CC BY
10
- DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-2-36-42
с-)]
СМ СМ
СМ СМ
ев
Редкий случай анафилактической реакции на введение плазменного и рекомбинантного фактора свертывания крови VIII у ребенка с тяжелой формой | гемофилии А
о
г В.В. Дмитриев, М.Г. Наумович, Е.В. Дмитриев
__ГУ«Республжанский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Минздрава Республики
г- Беларусь; Республика Беларусь, 223053 Минский район, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43
Е
о ^
^ Контакты: Вячеслав Васильевич Дмитриев dmitrievhaematol@mail.ru
СМ о
см Представлен редкий случай анафилактического шока на введение лекарственного средства, содержащего реком-
см бинантный фактор свертывания крови VIII 4-го поколения. Анафилактический шок представляет серьезную опас-
ность для жизни пациента с гемофилией А. Временное воздержание от повторного введения фактора свертывания к VIII, кожная проба, подтверждающая возможность выбора лекарственного средства, и процедура десенсибилизации
д пациента предоставляют врачу шанс продолжения заместительной гемостатической терапии у пациента с гемофи-
^ лией А.
2 Основная цель наблюдения заключается в определении порядка действий по преодолению последствий анафилак-
^ тического шока и продолжения профилактического введения концентрата фактора свертывания крови VIII для пре-
дупреждения кровотечений у ребенка с редким случайным сочетанием анафилактической реакции и врожденных нарушений свертывания крови.
* Ключевые слова: дети, тяжелая форма гемофилии А, заместительная гемостатическая терапия, анафилактическая
о реакция, патологический ингибитор свертывания
Для цитирования: Дмитриев В.В., Наумович М.Г., Дмитриев Е.В. Редкий случай анафилактической реакции на введение плазменного и рекомбинантного фактора свертывания крови VIII у ребенка с тяжелой формой гемофилии А. Онкогематология 2022;17(2):36-42. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-2-36-42.
BY 4.0
A rare case of an anaphylactic reaction to plasma and recombinant blood coagulation factor VIII in a child with severe hemophilia a
V. V. Dmitriev, M. G. Naumovich, E. V. Dmitriev
Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology; 43 Frunzenskaya St., Borovlyany, Minsk region 223053, Republic of Belarus
Contacts: Vyacheslav Vasil'evich Dmitriev dmitrievhaematol@mail.ru
A rare case of anaphylactic shock after administration of 4th generation recombinant blood coagulation factor VIII is presented. Anaphylactic shock is a life-threatening complication for a patient with hemophilia A. Temporarily refrain from re-administration of factor VIII, a skin test confirming drug choice, and a patient desensitization procedure provide the clinician with a chance to continue hemostatic replacement therapy for a patient with hemophilia A. The main purpose of this case report is to determine the algorithm of actions to overcome the consequences of anaphylactic shock and continue the prophylactic administration of coagulation factor VIII concentrate to prevent bleeding in a child with a rare random combination of an anaphylactic reaction and congenital coagulation disorders.
Key words: children, severe form of hemophilia A, hemostatic replacement therapy, anaphylactic reaction, pathological clotting inhibitor
For citation: Dmitriev V.V., Naumovich M.G., Dmitriev E.V. A rare case of an anaphylactic reaction to plasma and recombinant blood coagulation factor VIII in a child with severe hemophilia A. Onkogematologiya = Oncohematology 2022;17(2):36-42. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-2-36-42.
Введение
Гемофилия A — Х-сцепленное генетически детерминированное заболевание, регистрируемое примерно у 1 из 5—10 тыс. мальчиков. Самые ранние сообщения об аллергических реакциях у пациентов с гемофилией A посвящены использованию криопре-ципитата и донорской плазмы в целях восполнения дефицита фактора свертывания крови VIII. М.Е. Eyster и соавт. сообщили о побочных реакциях (гипертермия, отек, крапивница, различные аллергические проявления) у 10 (19 %) из 53 пациентов с гемофилией A, получавших лиофилизированные препараты плазмы, и у 5 (29 %) из 17 пациентов, получавших криопреци-питат. Анафилактоидные реакции (бронхоспазм, одышка и боль за грудиной, гипотензия или их сочетание) описаны у 5 из 70 пациентов, получавших с заместительной целью на протяжении 15 мес криопре-ципитат (1 из 17) или препараты плазмы (4 из 53). Причинами анафилактического шока на повторные трансфузии донорской плазмы, по мнению исследователей, могли быть дефицит иммуноглобулина (Ig) класса A у реципиентов и образование у них анти-IgA-антител после ранее проведенных переливаний или повторных беременностей [1].
