidation chemotherapy after concurrent chemo-radiotherapy beneficial for patients with locally advanced non-small-cell lung cancer? A pooled analysis of thelitera-
tu re // Journal of thoracic oncology. — 2013, — 8 (9). — P. 1181-1189,
https://doi,org/10,1097/JTO.0b013e3182988348
6. Chaft J.E., Rimner A., Weder W., et al. Evolution of systemic therapy for stages l-lll non-metastatic non-small-celI lung cancer // Nature reviews. Clinical oncology. — 2021. — 18 (9). — P. 547-557. https://doi,org/10,1038/s41571-021 -00501A
7. De maria S., Golden E.B., & Formend S.C. Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy//JAMA oncology. — 2015. — 1 (9). — P. 1325-1332. https://doi,org/10,10011 /ja ma o ncol.2015,2756
8. Lee Y,r Au h S,L^ Wang Y, et al, (2009). Therapeutic effects of ablative radiation or local tumor require
CD8+T cells: changing strategies for cancer treatment // Blood, — 2009, — 114 (3), — P. 589-595, https://doi,org/10.1182/blood-200902-206870
9, Spigel D.R,, Faivre-Finn C,r Gray J.E,, et a I. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Nor-Small-Cell Lung Cancer // Journal of clinical oncology. — 2022. — 40(12), —P. 1301-1311,
https://doi,org/10.120O/JCO,21,01308
10. Liu X,r Liang X,, Liang J., et al. (2020). Immune Thrombocytopenia Induced by Immune Checkpoint Inhibitors in Solid Cancer Case Report and Literature Review // Frontiers in oncology. — 2020, — 10. — P, 530478. https://doi,org/10.3389/fonc2020.530478
