РЕФЕРЕНСНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ СУТОЧНЫХ, ДНЕВНЫХ И НОЧНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ГЛИКЕМИИ У ЛИЦ С НОРМАЛЬНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ГЛЮКОЗЕ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Медиана среднего уровня глюкозы в дневные часы составила 5,8 ммоль/л, в ночные часы — 5,5 ммоль/л, значения 95% ДИ — 5,3-6,7 и 4,7-6,4 ммоль/л соответственно. Медианы CV в дневные и ночные часы составили 12,7 и 10,5% соответственно, 95% ДИ — 8,7-24,5 и 5,3-17,9%. Медиана MAGE в дневные часы оказалась равной 1,76 ммоль/л, в ночные — 1,5 ммоль/л, 95% ДИ составили 1,2-3,4 и 0,7-2,7 ммоль/л соответственно. Среднесуточные, ночные и дневные значения уровня глюкозы и показателей ВГ представлены в табл. 2.

Достоверные различия между дневными и ночными параметрами показали: средний уровень глюкозы (р<0,001), SD (р<0,001), CV (р<0,001), MAGE (р<0,001), LI (р<0,001), J-индекс (р<0,001), MAG (р<0,001), M-value (р=0,04), HBGI (р <0,001), LBGI (р=0,04).

Медиана TIR в течение суток составила 99,2 (95% ДИ — 92,3-100)%. Кратковременные экскурсии глюкозы в диапазоне более 10 ммоль/л зафиксированы у 11 человек в дневные часы после еды; значения не превышали 13,9 ммоль/л. Эпизоды снижения уровня глюкозы

Таблица 2. Суточные, дневные и ночные значения параметров вариабельности глюкозы у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе

Параметр Медиана 95% ДИ

Суточные параметры

Средний уровень глюкозы, ммоль/л 5,8 5,2-6,6

SD, ммоль/л 0,7 0,5-1,3

CV, % 12,7 9,1-23,2

MAGE, ммоль/л 1,8 1,2-3,2

CONGA, ммоль/л 5,1 4,3-5,9

MAG, ммоль/л/ч 0,8 0,5-2,1

LI, (ммоль/л)2/ч 0,3 0,1-1,3

J-индекс, (ммоль/л)2 13,7 11,3-18,6

M-value 1,0 0,4-4,4

HBGI 0,4 0,1-1,9

LBGI 0,9 0,3-3,2

Параметры в дневные часы

Средний уровень глюкозы, ммоль/л 5,8 5,3-6,7

SD, ммоль/л 0,7 0,5-1,4

CV, % 12,7 8,7-24,5

MAGE, ммоль/л 1,76 1,2-3,4

CONGA, ммоль/л 5,1 4,3-5,9

MAG,ммоль/л/ч 0,9 0,6-2,5

LI, (ммоль/л)2/ч 0,42 0,2-1,6

J-индекс, (ммоль/л)2 14,1 11,2-19,6

M-value 0,9 0,2-3,8

HBGI 0,47 0,1-1,9

LBGI 0,87 0,3-3,0

Параметры в ночные часы

Cредний уровень глюкозы, ммоль/л 5,5 4,7-6,4

SD, ммоль/л 0,59 0,3-0,9

CV, % 10,5 5,3-17,9

MAGE, ммоль/л 1,5 0,73-2,7

CONGA, ммоль/л 4,9 4,1-5,8

MAG,ммоль/л/ч 0,67 0,3-1,8

LI, (ммоль/л)2/ч 0,2 0,05-0,8

J-индекс, (ммоль/л)2 11,6 8,5-17,5

M-value 1,3 0,2-5,2

HBGI 0,23 0,0-0,9

LBGI 1,4 0,3-3,6

Таблица 3. Суточные, дневные и ночные значения параметров времени в диапазонах у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе

Параметр Медиана 95% ДИ

Суточные параметры

TIR, % 99,2 92,3-100

TAR, % 0 0-1,1

TBR, % 0 0-5,9

Параметры в дневные часы

TIR, % 98,9 93,1-100

TAR, % 0 0-1,5

TBR, % 0 0-4,8

Параметры в ночные часы

TIR, % 97,2 90,9-100

TAR, % 0 0

TBR, % 0 0-6,2

Примечание. Здесь и в таблице 4: TIR — время в целевом диапазоне; TAR — время в диапазоне выше целевого; TBR время в диапазоне ниже целевого.

