CC BY
20
Раздел - клинические наблюдения
Редкий клинический случай тимомы типа А: клиническая характеристика и
результаты стереотаксического облучения множественных метастазов в печени
1 12 ^дибе Н., . Измайлов Т.Р.
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Российский Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н И. Пирогова»), Москва 117997, ул. Островитянова, 1 Сведения об авторах
Измайлов Тимур Раисович - д.м.н., заведующий дневным радиотерапевтическим стационаром ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ, профессор кафедры Рентгенорадиологии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н.И. Пирогова». E-mail: T-izm@mail.ru, SPIN-код автора в РИНЦ:4799-8640
Сидибе Нелли - клинический ординатор ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ Контактное лицо: Сидибе Нелли, клинический ординатор ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ, 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86, e-mail: nellysidibe@yahoo.com
Резюме
В статье представлен редкий клинический случай пациентки 72 лет с клиническим диагнозом: Тимома, тип А, метастатическое поражение головного мозга, легких, печени. Частота встречаемости данного заболевания составляет от 0,2 до 1,5% всех злокачественных новообразований. На сегодняшний день существует морфологическая классификация, пересмотренная ВОЗ в 2015 году, которая выделяет подтипы тимомы в зависимости от гистологического строения (А, атипичный А, AB,
B1, B2, B3). Данная классификация учитывает форму опухолевых клеток и количество лимфоцитарного компонента. Для стадирования по степени инвазии в окружающие ткани широко используется классификация Масаоки (1981), а также классификация TNM. Тимомы, как правило, представляют собой индолентные опухоли, имеющие относительно благоприятный прогноз. Они редко (3 - 5%) метастазируют за пределы грудной клетки. По данным литературы, подтип А является наиболее благоприятным вариантом тимомы, c благоприятным прогнозом и общей выживаемостью более 15 лет. В данной статье приведен редкий клинический случай гистологически подтвержденной тимомы типа А с агрессивным течением, характеризующимся множественным отдаленным метастазированием, а также описан результат стереотаксического облучения метастазов тимомы в печени.
Ключевые слова: тимома типа А, метастазы в печени, стереотоаксическое облучение
Rare clinical case of thymoma type A: clinical characteristics and results of stereotactic irradiation of multiple liver metastases
1Sidibe N., 1,2Izmailov T.R.
1Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the
Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), 117997 Moscow, Profsoyuznaya str., 86
Pirogov Russian National Research Medical University, 117997 Moscow, Ostrovityanova str., 1 Authors
Sidibe N. - resident of the Radiation Therapy Department of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. E-mail: nellysidibe@yahoo.com
Izmailov T.R. - MD, DSc, Leading researcher of the Laboratory of Radiation Therapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology; professor of the Rentgenoradiology Department, Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: T-izm@mail.ru, SPIN-code:4799-8640
Summary
The article presents a rare clinical case of a 72-year-old patient with a clinical diagnosis: Thymoma, type A, metastatic brain, lung, and liver damage. The incidence of thymoma varies in the range from 0.2 to 1.5% of all malignancies. Morphological classification, revised by WHO in 2015, distinguishes subtypes of thymoma depending on the histological structure (A, atypical A, AB, B1, B2, B3). This classification takes into account the shape of the tumor cells and the amount of the lymphocytic component. The Masaoka classification (1981), as well as the TNM classification, are widely used for thymoma staging by the degree of invasion into surrounding tissues. Thymomas are usually indolent tumors with a relatively favorable prognosis. They rarely (3 - 5%) metastasize beyond the chest. According to the literature, subtype A is the most favorable variant of thymoma, with a favorable prognosis and overall survival of more than 15 years. This article presents a rare clinical case of histologically confirmed type A thymoma with an aggressive course characterized by multiple distant metastasis. The article also describes the result of stereotactic irradiation of thymoma metastases in the liver. Keywords: thymoma type A, liver metastases, stereotactic irradiation
Введение
Тимома - это новообразование вилочковой железы, которое происходит из ее собственной эпителиальной ткани. Опухоль возникает у взрослых в возрасте от 40 до
70 лет, крайне редко встречается в детском и подростковом возрастах [7]. Этиология тимом до сих пор остается неизвестной. По данным литературы, алкоголь, табакокурение и ионизирующее излучение не являются факторами риска для развития новообразования в данной локализации [7]. Отмечается высокий уровень заболеваемости тимомой среди афроамериканцев, а также азиатов и жителей тихоокеанских островов, что может говорить о наличии влияния генетической компоненты на развитие данного заболевания [7]. На протяжении многих лет были представлены различные классификации тимом, которые не были универсальными, и постоянно изменялись. В конечном счете, была разработана классификация ВОЗ, пересмотренная в 2015 году [2]. Эта классификация разделяет тимому на подтипы A, атипичный А, АВ, В1, В2 и В3 в дополнение к более редким вариантам, таким как микронодулярная тимома, метапластическая тимома или склерозирующая тимома
(Табл. 1).
