CC BY
52
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
3ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
4ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва
X-сцепленная умственная отсталость (XLID), как правило, ассоциируют с перестройками хромосомы X и вариациями числа копий (CNV), включающими X-сцепленные гены. Тем не менее, анализы XLID — ассоциированных хромосомных перестроек, проведенные при помощи микрочипов с высокой разрешающей способностью, мало описаны в доступной литературе. В данном исследовании нами были проанализированы 312 пациентов с умственной отсталостью, аутизмом и врожденными пороками развития при помощи молекулярного кариотипирования (разрешение более 1 кб) и оригинальной биоинфор-матической технологии оценки степени патогенности CNV XLID-ассоциированные генетические перестройки были обнаружены у 11 детей (3,5%). Среди них: мозаичная делеция Xp22.32p22.2 (4700 кб/жен. пол) с делецией Xp22.31 (710 кб), делеция Xp22.12 (1467 кб/жен.пол), дупликация Xp22.31 (616 кб/жен. пол), дупликация Xp21.2 (254 кб/муж.пол), мозаичная делеция Xq21.2q21.33 (8800 кб/жен.пол). Трое детей имели множественные перестройки хромосомы X. Соотношение полов составило 7/4 (девочки/мальчики). Стоит отметить, что X-сцепленный характер патологии может объяснить половой перевес в распространенности нейроповеденческих заболеваний (т.е. умственной отсталости и аутизма). В данном исследовании было показано, что XLID-ассоциированные хромосомные перестройки также распространены у пациентов женского пола. Кроме того, принимая во внимание оценки распространенности бессимптомных носителей X-сцепленных мутаций и/или перестроек хромосомы X (СКЫУ), возможно продолжить рассуждения о вкладе хромосомной/геномной патологи в болезни у человека. В данной когорте оказались широко распространены мозаичные перестройки. Принимая во внимание то, что соматический хромосомный мозаицизм был признан важным, но трудно устанавливаемым фактором, влияющим на этиологию нарушений интеллекта, наше исследование делает новый шаг в изучении роли субмикроскопических несбалансированных перестроек хромосомы X при XLID, предполагая, что такие хромосомные перестройки являются более значимыми факторами, чем считалось ранее. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-35-00060).
РЕДКИЕ ГЕНОМНЫЕ БОЛЕЗНИ: ВЫСОКОРАЗРЕШАЮЩИЙ ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ ВАРИАЦИЙ ЧИСЛА КОПИЙ ДНК (СЧУ) У ДЕТЕЙ С НАРУШЕНИЯМИ ИНТЕЛЛЕКТА, ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ И АУТИЗМОМ
Юров И.Ю.123, Ворсанова С.Г.1-2-4, Зеленова М.А.1-2-4, Васин К.С.1'2'4, Куринная О.С.1-2-4, Шмитова Н.С.1, Ратников А.М.14, Юров Ю.Б.124
'ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
3ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
4ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва
Геномными расстройствами являются состояния, вызванные (суб) хромосомными/субмикроскопическими делециями или дупликациями, произошедшими в результате специфической организации последовательности ДНК, предрасполагающей к геномным перестройкам. Среди детей с идиопатиче-скими нейроповеденческими заболеваниями геномные нарушения обычно выявляются, хотя большая часть случаев демонстрирует клиническую гетерогенность и обусловлена определенными геномными перестройками, обнаруженными исключительно при помощи высокоразрешающего полногеномного анализа вариаций числа копий (CNV). Это также справедливо для детей, имеющих аутистические расстройства. В данном исследовании мы оценили частоту геномных заболеваний у 237 детей с нарушениями интеллекта, врожденными пороками развития и аутизмом, используя полногеномное сканирование CNV и биоинформатический анализ. CNV, связанные с геномными расстройствами, были обнаружены у 17 (7,2%) пациентов из 237, и были ассоциированы со следующими синдромами: микро-делеционный синдром 1p36, микродупликационный синдром 1p36, синдром делеции 1p32p31, синдром делеции 2q23.1, синдром делеции 2q37, синдромы Ангельмана и Прадера-Вилли (делеции 15q11.2), синдром дупликации 5p13, микроделеционный синдром 15q13.3, синдром делеции 15q24, синдром дупликации 16p11.2, синдром делеции 16p11.2, микроделеционный синдром 17q21.31. Следует отметить, что 16 синдромов не были определены на основании фенотипического анализа. В дополнение к данным случаям, крупномасштабные CNV, с неустановленной клинической значимостью, были обнаружены у 45 (19%) пациентов. На основании биоинформати-ческого анализа, мы делаем предположение, согласно которому некоторые из этих аберраций могут быть рекуррентными и являются основой для геномных нарушений. Среди детей с ограниченными интеллектуальными возможностями, врожденными пороками развития и аутизмом частота встречаемости геном-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016
Раздел 6. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития
ных нарушений составляет от 7,2% до 26%.Следует отметить, что основные причины для геномных расстройств, обнаруживаются при помощи высокоразрешающего полногеномного сканирования CNV Кроме того, такие исследования позволяют определить фенотипическую гетерогенность при геномных нарушениях и редких вариациях числа копий, что предполагает существенную значимость изучения геномных нарушений при идиопатических ней-роповеденческих заболеваниях. В заключение, необходимо сказать о значимости продолжения изучения вклада геномных нарушений в нейроповеденческие фенотипы. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-15-00060).