<3,9 ммоль/л зафиксированы у 20 человек, данные эпизоды были кратковременными и преимущественно регистрировались в ночное время, значения уровня глюкозы при этом не снижались ниже 3,0 ммоль/л. Суточные, дневные и ночные показатели TIR, TAR, TBR суммированы в табл. 3.

В корреляционном анализе суточные значения CONGA, J-индекса и M-value демонстрировали сильные положительные связи со среднесуточной гликемией (табл. 4). Напротив, CV, MAGE, MAG и LI не показали связей со средним уровнем глюкозы. Показатель TIR продемонстрировал слабые обратные корреляции с большинством индексов ВГ: SD, CV, MAGE, LBGI,

M-value, CONGA, HBGI и LI. Величина TAR положительно коррелировала с SD, CV, MAGE, HBGI, MAG, LI и J-ин-дексом. Значение TBR наиболее тесно положительно коррелировало с LBGI и M-value (r=0,7; p<0,0001), более слабые корреляции выявлены с индексами SD, CV, MAGE, MAG и LI; отрицательная корреляция выявлена с CONGA.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании впервые определены суточные, дневные и ночные значения индексов ВГ у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. Для анализа

Таблица 4. Корреляции между средней гликемией, временем в диапазонах и суточными параметрами вариабельности глюкозы

Параметр Средняя гликемия TIR TAR TBR

SD r=0,2 r=-0,4 r=0,7 r=0,4

р=0,2 р=0,004 р<0,0001 р=0,007

CV r=-0,04 r=-0,46 r=0,6 r=0,5

р=0,8 р=0,001 р<0,0001 р=0,0002

MAGE r=0,1 r=-0,45 r=0,6 r=0,3

р=0,5 р=0,001 р<0,0001 р=0,03

CONGA r=0,9 r=0,3 r=-0,02 r=-0,5

р<0,0001 р=0,03 р=0,8 р=0,0002

MAG r=0,1 r=-0,14 r=0,5 r=0,4

р=0,3 р=0,3 р=0,0002 р=0,01

LI r=0,1 r=-0,3 r=0,7 r=0,3

р=0,4 р=0,02 р<0,0001 р=0,03

J-индекс r=0,8 р<0,0001 r=-0,1 р=0,4 r=0,6 р<0,0001 r=-0,03 р=0,8

M-value r=-0,8 r=-0,5 r=0,2 r=0,7

р<0,0001 р=0,0002 р=0,2 р<0,0001

HBGI r=0,3 r=-0,3 r=0,7 r=0,2

р=0,06 р=0,05 р<0,0001 р=0,2

LBGI r=-0,7 r=-0,5 r=0,2 r=0,7

р<0,0001 р=0,0002 р=0,2 р <0,0001

Примечание: г — коэффициенты ранговой корреляции Спирмена; р — достоверность коэффициентов корреляции.

ВГ были использованы данные НМГ — эталонного метода оценки колебаний гликемии. Как и следовало ожидать, полученные данные указывают на существенные различия в величине индексов ВГ в различное время суток с преобладанием дневных значений над ночными. Известно, что суточная ВГ формируется различными по своим характеристикам колебаниями уровня глюкозы. Среди них наиболее заметны постпрандиальные осцилляции, колебания, связанные с физической активностью, а также колебания, отражающие особенности циркадного ритма секреции гормонов, регулирующих углеводный обмен [14]. Вероятно, суточная динамика гликемии является более сложной, чем это представляется в настоящее время. Изучение волновой структуры суточной ВГ у здоровых людей и больных СД с помощью метода, известного как Empirical Mode Decomposition (EMD)*, показало наличие 5 типов колебаний уровня глюкозы в различных диапазонах частот с периодом от 0,5 до 12 ч. Колебания с периодом 9-12 ч в целом соответствовали циклу «сон-бодрствование», колебания с периодом 4-5 ч — постпрандиальным колебаниям; физиологическая природа колебаний с периодами около 2, 1 и 0,5 ч нуждается в дальнейших исследованиях [19].