По мнению авторов отдельных публикаций, анафилактические реакции на криопреципитат могли быть связаны с появлением у реципиента после многократных трансфузий антител к лейкоцитам или ß-липопротеинам [2] либо со скоростью инфузии, превышавшей 10 мл/мин для взрослого пациента [3]. Согласно инструкции по применению донорской крови и ее компонентов (утверждена Минздравом Республики Беларусь 01.12.2003, регистрационный номер 118—1103) особенностью переливания криопреципи-тата является достаточно быстрый темп введения — в течение 30—40 мин со скоростью 50—60 капель в минуту (без указания на массу тела и возраст). При склонности пациентов к волемическим перегрузкам в трансфузионной практике необходимо использовать медленное введение: скорость переливания 1 мл /кг массы тела реципиента в час (Приказ Минздрава Российской Федерации от 25.11.2002 № 363 «Об утверждении инструкции по применению компонентов крови», отменен с 01.01.2021 на основании постановления Правительства Российской Федерации от 04.07.2020 № 986). Согласно действующим правилам клинического использования донорской крови и ее компонентов (утверждены Приказом Минздрава Российской Федерации от 02.04.2013 № 183н) трансфузия (переливание) свежезамороженной плазмы выполняется струйно или капельно, скорость трансфузии криопре-ципитата не указана.
V. Eisen представил лабораторное подтверждение ускоренного кининообразования на фоне снижения активности кининразрушающего фермента в крови реципиента, что, по мнению исследователя, объясняло возникновение бронхоспазма и снижение артери-
ального давления после внутривенного введения крио-преципитата с высокой скоростью [4].
Производство и применение очищенных и подвергнутых вирусинактивации лиофилизированных препаратов крови, содержащих наряду с концентратом плазменного фактора свертывания VIII и другие белки в качестве стабилизатора, инициировали сообщения, посвященные анафилактическим реакциям. Клиническая картина реакций включала гипертермию, признаки гиперчувствительности и ангионевротического отека, а также анафилактического шока. Анафилактическая реакция, связанная с применением различных плазменных концентратов фактора свертывания крови VIII, была зарегистрирована группой исследователей на протяжении 15 лет у 3 (0,9 %) из 322 пациентов с гемофилией А [5].
Открытие рекомбинантной технологии получения лекарственных средств, содержащих концентрат ре-комбинантного фактора свертывания крови VIII с использованием клеточной линии млекопитающих животных, расширило возможности гемостатической терапии, но не привело к снижению частоты ингиби-торной формы гемофилии А и серьезных нежелательных явлений в виде анафилактических реакций. Описаны анафилактические реакции при применении рекомбинантных факторов VIII 1-го поколения (коге-нэйт (Байер), рекомбинат (Бакстер)) [6, 7], содержащих в своем составе следовые количества белка плазмы человека и/или животных.
Клиническое использование рекомбинантных факторов VIII 3-го поколения (адвейт (Бакстер)) [8, 9], не содержащих в составе конечного продукта следовых количеств белка животного или человеческого происхождения, также было ассоциировано с анафилактическими реакциями.
В настоящей статье описан случай развития анафилактического шока на введение рекомбинантного фактора свертывания крови VIII 4-го поколения, произведенного посредством технологии рекомбинантной ДНК в генетически модифицированных клетках ме-зонефроса человека, — симоктокога альфа.