Таблица 1. Классификация тимом, пересмотренная ВОЗ в 2015 году
Подтип тимомы Обязательные критерии Дополнительные критерии
Тип А Преобладание доброкачественных, веретенообразных эпителиальных клеток, незначительное количество или отсутствие незрелых (Tdt+) T клеток во всей опухоли Полигональные эпителиальные клетки, CD20+ эпителиальные клетки
Атипичный тип А Сходные критерии с типом А + комедо-некроз, повышенная митотическая активность (> 4/2 мм ), сгущение ядер Полигональные эпителиальные клетки, CD20+ эпителиальные клетки
Тип AB Преобладание доброкачественных, веретенообразных эпителиальных клеток, изобилие незрелых (Т&+) Т клеток фокально и во всей опухоли Полигональные эпителиальные клетки, СБ20+ эпителиальные клетки
Тип Б1 Тимусоподобная архитектура и цитология: обилие незрелых Т клеток, ареалы медуллярных островков, немногочисленные полигональные или дендрические эпителиальные клетки без сколонности к скоплению (< 3 соприкасающихся эпителиальных клеток) Тельца Гассаля, периваскулярные пространства
Тип В2 Повышенное число одиночных или без склонности к скоплению полигональных или дендрических эпителиальных клеток, смешанные с большим количеством незрелых Т-клеток Медуллярные островки, тельца Гассаля, периваскулярные пространства
Тип В3 Слой полигональных атипичных эпителиальных клеток; отсутствие или небольшое количество межклеточных мостиков, немногочисленность или отсутствие смешанных Т&+ клеток Тельца Гассаля, периваскулярные прострнаства
мж Узелки или веретенообразные /овальные эпителиальные клетки, Лимфоидные фолликулы,
окруженные лимфоидной стромой моноклональные В- клетки и/или плазматические клетки (реже)
Метапластическая тимома Бифазная опухоль, состоящая из солидных ареалов эпителиальных клеток в окружении доброкачественных веретенообразных клеток; отсутствие незрелых Т клеток Плеоморфизм эпитеалиальных клеток; актин, кератин, или ЕМА-позитивных клеток
Редкие формы тимом
Для стадирования и определения прогнозов также широко используется классификация Масаоки, целью которой является оценка распространенности опухолевого процесса, целостности капсулы, наличия микро-макроскопической инвазии в окружающие структуры, лимфогенного либо гематогенного метастатического распространения. Местная инвазия в органы плевральной полости оценивается по очередности поражения анатомических барьеров - поражение капсулы опухоли, медиастинальной плевры, клетчатки средостения определяет I - II стадию [6]. При III стадии отмечается инвазия опухоли в перикард, легкое, магистральные сосуды средостения. IV стадия разделяется на ГУа - диссеминация по плевре или перикарду и ГУЬ - наличие отдаленных лимфогенных, гематогенных метастазов (Табл. 2). Согласно рекомендациям ВОЗ 2015 г., рекомендована оценка иммуногистохимических признаков в качестве критериев для диагностики тимом.
Примерами являются различия между тимомами типа А и АВ по количеству и количеству незрелых TdT+ Т-клеток (Терминальные дезоксинуклкотидилтрансфераза-положительные клетки) [2].