Подобно другим исследованиям [20], у части обследованных лиц с нормальной толерантностью к глюкозе нами зафиксированы кратковременные выходы глике-мической кривой за пределы «целевого»** диапазона (3,9-10 ммоль/л). При сопоставлении индексов ВГ с параметрами времени в диапазонах большинство индексов показали связи со значениями времени в диапазонах выше и ниже целевого. Следовательно, как и у больных СД [21], у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе ВГ ассоциирована с гипо- и гипергликемией.

Репрезентативность выборки

При установлении нормальных количественных характеристик ВГ важно исключать субклинические нарушения углеводного обмена. Показано, что ВГ начинает увеличиваться уже на стадии «предиабета» у лиц с нарушенной гликемией натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе [22]. В нашем исследовании нарушения обмена глюкозы исключались двойным способом: с помощью ПГТТ и по результатам исследования HbA1c. Для исследования были отобраны лица молодого и среднего возраста, без ожирения и без хронических заболеваний, с легкой или умеренной физической активностью. Наличие строгих критериев включения/исключения позволило уменьшить гетерогенность выборки, однако могло ограничить репрезентативность результатов. Возможно, лица с ожирением, со сменным графиком работы, профессиональные спортсмены, пациенты с нарушениями функции печени, почек и другими хроническими забо-

* БМй — вычислительная процедура, в результате которой исходные данные раскладываются на эмпирические моды или внутренние колебания. Принцип метода: выделение флуктуаций различной размерности, без первичного допущения о длине цикла, линейности и стационарности сигнала.

** Понятно, что о «целевом» диапазоне у здоровых лиц можно говорить с известной мерой условности. Речь в данном случае идет о трансляции понятия «целевой диапазон», принятого в диабетологии, на здоровых лиц.

леваниями могут иметь несколько отличные от полученных нами значения индексов ВГ.

Сопоставление с другими публикациями

Как уже отмечалось, параметры ВГ у лиц без СД были оценены в нескольких исследованиях [7-11]. Наиболее близкие значения средних величин суточного уровня глюкозы, SD и MAGE получены в исследовании M. Hanefeld и соавт. [9], близкие средние значения SD, CV и MAGE — в исследовании А.С. Судницыной и соавт. [11], хотя средний уровень «мониторной» глюкозы в этом исследовании был ниже и составил 5,0 ммоль/л. Диапазон референсных значений индексов ВГ в нашем исследовании оказался несколько шире, что может объясняться иной методикой установления референсных интервалов. Следует заметить, что лишь в 2 исследованиях [10, 11] нарушения углеводного обмена исключались в ходе ПГТТ, а не только по уровню глюкозы натощак. В отличие от цитируемых исследований, мы впервые оценивали не только среднесуточные, но и дневные и ночные значения индексов ВГ.

Ограничения исследования

Наше исследование имеет ряд ограничений. К их числу следует отнести набор участников в одном клиническом центре, относительно небольшую мощность и высокую селективность выборки, ограниченную длительность мониторинга. Исследование выполнено с применением одного вида НМГ и оборудования одного производителя. С учетом установленных критериев исключения, полученные нами результаты не применимы к детям, подросткам, беременным и лицам пожилого возраста.

Клиническая значимость результатов и направления

дальнейших исследований

Полученные данные могут использоваться в дальнейших исследованиях феномена ВГ у здоровых, а также при интерпретации результатов НМГ и анализе ВГ у больных СД молодого и среднего возраста. В дальнейших исследованиях представляется перспективным изучение феномена ВГ в различных возрастных, расовых/этнических группах, у профессиональных спортсменов, а также у лиц с хроническими заболеваниями. Изучение влияния на ВГ различных видов диет, состава пищи, физической активности также заслуживает дальнейших исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные референсные значения индексов ВГ в течение суток, в дневные и ночные часы целесообразно учитывать в научных исследованиях и в клинической практике при интерпретации результатов НМГ у лиц молодого и среднего возраста.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №20-15-00057).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Климонтов В.В. — концепция и дизайн исследования, анализ результатов, написание текста; Семенова Ю.Ф. — сбор материала, анализ результатов, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую над-

лежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают признательность ст.н.с. лаборатории эндокринологии НИИКЭЛ — филиал ИЦиГ СО РАН А.И. Корбуту за помощь в статистической обработке материала.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Klimontov VV, Saik OV, Korbut AI. Glucose variability: How Does it Works? Int J MolSci. 2021;22(15):7783. doi: https://doi.org/10.3390/ijms22157783