Цель исследования — определить порядок действий по десенсибилизации и последующей заместительной терапии препаратами и компонентами крови для предотвращения геморрагических осложнений после возникновения анафилактического шока на введение рекомбинантного фактора VIII человека симоктоког альфа у детей с тяжелой гемофилией А.
Клинический случай
Пациенту Х., 4лет, в возрасте 8мес был установлен диагноз: тяжелая форма гемофилии А (инверсия интрона 22, тип 1); базовая активность фактора VIII — 0,004 МЕ/мл (0,4 %), титр ингибиторов к фактору VIII — 0 БЕ/мл. Со слов родителей пациента, в семье никто гемофилией не страдал. После установления диагноза было выполнено 1-е введение концентрата фактора свертывания
cv
CV
CV CV
CS
CV CV
CV CV
cv cv
сч сч
ев
cv cv
cv сч
крови VIII, полученного из плазмы крови человека (pdFVIII).
В возрасте 12 мес в анамнезе пациента было 5 дней введения pdFVIII и после подписания информированного согласия родителей ребенку начато систематическое введение pdFVIII по программе профилактики образования ингибиторов. Программа профилактики образования ингибиторов предусматривала введение лекарственного средства pdFVIII в дозе 25—30 МЕ/кг 1 раз в неделю в течение года. За 1-й год профилактического введения концентрата фактора свертывания крови VIII спонтанных кровотечений не зафиксировано, после травмы отмечена 1 межмышечная гематома ягодичной области.
После 50 (5 + 45) дней введения и успешного завершения программы профилактики образования ингибиторов в возрасте 1 год 11 мес родители дали согласие на продолжение вторичной профилактики путем введения pdFVIII 35—40 МЕ/кг 1 раз в неделю. Выполнена проба с регистрацией ответа на введение концентрата фактора свертывания крови VIII. Через 168 ч после последнего введения концентрата фактора свертывания крови VIII остаточная активность фактора VIII составила 0,72 %, титр ингибиторов к фактору VIII — 0 БЕ/мл. На 51-й день через 15 мин после завершения введения дозы 38 МЕ/кг активность в крови фактора VIII составила 74,2 %, через 1 ч — 60,9 %. Восстановление фактора in vivo — 1,95 %/МЕ/кг.
За 34 нед имело место 34 дня введения в целях вторичной профилактики и 14 дней введения концентрата фактора свертывания крови VIIIпо поводу 10 посттравматических геморрагических эпизодов, не представлявших опасности для ребенка. На 61, 71, 81, 91-й дни введения остаточная активность фактора VIII изменялась от 0,6 до 0,75 %, восстановление фактора in vivo —1,8—2,1 %>/МЕ/кг, титр ингибиторов к фактору VIII — 0 БЕ/мл.
Через 10—15мин после 99-го введения концентрата фактора свертывания крови VIIIу пациента возникло затрудненное дыхание на 1—2 мин, чему мать не придала значения. Через 1 нед при очередном введении профилактической дозы приступ стридорозного дыхания повторился. Самостоятельное дыхание восстановилось без медикаментозной терапии через 5—7 мин.
Принято решение о переводе ребенка на профилактическое введение нового лекарственного средства си-моктоког альфа (рекомбинантный фактор свертывания крови VIII человеческий) 4-го поколения в дозе 38 МЕ/кг (500 МЕ) 1 раз в неделю. Первое введение было намечено в условиях стационара с регистрацией ответа через 15 мин и 1 ч, а также с оценкой переносимости лекарственного средства.
После подписания информированного согласия родителей через 1 нед после предыдущего введения pdFVIII пациенту за 3 мин было введено 500 МЕ в объеме 2,5мл лекарственного средства симоктоког альфа. Менее чем через 1—2 мин после введения препарата у больного зафиксированы нарушение дыхания, цианоз кожи и слизистых оболочек, снижение артериального давления.