Таблица 2. Соотношение стадирования по Masaoka-Koga с ТКМ-классификацией
Стадия I ТОМ Т^оМ) Описание Макроскопически и микроскопически полностью инкапсулированная опухоль без инвазии в окружающие ткани
11а Т^оМ) Минимально инвазивное распространение - капсула инфильтрирована на всю толщину, что выявляется последующим микроскопическим исследованием
ПЬ Т^оМ) Макроскопическая инвазия тимуса в окружающую жировую ткань, медиастинальную плевру или перикард
III Ша ШЬ Тз-4КоМо Макроскопическое прорастание в соседние органы (перикард, легкое, диафрагмальный или блуждающий нерв); инвазия в крупный сосуд
ГУа Т^^Мо Метастазы в плевру или перикард; микроскопически подтвержденные узелки отдельно от первичной опухоли, связанные с висцеральной или париетальной плеврой, на перикарде или эпикардиальной поверхности
ГУЬ Т1-4Ко-2М1 Лимфогенное или гематогенное метастазирование. Любое поражение лимфоузлов (переднего средостения, грудной клетки, шейных узлов, любые другие экстраторакальные узлы). Отдаленные метастазы (экстраторакальные), или узлы в легочной паренхиме (не
плевральные имплантаты)
Клиническое наблюдение
Пациент К., женщина 72 лет, обратилась в Российский научный центр Рентгенорадиологии в ноябре 2019 г. с жалобами на слабость и утомляемость. Анамнез заболевания: со слов пациента и согласно представленной медицинской документации, в 2005 г. выполнено хирургическое лечение в виде удаления медуллярной веретеноклеточной мелкоклеточной тимомы переднего средостения. В 2009 г. отмечено прогрессирование заболевания, в виде появления множественных метастатических очагов в легких. В ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» выполнена биопсия легких. Заключение гистологического исследования: иммуноморфологические признаки опухоли соответствуют тимоме тип А. В 2015 г. выявлено дальнейшее прогрессирование - метастатическое поражение головного мозга, в связи с чем, было проведен курс радиохирургического лечения на Гамма-ноже на область метастаза в головном мозге (10.05.2016 г.), после проведено 6 курсов ПХТ по схеме ЕР в ноябре 2016 и в сентябре 2017.
Анализы крови (2017 г.): серотонин - 92,1 нг/мл.; хромогранин А - 138,7 нг/мл. Выполнена пункция костного мозга в 2017 г.: в костном мозге морфологическая картина характеризует парциальную красноклеточную аплазию вторичного генеза (ПККА), возможно иммуноопосредованную, в анамнезе тимома. Консультирована гематологом: ПККА без хромосомных аномалий, зависимая от трансфузий эритроцитарной массы ежемесячно.
С целью подтверждения диагноза, был выполнен повторный пересмотр в РОНЦ им. Блохина: опухоль в стенке бронха имеет гистологическое строение тимомы, тип А. С целью определения лекарственной чувствительности опухоли проведено ИГХ
исследование с АТ к рецепторам соматостатина. В клетках опухоли полностью отсутствует мембранная экспрессия SSTR2A, 88ТЯ-5. Экспрессия рецепторов видна в эндотелии сосудов (положительный контроль). Заключение: Морфологическая картина метастатического поражения легкого соответствует диагнозу тимомы, тип А. ИГХ статус рецепторов соматостатина 2А и 5 типов в опухоли - негативный.
В связи со стенозом верхних дыхательных путей, в ноябре 2019 г. выполнена эндоскопическая реканализация бронхов. В 2019 г. выявлено дальнейшее прогрессирование заболевания: продолженный рост метастазов в головном мозге, а также появление метастазов в печени. Был выполнен повторный курс радиохирургии на область метастазов в головном мозге на аппарате Гамма-нож (март 2о19 г.), затем проведено 4 курса химиотерапии 1 раз в 21 день по схеме антиметаболитами группы аналогов пиримидина (гемцитабин 8оо мг внутривенно капельно в 1 день + капецитабин 1650 мг/м внутрь в день 1 - 14 дни). При контрольном обследовании после ХТ отмечена положительная динамика в виде уменьшения метастатических очагов в печени и легких. Проведены 5 и 6 курсы химиотерапии антиметаболитаом группы аналогов пиримидина по схеме (Гемцитабин 800 мг 1, 8 день).