2. Sun B, Luo Z, Zhou J. Comprehensive elaboration of glycemic variability in diabetic macrovascular and microvascular complications. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):9.

doi: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01200-7

3. Климонтов В.В. Влияние вариабельности гликемии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете // Кардиология. — 2018. — Т. 58. — №10. — С. 80-87. [Klimontov VV. Impact of Glycemic Variability on Cardiovascular Risk in Diabetes. Kardiologiia. 2018;58(10):80-87. (InRuss.)].

doi: https://doi.org/10.18087/ Cardio.2018.10.10152

4. Zinman B, Marso SP, Poulter NR, et al. DEVOTE Study Group. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia. 2018;61(1):48-57.

doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4423-z

5. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Зилов А.В., и др. Резолюция

по итогам первой рабочей встречи научно-консультативного совета по вопросу «Актуальныепроблемы вариабельности гликемии как нового критерия гликемического контроля и безопасности терапии сахарного диабета» // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №3. — С. 281-288. [Antsiferov MB, Galstyan GR, Zilov AV, et al. Resolution on the results of the first working meeting of the scientific advisory board «Actual problems of glycemic variability as a new criterion of glycemic control and safety of diabetes therapy». Diabetes mellitus. 2019;22(3):281-288. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM10227

6. Danne T, Nimri R, Battelino T, et al. International Consensus On Use Of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017;40(12):1631-1640. doi: https://doi.org/10.2337/Dc17-1600

7. Hill N, Nick S, Choudhary P, et al. Normal Reference Range For Mean Tissue Glucose And Glycemic Variability Derived From Continuous Glucose Monitoring For Subjects Without Diabetes In Different Ethnic Groups. Diabetes Technol Ther. 2011;13(9):921-928. doi: https: //doi.org/10.1089/Dia.2010.0247

8. Nomura K, Saitoh T, Kim GU, Yamanouchi T. Glycemic Profiles of Healthy Individuals with Low Fasting Plasma Glucose and HbA1c. ISRN Endocrinol. 2011;2011:435047. doi: https://doi.org/10.5402/2011/435047

9. Hanefeld M, Sulk S, Helbig M, et al. Differences in Glycemic Variability BetweenNormoglycemic and Prediabetic Subjects. J Diabetes Sci Technol.2014;8(2):286-290.

doi: https://doi.org/10.1 177/1932296814522739

10. Zhou J, Li H, Ran X, et al. Establishment of normal reference ranges for glycemic variability in Chinese subjects

using continuous glucose monitoring. Med SciMonit. 2011;17(1):CR9-CR13. doi: https://doi.org/10.12659/msm.881318

11. Судницына А.С.,Суплотова Л.А., Романова Н.В., Сидоренко К.А. Референсные значения показателей вариабельности гликемии на основании данных профессионального непрерывного мониторирования уровня глюкозы // Медицинская наука и образование Урала. — 2020. — Т. 21. — №4. — С.41-46. [Sudnitsyna AS, Suplotova LA, Romanova NV, Sidorenko KA. Glycemic variability reference values based on professional continuous glucose monitoring data. Medical Science and Education of the Urals. 2020;21(4):41-46. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.36361/1814-8999-2020-21-4-41-46

12. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) //

Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С.1-144. [Dedov II, Shestakova MV, MayorovAYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1

13. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете. Монография. — Новосибирск: ИПЦНГУ; 2016. — 252 c. [Klimontov VV, Myakina NE. Glucose variability in diabetes. A monograph. Novosibirsk: IPC NGU; 2016. 252 p. (In Russ.)].

14. Козинец Р.М., Климонтов В.В., Бериков В.Б., Семенова Ю.Ф. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ RU 2021616872 от 16.04.2021 г. Программа экспертного анализа данных непрерывного мониторинга глюкозы (CGMEX). [Certificate of registration of the computer program RU 2021616872 dated 04/16/2021.Kozinets RM, Klimontov VV, Berikov VB, SemenovaYuF. Continuous Glucose Monitoring Expert Analysis Program (CGMEX). (In Russ.)]. Доступно по: http:// sites.icgbio.ru/intellectual-property/cgmex/ Ссылка активна

на 20.07.2021.