Констатирован анафилактический шок. Проведены реанимационные мероприятия (внутривенное введение адреналина 5 мг, гидрокортизона 50 мг, объемная нагрузка изотоничным раствором хлорида натрия 10 мл/кг массы тела реципиента в течение 30 мин, респираторная поддержка). Состояние пациента стабилизировано в течение 30—40мин, через 1 ч состояние было компенсировано: дыхание спонтанное (20 в минуту), не затруднено, нормовентиляция, артериальное давление 105/58мм рт. ст., число сердечных сокращений 106 в минуту, диурез до 2 мл/ч/кг; пациент в сознании, на вопросы отвечает, пьет, рвоты нет.
Сучетом реакции пациента на введениеpdFVШв виде стридора и анафилактического шока на рекомбинант-ный фактор VIII человека было решено на 3—4 нед отказаться от профилактического введения препаратов крови. В случае возникновения кровотечения, угрожающего жизни, назначено введение рекомбинантного активированного фактора VIIэптаког альфа. Ребенок был выписан из стационара, рекомендован строгий охранительный режим и в случае минимальных геморрагических проявлений — иммобилизация, местно холод. При выписке активность фактора VIII — 0,6 %, титр ингибиторов к фактору VIII — 0 БЕ/мл, содержание ^Е — 9,8 МЕ/мл (норма 0—60). Всего за 2 года имело место 100 дней введения концентрата фактора свертывания крови VIII от одного производителя.
Через 3 нед после перенесенного анафилактического шока получено информированное согласие матери и выполнена внутрикожная проба на переносимость pdFVIII другого производителя. При внутрикожном введении предполагаемого к применению нового pdFVIIIв дозе 1 МЕ в 0,1 мл растворителя зона покраснения кожи составила 6 мм в диаметре и была сопоставима с таковой при внутрикожном введении 0,1 мл физиологического 0,9 % раствора хлорида натрия в качестве растворителя [10].
При отрицательной кожной пробе начата процедура десенсибилизации пациента к pdFVIII другого производителя путем поэтапного внутривенного введения препарата по прилагаемому протоколу в условиях отделения реанимации. Введение pdFVIII выполняли после премедикации, включающей антигистаминный препарат (клемастин 0,25мкг/кг) и преднизолон (1 мг/кг). Между этапами (инфузиями) интервал составлял 1 день. Объем инфузии доводили до 20мл с помощью добавления к рабочему раствору изотонического раствора хлорида натрия.
Протокол десенсибилизации к используемому лекарственному средству (pdFVIII), адаптированный нами для пациента с тяжелой формой гемофилии А на основании материалов, приведенных в публикации В. Beken и соавт. [11]: ♦ В оригинальный флакон, содержащий используемый
pdFVIII в количестве 500 МЕ, согласно инструкции
по медицинскому применению вносили 10 мл растворителя, входящего в комплект поставки. После
полного растворения при комнатной температуре в базовом растворе лекарственного средства pdFVII содержание фактора VIIIбыло 50 МЕ/мл.
♦ Приготовление рабочих растворов FVШ для выполнения процедуры десенсибилизации осуществляли с соблюдением правил асептики:
— рабочий раствор № 1: 0,5 мл базового раствора (25МЕ фактора VIII) развести до 250мл изотоническим раствором натрия хлорида; раствор содержит 0,1 МЕ/мл фактора VIII;
— рабочий раствор № 2: 5 мл базового раствора (250 МЕ фактора VIII) развести до 250мл изотоническим раствором натрия хлорида; раствор содержит 1 МЕ/мл;
— рабочий раствор № 3:10 мл базового раствора (500 МЕ фактора VIII) развести до 20 мл изотоническим раствором натрия хлорида; раствор содержит 25 МЕ/мл.
♦ Растворы для внутривенного введения на каждом этапе готовили путем добавления к соответствующему рабочему раствору с известным содержанием МЕ фактора VIII изотонического натрия хлорида в количестве, необходимом для получения общего вводимого объема, равного 20 мл.
Схема инфузии растворов для внутривенного введения, содержащих pdFVIII в необходимых количествах, представлена в таблице.