МОЗАИЧНАЯ АНЕУПЛОИДИЯ В КЛЕТКАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ, АУТИЗМЕ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ФОРМЕ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ
Юров Ю.Б.1'2'3, Ворсанова С.Г.1-2-3, Демидова И.АР-3, Кравец В.С.1-2-3, СоловьёвИ.В.1, ЮровИ.Ю.124
'ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
2Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
Цель исследования. Определение частоты мозаичных форм вариаций генома (мозаичной анеуплои-дии) в клетках аутопсийных тканей головного мозга при психических болезнях — шизофрении, аутизме и идиопатической форме умственной отсталости.
Материал и методы. Постмортальные клетки головного мозга в норме (15 образцов), при шизофрении (15 образцов) и аутизме (6 образцов), ассоциированном с идиопатической формой умственной отсталости. Для интерфазного анализа хромосом в клетках мозга использована оригинальная коллекции ДНК зондов на аутосомы 1, 9, 15, 16, 18 и половые хромосомы (гоносомы) Х и У.
Результаты и обсуждение. Частота анеуплоидии в расчёте на индивидуальную хромосому составила 0,54% (медиана — 0,53%; 95% доверительный интервал — 0,41—1,13%) в контроле и 1,66% (медиана — 1,55%; 95% доверительный интервал — 1,32—2,12%) при шизофрении. При аутизме и идиопатической умственной отсталости частота анеуплоидии составила 2,08% (медиана — 1,75%; 95% доверительный интервал — 1,29—2,86%). Таким образом, выявлено 3-4-х
кратное увеличение уровня мозаичной анеуплоидии в мозге при шизофрении и аутизме, ассоциированном с идиопатической формой умственной отсталости.
Заключение. Высказано предположение о том, что мозаичная анеуплоидия, являясь значимым биологическим маркером нестабильности генома, может приводить к выраженному генному дисбалансу и нарушению функциональной активности аномальных нервных клеток и нейронных сетей при психической патологии широкого спектра, включая шизофрению, аутизм и умственную отсталость.
Исследование генетической нестабильности в постмортальных клетках головного мозга при психических заболеваниях (шизофрении и заболеваний аутистического спектра) осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-35-00060). Исследование вариаций хромосом в контрольной группе и при идиопатической умственной отсталости частично выполнено за счет гранта Российского Научного Фонда (проект № 1415-00411).
КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ МИТО-ХОНДРИАЛЬНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННОГО ДЕФИЦИТОМ ДНК-ПОЛИМЕРАЗЫ ГАММА, НА ПРИМЕРЕ ДВУХ БОЛЬНЫХ С ОДИНАКОВОЙ МУТАЦИЕЙ Р. L304R В ГЕНЕ РО!£1
Яблонская М.И., Николаева Е.А., Шаталов П.А., Харабадзе М.Н.
Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
Распространенной причиной митохондриаль-ных болезней являются мутации в ядерном гене РОШ1, кодирующем каталитическую субъединицу ДНК-полимеразы гамма, — единственной ДНК-полимеразы, отвечающей за репликацию и репарацию митохондриальной ДНК. Заболевания, ассоциированные с дефектами гена РОШ1, так называемые РОХС1-синдромы, характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, что создает трудности их диагностики. Другой характерной особенностью является разнообразие фенотипических проявлений у разных больных, имеющих одну и ту же мутацию в гене Р01£1.
Под нашим наблюдением находились двое детей мужского и женского пола с клиническим сим-птомокомплексом митохондриальной патологии, из двух разных семей, у которых при молекуляр-но-генетическом исследовании с помощью клинического экзомного секвенирования была выявлена ранее описанная патогенная мутация p.L304R в гене РОШ1, в гомозиготном состоянии. У девочки за-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016