15. Battelino T, Danne T, Bergenstal R, et al. Clinical Targets For Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From The International Consensus On Time In Range. Diabetes Care. 2019;42(8):1593-1603. doi: https://doi.org/10.2337/Dci19-0028

16. Койчубеков Б.К., Сорокина М.А., Мхитарян К.Э. Определение размера выборки при планировании научного исследования // Международный журнал прикладных

и фундаментальных исследований. — 2014. — № 4. — С. 71-74. [Koichubekov BK, Sorokina MA, Mkhitaryan KE. Determination of the sample size in planning scientific research. // International Journal of Applied and Fundamental Research. 2014;4:71-74 (InRuss.)].

17. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. — 2016. —

Т. 19. — №2. — С. 104-112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Diabetesmellitus. 2016;19(2):104-112. (InRuss.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17

18. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline. ThirdEdition CLSI document. 2008. C28-A3.

19. Cui X, Abduljalil A, Manor BD, et al. Multi-scale glycemic variability: a link to gray matter atrophy and cognitive decline in type 2 diabetes. PLoSOne. 2014;9(1): e86284. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086284

20. Nomura K, Saitoh T, Kim GU, Yamanouchi T. Glycemic profiles of healthy individuals with low fasting plasma glucose and HbA1c. ISRN Endocrinol.2011;2011:435047. doi: https://doi.org/10.5402/2011/435047

21. Klimontov VV, Myakina NE. Glucose variability indices predict the episodes of nocturnal hypoglycemia in elderly type 2 diabetic patients treated with insulin. Diabetes Metab. Syndr. 2017;11(2):119-124. doi: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2016.08.023

22. Wang C, Lv L, Yang Y, et al. Glucose fluctuations in subjects with normal glucose tolerance, impaired glucose regulation and newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf).2012;76(6):810-815.

doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04205.x

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Климонтов Вадим Валерьевич, д.м.н., профессор [Vadim V. Klimontov, MD, PhD, Professor]; адрес: Россия, 630060, Новосибирск, ул. Тимакова, 2 [address: 2, Timakov Str., Novosibirsk, Russian Federation 630060]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5407-8722; eLibrary SPIN: 1734-4030; Researcher ID: R-7689-2017; Scopus Author ID: 8295977000; e-mail: klimontov@mail.ru

Семёнова Юлия Федоровна, м.н.с. [Julia F. Semenova, MD, junior research associate];

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3118-0406; Scopus Author ID: 55522435000; eLibrary SPIN: 9760-8801;

e-mail: ekmxtyjr@yandex.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Семенова Ю.Ф., Климонтов В.В. Референсные значения суточных, дневных и ночных показателей вариабельности гликемии у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №2. — С. 104-111. doi: https://doi.org/10.14341/DM12793

TO CITE THIS ARTICLE:

Semenova JF, Klimontov VV. Reference values of 24-hour, day-time and nocturnal glucose variability parameters in subjects with normal glucose tolerance. Diabetes Mellitus. 2022;25(2):104-111. doi: https://doi.org/10.14341/DM12793

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ИНСУЛИНА ГЛАРГИН 100 ЕД/МЛ И ЛИКСИСЕНАТИДА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКИ: РЕТРОСПЕКТИВНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ SOLO

© М.Б. Анциферов1, Н.А. Демидов2*, М.А. Балберова3, Т.И. Сафронова4, О.А. Мишра5, С.Г. Магомедова6

Эндокринологический диспансер, Москва 2Городская больница г. Московский, Москва 3Больница «Кузнечики», Москва 4Городская поликлиника №12, Москва 5Городская поликлиника №5, Москва 6Городская поликлиника №134, Москва

АКТУАЛЬНОСТЬ. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации (ФК) инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) продемонстрирована в рамках обширной программы рандомизированных клинических исследований. Однако до сих пор отсутствовали данные о результатах применения препарата в реальной клинической практике в Российской Федерации.