На протяжении 3 нед была выполнена процедура десенсибилизации пациента к фактору VIIIпутем поэтапного внутривенного введения pdFVIIIот 0,01 до 400 МЕ в объеме 20мл за 15мин с интервалом между введениями 1 день. Процедуру пациент перенес без нежелательных
явлений. Через 1 день после завершения процедуры десенсибилизации за 30 мин было введено 500 МЕ pdFVIII, после чего у больного возникло затрудненное носовое дыхание, которое было восстановлено самостоятельно через 15—20 мин. После завершения десенсибилизации базовая активность фактора VIII — 0,6 %, титр ингибиторов к фактору VIII — 0 БЕ/мл.
Ребенку была продолжена вторичная профилактика кровотечений путем введения 1 раз в неделю 38 МЕ/кг (500 МЕ) pdFVIII, прошедшего процедуру десенсибилизации. Введение pdFVIIIосуществляли за 30мин в условиях стационара после премедикации (клемастин 0,1 % 0,35мл внутривенно за 3—5мин) за 15—20мин до инфу-зии. Впоследствии режим введения изменен на 500 МЕ через 120 ч, 500 МЕ через 72 ч. На 20-й день введения (через 18 нед) при исходной активности фактора VIII 0,6 %, титре ингибиторов к фактору VIII0 БЕ/мл было выполнено фармакокинетическое исследование с регистрацией ответа на введение 31 МЕ/кг: Т12 = 11,1 ч; Ка = 0,0622; восстановление 2,35 %/МЕ/кг. За период 26 нед имело место 54 дня введения (48 дней введения в режиме профилактики, 6 дней введения в связи с образованием межмышечных гематом после травм). Гематомы образовывались преимущественно через 72 ч после предшествовавшего введения.
Увеличение массы тела ребенка с 13 до 19 кг стало поводом для увеличения количества вводимого фактора с 500 до 1000 МЕ pdFVIII и величины профилактической дозы с 31 МЕ/кг (500 МЕ/16 кг) до 52 МЕ/кг в режиме вторичной профилактики 1000 МЕ pdFVIII через 72 ч начиная с 55-го дня введения после десенсибилизации. На 75-й и 100-й дни введения после десенсибилизации
CV CV
CV CV
CS
CV CV
CV CV
Схема инфузии растворов плазменного фактора свертывания крови VIII (pdFVIII) для внутривенного введения Infusion scheme ofplasma coagulation factor VIII solutions (pdFVIII) for intravenous administration
Этап Step № раствора Solution No. Время инфузии, мин Объем рабочего раствора за этап, мл доза за этап, МЕ кумулятивная доза, МЕ
Infusion time, min Dose infused per step, IU
Working solution volume infused per step, mll cumulative dose, IU
1 1 15 0,1 0,01 0,01
2 1 15 0,3 0,03 0,04
3 1 15 0,5 0,05 0,09
4 1 15 1,0 0,1 0,19
5 2 15 0,25 0,25 0,44
6 2 15 0,5 0,5 0.94
7 2 15 1,0 1,0 1,94
8 2 15 2,0 2,0 3,94
9 3 15 0,2 5,0 8,94
10 3 15 0,4 10 18,94
11 3 15 0,8 20 38,94
12 3 15 16,4 411 450,0
cv cv
ev ev
ев
cv cv
ev ev
остаточная активность фактора VIIIизменилась с 1,65 до 1,23 %, восстановление фактора in vivo — 1,9— 2,1 %>/МЕ/кг, титр ингибиторов к фактору VIII — 0 БЕ/мл.
Через 50нед (114-й день введения) вторичной профилактики pdFVIII, прошедшим процедуру десенсибилизации, на 15-й минуте после введения 1000 МЕ pdFVIII возникла разлитая гиперемия кожи лица, груди, рук. Гиперемия кожи сопровождалась сухим кашлем, затрудненным дыханием, реакция купирована введением 15 мг преднизолона. На консилиуме было принято решение о прекращении введения концентрата фактора свертывания крови VIII; для остановки кровотечений рекомендовано использовать препарат рекомбинантного активированного фактора VII в дозе 90 мкг/кг каждые 3 ч до остановки кровотечения в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. На протяжении последующих 29 нед имело место 25 случаев спонтанных кровоизлияний в мышцы и мягкие ткани в области локтевых, коленных и голеностопных суставов. При массе пациента 19 кг для купирования геморрагического синдрома за 29 нед использовано 115 мг рекомбинантного активированного фактора VII.