После химиотерапии, при МРТ печени в ноябре 2019 г.: на серии МР-томограмм органов брюшной полости и забрюшинного пространства до и после внутривенного контрастного усиления в структуре печени в правой доле выявлены множественные очаги вторичного поражения (> 1о). Наибольший очаг визуализируется в нижних отделах S6 размером 4,1 х 4,2 см с прорастанием капсулы, без четкой границы с латеральным контуром правой почки на протяжении около 1,5 см. Контур почки деформирован, вероятно, за счет опухолевой инвазии в S4 очаг (размер 3 см). В левой доле единичный очаг в S2 по передней поверхности размером 1,1 см. Портальная вена до 10 мм, правая средняя и левая печеночные артерии не изменены. Данных за
наличие увеличенных лимфатических узлов, свободной жидкости, костно-деструктивных изменений не выявлено. Заключение: МР-картина множественного вторичного поражения печени, очаг в S6 с признаками экстраорганной инвазии.
В ноябре 2019 г. госпитализирована в дневной радиотерапевтический стационар РНЦРР, где с 14 ноября 2019 г. по 19 ноября 2019 г. проведен курс дистанционной конформной лучевой терапии с использованием МЬС и портальной визуализации на медицинском линейном ускорителе электронов Уапап ТгцеБеаш в режиме УМЛТ на очаги метастатического поражения печени 87-Б8 и зону субклинического распространения с РОД 10 Гр за 3 фракции до СОД 30 Гр (Рис.1). Лечение проводилось на фоне гепатопротекторной терапии (гептрал 400 мг/сутки внутривенно №10, карсил 70 мг х 3 раза в сутки №10). Курс дистанционной лучевой терапии проводился с применением методики Яар1ёЛге на линейном ускорителе Уапап ТгцеЬеаш, которая позволила избежать превышения толерантных доз на органы риска (Рис. 2.)
External Beam Planning
External Beam Plannrg 10 0 42 RNCRR, Moscow
Structure Structure Status Coverage [*/%] Volume IWn Dose Max Dote Mean Dote Modal Dote Median Dote StdDev
PTV1 Approved 100 0/ 100 0 Жбст' 224Gy 32.5 Gy 299Gy 30 6 Gy 30 3Gy 15 Gy
PTV3 Approved 100 0/ 100 1 210071* 25 0Gy 32 3Gy 30 2Gy 30 6 Gy 30 3Gy 09Gy
- GTV3 Approved 100.0/ 100 1 102 cm» 29 0 Gy 32.1 Gy 30.4 Gy 30 6 Gy 30.4 Gy 0.6 Gy
- SPLEEN Approved 1000/1000 198 8 cm» 01 Gy 36Gy 09Gy 01 Gy 0.9 Gy 0.7 Gy
Рисунок 2. План стереотаксической лучевой терапии с гистограммой «доза-объем».
Из гистограммы и изодозных распределений видно, что план облучения удовлетворяет критерию равномерности и достижению необходимого значения по
дозам в очагах, а также существенно минимизирует дозовые нагрузки на критические структуры [1].
Спустя 3,5 месяца после стереотаксического облучения метастазов печени, было проведено контрольное дообследование с целью оценки выполненного лечения. На серии МР-томограмм органов брюшной полости и забрюшинного пространства до и после внутривенного контрастного усиления в структуре печени, в правой доле определяются множественные очаги вторичного поражения (> 1о). В сравнении с данными от 01.11.19 г. отмечается увеличение всех очагов в среднем на 0,2 - 0,5 см, наибольший очаг визуализируется в нижних отделах S6 размером 4,7 х 5 см (ранее 4,1 х 4, 2 см) с прорастанием капсулы, без четкой границы с латеральным контуром правой почки на протяжении около 1,5 см. Контур почки деформирован, вероятно, за счет опухолевой инвазии. В S4 наблюдается очаг 3 см. Отмечается появление нескольких новых очагов в правой доле размером 0,2 - 0,4 см. В левой доле единичный очаг в S2 по передней поверхности размером 0,5 см (ранее 0,1 см).