ЦЕЛЬ. Описать исходные характеристики больных с СД2, которые начали получать ФК инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида в период с ноября 2018 г. по июль 2020 г., и оценить эффективность использования ФК инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида (Соликва СолоСтар®) на протяжении 6-12 мес терапии в условиях реальной амбулаторной практики.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. SOLO — ретроспективное когортное исследование, проведенное на территории Российской Федерации, в Москве. В исследование включались взрослые (>18 лет) пациенты с СД2, с уровнем HbA1c >7% при наличии доступной ретроспективной медицинской информации за период >180 дней до старта терапии ФК инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида и при наличии одного или более результата HbA1c в течение 150-210 дней после начала терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование были включены 383 человека. Средний возраст составил 59,9±8,3 года; ИМТ — 36,4±6,3 кг/м2; доля пациентов с ИМТ>35 кг/м2 — 52,2%. Начальный уровень HbA1c — 9,14±1,08%. 65,0% пациентов исходно получали пероральные сахароснижающие препараты (ПССП); 31,3% — ПССП в сочетании с базальным инсулином (БИ), 1,0% — другую терапию (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, базис-болюсную инсу-линотерапию, монотерапию базальным инсулином), без сахароснижающей терапии на момент индексного события находились 2,6% пациентов. Средний уровень HbA1c через 6 мес терапии составил 7,78±0,80%, через 12 мес — 7,40±0,61%. Отмечено статистически значимое снижение массы тела (101,62±20,64 кг) на 1,96±4,03 кг за 6 мес и на 3,13±4,71 кг за 12 мес наблюдения (p<0,001).

В течение 12 мес терапии у 4 пациентов (1,04%) были отмечены подтвержденные симптоматические гипогликемии (гликемия <3,9 ммоль/л). Тяжелых гипогликемий не зарегистрировано.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В реальной амбулаторной практике назначение ФК инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида пациентам с СД2, не достигшим целевых значений гликемического контроля на ПССП или ПССП в комбинации с БИ, приводило к улучшению показателей гликемического контроля и снижению массы тела, c низким риском гипогликемий.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фиксированная комбинация инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида; сахарный диабет 2 типа; гларгин; ликсисенатид

REAL WORLD EFFECTIVENESS OF FIXED COMBINATION OF GLARGINE

100 U/ML AND LIXISENATIDE THERAPY IN OUTPATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES:

A RETROSPECTIVE COHORT STUDY SOLO

© Mikhail B. Antsiferov1, Nikolay A. Demidov2*, Maria A. Balberova3, Tatyana I. Safronova4, Olga A. Mishra5, Saadat G. Magomedova6

'Endocrinological dispensary, Moscow, Russia 2Hospital Moscovsky city, Moscow, Russia 3Hospital «Kusnechiki», Moscow, Russia 4City polyclinic number 12, Moscow, Russia 5City Polyclinic No. 5, Moscow, Russia 6City polyclinic No. 134, Moscow, Russia

© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 23.09.2021. Accepted: 21.01.2022_BY NC ND

BACKGROUND: The effectiveness and safety of a fixed combination of insulin glargine 100 ME/ml and lixisenatide for treatment of patients with type 2 diabetes (T2DM) has been demonstrated in randomized clinical trials, but there are still not enough data of it's usage of it real clinical practice.

AIM: To describe the baseline characteristics of patients with T2DM who started treatment with a fixed ratio combination of insulin glargine 100 ME/ml and lixisenatide in the period from November 2018 to July 2020, and to evaluate the effectiveness of using fixed combination of insulin glargine 100 ME/ml and lixisenatide in for 6-12 months of therapy in a real outpatient practice.

MATERIALS AND METHODS: SOLO was a retrospective cohort multicentre study conducted in Russia, Moscow. Adults (>18 years) with T2DM and HbA1c>7% in case of availability of medical records during >180 days before and >1 HbA1c level during 150-210 days after start of treatment with Soliqua SoloStar® were eligible.