После закупки лекарственного средства эмицизумаб ребенок был переведен на вторичную профилактику кровотечений в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Временно запрещены профилактические прививки. В настоящее время после 26 нед введения эмицизумаба нежелательных явлений не зарегистрировано, геморрагических эпизодов не отмечено.
Результаты и обсуждение
Анафилактическая реакция в виде стридора после 98 дней введения фактора свертывания крови VIII, полученного из донорской плазмы (двойная вирус-инактивация: тепловая и сольвент-детергентная обработка) и анафилактический шок на 1-е введение рекомбинантного фактора VIII человека 4-го поколения у пациента с тяжелой формой гемофилии А, не имевшего ингибиторов к фактору VIII и аллергического анамнеза, стали поводом для выбора гемостатическо-го средства для остановки и профилактики кровотечений.
Анализ публикаций показал, что анафилактические реакции на введение фактора свертывания крови VIII являются редким (частота от 0,3 % [12] до 0,9 % [5]), но достаточно хорошо представленным в научных статьях осложнением заместительной гемостатической терапии у пациентов с тяжелой формой гемофилии А. Приведены сообщения об анафилактических реакциях и аллергии у пациентов с гемофилией A на производные плазмы [5] и рекомбинантные концентраты фактора VIII [6, 8]. Патофизиология этих редких аллергических и анафилактических реакций, связанных с фактором VIII, до конца не изучена. В целом, по мнению большинства исследователей, наиболее распространенными реакциями на лекарственные средства
и препараты крови являются признаки гиперчувствительности 1-го типа, опосредованные появлением специфических IgE к фактору VIII [13].
Пусковым механизмом для выработки специфических IgE к фактору VIII могут быть следовые количества белков человеческой крови или присутствие альбумина животного происхождения в качестве стабилизатора в готовой лекарственной форме pdFVIII. Наличие альбумина в качестве стабилизатора или присутствие белков клеток яичника китайского хомячка (Chinese hamster ovary) в культуральной среде или готовом продукте после выделения и очистки рекомби-нантных препаратов фактора VIII 1-го и 2-го поколения также может инициировать анафилактическую реакцию. Исследователи вестерн-блоттингом показали рост титра антител IgE и IgG на рекомбинантную форму фактора VIII 3-го поколения (адвейт (Бакстер)) у пациента с тяжелой формой гемофилии А [8].
В качестве одного из вариантов альтернативной терапии при анафилактических реакциях пациентов с гемофилией A исследователи рассматривали лекарственные средства, содержащие рекомбинантный фактор свертывания крови VIII человека 4-го поколения (например, симоктоког альфа) [9], так как они продуцируются клеточными линиями эмбриональных клеток почки человека и не содержат добавленного белка человека или животного происхождения [14]. Исследователи предположили, что технология получения рекомбинантного фактора свертывания крови VIII с использованием культуры клеток человека должна минимизировать риск аллергических и анафилактических реакций из-за отсутствия белков нечеловеческого происхождения и структуры белка, похожего на эндогенный человеческий фактор VIII. Было высказано мнение о том, что отсутствие фактора Вил-лебранда в комплексе с вводимым реципиенту фактором VIII потенциально способно повысить иммуно-генность продуктов рекомбинантного фактора VIII, поскольку это может помешать распознаванию антигенных эпитопов в очищенных продуктах фактора VIII [15, 16].
На протяжении 20 лет нами в лечебном учреждении у 1 (0,9 %) из 114 пациентов, получавших заместительную гемостатическую терапию, была зарегистрирована анафилактическая реакция в виде стридора на введение pdFVIII по поводу гемофилии А. Анафилактический шок на введение реком-бинантного фактора свертывания крови VIII человека 4-го поколения возник у 1 из 4 пациентов, получавших препарат в течение 5 лет. Следует отметить, что в настоящее время за весь период использования рекомбинантного фактора свертывания крови VIII человека 4-го поколения в различных странах мира нет ни одного сообщения о возникновении анафилактического шока.