Несмотря на выраженную отрицательную динамику, очаги метастазирования, на которые проводилась стереотаксическая лучевая терапия, почти полностью регрессировали по сравнению с данными МР-картины от 01.11.2о19 г. (Рис. 3).
Рисунок 3. Сравнение облученных метастатических очагов через 3 месяца после проведения лучевой терапии (объем облученных очагов наложен на МР-срезы от
21.о2.2о2о г.).
Обсуждение
Согласно литературным данным, новообразования тимуса встречаются крайне редко, составляя менее 1% всех злокачественных опухолей [8]. Метастазирование обычно ограничиваются плеврой, перикардом или диафрагмой, тогда как отдаленные метастазы встречаются довольно редко. В 2017 году Grajkowska и соавторами был описан случай тимомы подтипа А с метастазами в легких и головного мозга у пациентки 66 лет через 10 лет после хирургического удаления первичной опухоли тимуса [4]. Пациентке была проведена лобэктомия с целью удаления метастатических очагов в легких, после было выполнено удаление метастаза в головном мозге. Послеоперационный период протекал без осложнений, однако через 15 дней после нейрохирургического вмешательства у пациентки развилась двусторонняя пневмония. Впоследствии данное состояние осложнилось эпилептическим статусом, и пациентка умерла через 25 дней, несмотря на оказание специализированной медицинской помощи [4]. Заключение
Тимома - это редкая опухоль, возникающая из эпителия тимуса; она является наиболее распространенной солидной первичной опухолью средостения, и на ее долю приходится 20% новообразований органов грудной клетки [5]. Схема ВОЗ определяет тимому подтипа А как эпителиальную неоплазию, лишенную отчетливой дольчатости и состоящую из веретенообразных или овальных опухолевых эпителиальных клеток, почти не имеющих лимфоцитарных инфильтратов. Они классифицируются как доброкачественные опухоли, при этом показатель 5 - 10 летней общей выживаемости составляет 100% [3]. Однако недавние исследования показывают, что доброкачественность данного заболевания не однозначна. Дальнейшее детальное изучение биологии тимомы, несомненно, позволит разработать более эффективные
методы лечения, направленные на повышение общей выживаемости, улучшение качества жизни и снижение нежелательных последствий лечения. В заключение, хочется отметить, что внегрудное рецидивирование тимомы встречается очень редко и может произойти спустя годы после хирургического удаления первичной опухоли, поэтому, несмотря на радикальное лечение новообразования, для всех этих больных необходимо обязательное динамическое наблюдение в течение всей жизни. Конфликт интересов
Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов. Список литературы
1. Измайлов Т.Р., Смыслов А.Ю., Амелина Н.С. Подготовка и реализация планов облучения пациента, проходившего лечение в ФГБУ «РНЦРР» с использованием метода стереотаксиса. Вестник "Российского научного центра рентгенорадиологии". 2017. № 3. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v17/docs/izmailov.pdf (Дата обращения: 20.03.2020 г.).
2. den Bakker M.A., Roden A. C., Marx A., Marino M. Histologic Classification of Thymoma: A Practical Guide for Routine Cases. J Thorac Oncol. 2014. V. 9. (9 Suppl. 2). P. S125-S130.
3. Engles E.A. Epidemiology of thymoma and associated malignancies. J Thorac Oncol. 2010. V. 5 (10 Suppl. 4). S260-2655.
4. Grajkowska W., Matyja E., Kunicki J., et al. AB thymoma with atypical type A component with delayed multiple lung and brain metastases. J Thorac Dis. 2017. V. 9. No. 9. E808-E814.
5. Kelly R.J., Petrini I., Rajan A., et al. Thymic malignancies: from clinical management to targeted therapies. J Clin Oncol. 2011. V. 29. No. 36. P. 4820-4827.
6. Masaoka A. Staging System of Thymoma. J Thorac Oncol. 2010. V. 5. (10 Suppl. 4). P. S304-S312.
7. NCCN Guidelines Version 1.2020. Thymomas and Thymic Carcinomas. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thymic.pdf.
8. Passuello N., Pozza G., Blandamura S., et al. Thymoma metastatic to liver and pancreas: case report and review of the literature. J Int Med Res. 2017. V. 45. No. 2. P. 868874.