RESULTS: A total of 383 people with T2DM were included. Baseline characteristics were the following (mean±SD): age 59.9±8.3 years; BMI 36.4±6.3 kg/m2; proportion of patients with BMI>35 kg/m2 — 52.2%; HbA1c 9.14±1.08%. 65% of patients received oral antidiabetic drugs (OAD) before start of treatment with fixed combination of insulin glargine 100 ME/ml and lixisenatide ; 31.3% of patients were switched from combination of OAD with basal insulin, 1.04% of patients received other therapy (GLP-1 RA, basal-bolus insulin treatment, basal insulin monotherapy), and 2.61% of patients did not receive any hypoglycemic therapy. HbA1c level was 7.78±0.8% after 6 months of treatment and 7.4±0.61% after 12 months. There was a significant decrease of body weight from the baseline value 101.62±20.64 kg by 1.96±4.03 kg at month 6 and by 3.13±4.71 kg at month 12 (p<0.001) Overall, 4 patients (1.04%) reported symptomatic hypoglycemia (glycemia <3.9 mmol/L); no episodes of severe hypoglycemia were registered.

CONCLUSION: In a real-life setting in Russia, initiation of a fixed combination of insulin glargine 100 ME/ ml and lixisenatide in people with T2DM uncontrolled on OADs or combination of OADs with basal insulin resulted resulted in an improved glycemic control and body weight change with low risk of hypoglycemia compared to baseline

KEYWORDS: fixed combination of insulin glargine 100 ME/ml and lixisenatide; type 2 diabetes; glargine; lixisenatide

АКТУАЛЬНОСТЬ

Достижение целей гликемического контроля играет ключевую роль в профилактике развития микро-и макрососудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа (СД2). Согласно современным российским и международным рекомендациям, при недостижении индивидуальных целевых значений гликемического контроля необходима своевременная интенсификация терапии [1, 2]. В «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (10-е издание, 2021 г.) фиксированная комбинация (ФК) агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и базального инсулина (БИ) рассматривается в качестве опции для интенсификации терапии у пациентов, не достигших целевых значений гликемического контроля как на терапии пероральными сахароснижа-ющими препаратами (ПССП), так и на ПССП в сочетании с БИ [3].

Учитывая прогрессирующее течение СД2, многим пациентам со временем требуется назначение инъекционной терапии. Нередко такая терапия начинается с БИ [4], который обеспечивает эффективное снижение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН). Однако сохраняющаяся постпрандиальная гипергликемия (ППГ) обусловливает недостижение целевого уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) [5]. При этом ФК арГПП-1 и БИ позволяют контролировать как ГПН, так и ППГ без увеличения риска развития побочных эффектов и массы тела. На сегодняшний день в РФ доступны ФК инсулина деглудек 100 Ед/мл с лираглутидом и инсулина гларгин 100 Ед/мл с ликсисенатидом (иГларЛикси). ФК иГларЛикси показана для использования как в монотерапии, так и в комбинации с метформином и/или препаратами из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при лечении взрослых пациентов с СД2 для улучшения показателей гликемического контроля. ФК арГПП-1 и БИ

подходят большинству пациентов с СД2 и могут повысить приверженность пациента терапии за счет удобного режима введения (1 раз в день) и дозирования.

Исследование SOLO — это ретроспективное когорт-ное исследование, проведенное в Москве (РФ) с использованием данных больных СД2, которые начали получать терапию ФК иГларЛикси в период с ноября 2018 г. по июль 2020 г. для оценки эффективности ее использования на протяжении 6 и 12 мес в условиях реальной амбулаторной практики.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

В ретроспективное когортное исследование реальной амбулаторной практики были включены пациенты с СД2, которые в период с ноября 2018 г. до июля 2020 г. начали получать ФК иГларЛикси (индексное событие). В исследовании были проанализированы медицинские данные пациентов, длительность приема иГларЛикси у которых составляла не менее 6 мес.

Основным критерием включения медицинской документации пациентов в исследование было наличие данных о непрерывном приеме иГларЛикси как минимум в течение 6 мес. При этом в амбулаторных картах пациентов должна была содержаться информация не менее чем за 180 дней (6 мес) до индексного события. Данные получали из медицинских карт и историй болезни пациентов. В рамках данного исследования не проводились вмешательства в принятые методы оказания медицинской помощи. Включение в исследование не влияло на терапию пациентов.