Из-за отсутствия технической возможности мы не смогли определить специфические антитела в виде
^Е и IgG4 к рекомбинантному фактору свертывания крови VIII человека. Титр ингибиторов к фактору VIII, определенный методом Bethesda (в модификации Nijmеgen) [17], в динамике наблюдения не превышал 0 БЕ/мл. Было принято решение через 3—4 нед после развития анафилактического шока на рекомбинантный фактор свертывания крови VIII человека 4-го поколения при отрицательной внутрикожной пробе на pdFVIII другого производителя провести процедуру десенсибилизации к pdFVIII, не содержащему следовых количеств белка в качестве стабилизатора и подвергнутого технологии вирусинактиации, не нарушающей структуру фактора VIII и его способность связываться с фактором Виллебранда.
После проведенной процедуры десенсибилизации была возобновлена вторичная профилактика кровотечения с использованием pdFVШ, всего после десенсибилизации имело место 113 дней введения. Через 50 нед на 114-й день введения pdFVIII у нашего пациента вновь возникла анафилактическая реакция. Данное обстоятельство определило показания для перевода на вторичную профилактику кровотечений
лекарственным средством эмицизумаб, замещающим функцию отсутствующего фактора свертывания крови VIII.
Заключение
Анафилактический шок на введение лекарственного средства, содержащего фактор свертывания крови VIII, представляет серьезную опасность для жизни пациента с гемофилией А и определяет показания для его отмены. Кожная проба, подтверждающая возможность выбора лекарственного средства, и процедура десенсибилизации пациента предоставляют врачу шанс временного продолжения заместительной гемо-статической терапии другим концентратом фактора свертывания крови VIII. Введение препаратов, содержащих рекомбинантный активированный фактор VII, для остановки или профилактики кровотечения представляет краткосрочный вариант оказания медицинской помощи. Профилактика геморрагических осложнений при гемофилии на долговременной основе может быть достигнута путем назначения лекарственных средств, замещающих функцию отсутствующего фактора.
CV CV
CV CV
CS
CV CV
CV CV
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Eyster M.E., Bowman H.S., Havers-tick J.N. Adverse reactions to factor VIII infusions. Ann Intern Med 1977;87(2):248. DOI: 10.7326/0003-4819-87-2-248_1.
2. Ahrons S., Glavind-Kristensen S., Drachmann O., Kissmeyer-Nielsen F. Severe reactions after cryoprecipitated human factor VIII. Vox Sang 1970;18(2):182—4. DOI: 10.1111/ j.1423-0410.1970.tb01445.x.
3. Clapp R., Green D. Reaction to rapidly infused AHF cryoprecipitate.
N Engl J Med 1969;281(6):329. DOI: 10.1056/NEJM196908072810617.
4. Eisen V. Studies of fibrinogen fractions isolated from human plasma by precipitation with cold ether. II. Enzymic activities resembling plasma kallikrein
and C'I-esterase. Br J Haematol 1965;11(5):576-85.
DOI: 10.1111/j.1365-2141.1965.tb00102.x.
5. Montalvao S.A.L., Tucunduva A., Siqueira L.H. et al. Allergic reaction
in a cohort of haemophilia A patientsusing plasma-derived factor VIII (FVIII) concentrate is rareand not necessarily triggered by FVIII. Haemophilia 2015; 21(4):e281-5. DOI: 10.1111/hae.12647.
6. Pernod G., Armari C., Barro C. et al. Anaphylaxis following the use of a plasma-derived immunopurified monoclate-P, and the recombinant Recombinate
and Kogenate factor VIII: a therapeutic challenge. Haemophilia 1999;5(2):143-4.
7. Franchini M., Lippi G. Recombinant factor VIII concentrates. Semin Thromb Hemost 2010;36(5):493-7.
DOI: 10.1055/s-0030-1255443.
8. Kadar J., Schuster J., Hunzelmann N. IgE-mediated anaphylactic reaction
to purified and recombinant factor VIII in a patient with severe haemophilia A. Haemophilia 2007;13(1):104-5. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2006. 01339.x.
9. Pires S., Sevivas T., Chaves Loureiro C. et al. Anaphylaxis after treatment with recombinant factor VIII: investigation and therapeutic challenge. BMJ Case Rep 2018;11(1):e227426.
DOI: 10.1136/bcr-2018-227426.
10. Platt C.D., D'Angelo L., Neufeld E.J., Dioun Broyles A. Skin testing, graded challenge, and desensitization to von Willebrand factor (VWF) products
in type III vonWillebrand disease (VWD). J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4(5):1006-8. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.05.017.
11. Beken B., Celik V., Ozdemir P.G. et al. Successful desensitization of a patient with possible IgE-mediated anaphylactic reaction to FVIII/VWF concentrate. Pedi-atr Allergy Immunol Pulmonol 2019;32(2): 81-4. DOI: 10.1089/ped.2018.0969.
12. Levy-Mendelovicha S., Livnata T., Barg A.A. et al. Allergy and inhibitors in hemophilia - a rare complication
with potentialnovel solutions. Blood Cells
Mol Dis 2020;80:102370.
DOI: 10.1016/j.bcmd.2019.102370.
13. Cugno M., Mancuso M.E., Tedeschi A. et al. Involvement of the IgE-basophil system and mildcomplement activation in haemophilia B with anti-factor IX neutralizingantibodies and anaphylaxis. Haemophilia 2017;23(4):e348-53. DOI: 10.1111/hae.13282.
14. Sandberg H., Kannicht C., Stenlund P.
et al. Functional characteristics of the novel, human-derived recombinant FVIII protein product, human-cl rhFVIII. Thromb Res 2012;130(5):808-17. DOI: 10.1016/j.thromres.2012.08.311.
15. Behrmann M., Pasi J., Saint-Remy J.M.R. et al. Von Willebrand factor modulates factor VIII immunogenicity: comparative study of different factor VIII concentrates in a haemophilia A mouse model. Thromb Haemost 2002;88(2):221-9.
16. Gensana M., Altisent C., Aznar J.A. et al. Influence of von Willebrand factor
on the reactivity of human factor VIII inhibitors with factor VIII. Haemophilia 2001;7(4):369-74. DOI: 10.1046/j.1365-2516.2001.00526.x.
17. Verbruggen B., Novakova I., Wessels H. et al. The Nijmegen modification
of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995;73(2):247-51.
СМ
СМ СМ
ев
Вклад авторов
В.В. Дмитриев: разработка идеи проекта, подготовка рукописи к рассмотрению;
М.Г. Наумович: лечащий врач пациента, осуществлявший непосредственную курацию и проведение манипуляций на этапе десенсибилизации;
ÔJ Е.В. Дмитриев: курирование протокола профилактики ингибиторной формы гемофилии, подбор и перевод иностранных публикаций, участие в обсуждении проекта. Authors' contributions
V.V. Dmitriev: design development, article writing;
M.G. Naumovich: patient attending physician, who supervised and performed manipulations at the stage of desensitization; E.V. Dmitriev: supervising the protocol for inhibitory hemophilia prevention, review of foreign publications, participation in the discussion.
® ORcID авторов / ORcID of authors
В.В. Дмитриев / V.V. Dmitriev: https://orcid.org/0000-0002-2738-429X Ss Е.В. Дмитриев / E.V. Dmitriev: https://orcid.org/0000-0003-0233-7718
О конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
_ Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. г- Financing. The work was performed without external funding.
о Соблюдение прав пациентов. Родители пациента подписали информированное согласие на публикацию его данных. "" compliance with patient rights. There is given the parental informed consent to the publication of child's data. CM CM a CM
CM
Статья поступила: 20.12.2021. Принята к публикации: 18.02.2022. Article submitted: 20.12.2021. Accepted for publication: 18.02.2022.