Исследуемые параметры: социально-демографические показатели (возраст, пол, расовая принадлежность), анамнез СД2, общий медицинский анамнез (данные о наличии сопутствующих заболеваний), уровень HbA1c (методом высокоэффективной жидкостной хроматографии под

высоким давлением (метод HPLC), сертифицированным в соответствии с National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) или International Federation of Clinical Chemists (IFCC) и стандартизованным в соответствии с ре-ференсными значениями, принятыми в Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)), ГПН (глюкозооксидазным методом), масса тела, индекс массы тела (ИМТ), параметры терапии ФК иГларЛикси (дата начала лечения, тип используемой шприц-ручки, доза и ее титрация, окончание терапии), другие препараты, применяемые в терапии СД2, терапия сопутствующих заболеваний, объемы получения медицинской помощи (количество амбулаторных приемов, госпитализации, вызовов скорой и неотложной помощи), эпизоды гипогликемии.

Полностью ретроспективный сбор основан на дате индексного события (даты начала терапии ФК иГларЛикси в период набора пациентов). Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Критерии включения в исследование: СД2, возраст >18 лет; терапия ФК иГларЛикси, начатая в период с ноября 2018 г. по июль 2020 г.; наличие доступной ретроспективной медицинской информации за период >180 дней до старта терапии ФК иГларЛикси; уровень HbA1c>7% в течение 90 дней до и/или в течение 14 дней после начала терапии ФК иГларЛикси; наличие одного или более результатов HbA1c в течение 150-210 дней после старта указанной терапии (6±1 мес).

Критерии исключения: ранее проводимая терапия ФК инсулина деглудек 100 Ед/мл с лираглутидом или иГларЛикси; СД1 или другие формы диабета (кроме СД2); ге-стационный сахарный диабет.

Определение размеров популяции исследования

Расчет размера выборки проводился с учетом основной цели исследования, которая состоит в оценке динамики уровня HbA1c через 6 мес после назначения ФК иГларЛикси в сравнении с исходным показателем. Расчет основан на двустороннем 95% доверительном интервале (ДИ) для изменения среднего (рассчитанного методом наименьших квадратов) HbA1c между исходным значением и показателем, полученным через 6 мес (или

в любой определенный момент). Размер выборки составил 383 пациента при предположительном стандартном отклонении, равном 2, для изменения HbA1c в сравнении с исходным показателем, а также точности (ширины 95% ДИ), равной 0,2.

Первичная и дополнительные конечные точки

Первичная конечная точка: динамика уровня НЬА1с и ГПН через 6 мес после старта терапии ФК иГларЛикси.

Вторичные конечные точки в исследовании: динамика уровня НЬА1с и ГПН через 12 мес после старта терапии; время до достижения контроля гликемии (HbA1c<7%, снижение уровня HbA1c>1%); динамика массы тела через 6 и 12 мес; особенности титрации дозы ФК иГларЛикси и использование других ПССП; данные об обращении за медицинской помощью и эпизодах гипогликемии.

Оценка безопасности проводимой терапии включала учет всех эпизодов гипогликемии, внесенных в электронную историю болезни. Проводился анализ зафиксированных симптоматических гипогликемий (уровень глюкозы крови <3,9 ммоль/л), а также тяжелых гипогликемий.

Статистический анализ

Категориальные признаки представлены в виде числа случаев (n) и частот (%). Непрерывные переменные представлены с использованием средних значений, стандартного отклонения (СО), медианы, квартилей и диапазонов значений. Выполнены статистические тесты — парный и непарный t-тесты. Для оценки эпизодов гипогликемии и получения медицинской помощи применены модели счетных данных. Статистический анализ выполнен с использованием R: языка и среды программирования для статистических расчетов (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R-project.org/) версии 4.0.2. Порогом статистической значимости различий считается значение р<0,05.

В статистический анализ включены следующие популяции пациентов: основной анализ данных основан на полной популяции анализа (Full Analysis Set, FAS); анализ популяции (Per protocol) — пациенты, не имеющие отклонений от критериев включения.

Период до индексного события <->•

Период после индексного события

Период до индексного события:

• начало за 6 мес до инициации терапии препаратом Соликва СолоСтар®

• завершение в день начала использования препарата в ходе периода включения

Соликва СолоСтар®

Период после индексного события:

• начало на следующий день после инициации терапии

• завершение в момент самого раннего из следующих событий: смерти, потери наблюдения за пациентом, наступления 12 мес после начала использования препарата Соликва СолоСтар®

6 мес до индексного события

Индексное событие

3 мес

6 мес

12 мес

Рисунок 1. Дизайн исследования. Индексное событие — начало терапии ФК иГларЛикси.