CC BY
96
Клиническая онкогематология. 2018;11(3):273-80
Clinical oncohematology. 2018;11(3):273-80
РЕДКИЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ
Парциальная красноклеточная аплазия в сочетании с М-градиентом: обзор литературы и собственные клинические наблюдения
А.В. Пивник12, А.А.Петренко1, С.В. Кожурин3, С.А. Марьина3
1 Российский университет дружбы народов, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198
2 ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123
3 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167
РЕФЕРАТ
Обоснование. Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) — редкий синдром, который характеризуется уменьшением количества предшественников эритро-идных клеток в костном мозге. М-градиент, представленный одним классом тяжелых и одним типом легких цепей у больных ПККА, — редкое сочетание, которое выделено в отдельную форму заболевания. Цель. Представить клиническую картину, возможности диагностики и результаты лечения ПККА, протекающей с М-градиентом.
Материалы и методы. Анализу подвергнуты данные 10 пациентов. Эмпирически установлена наиболее эффективная схема лечения: циклофосфамид по 200-400 мг 2-3 раза в неделю до суммарной дозы 6-10 г и преднизо-лон ударными курсами 100-120 мг внутрь и 180-240 мг/сут в/в в течение 5 дней. На 6-й день инъекции преднизолона отменялись, а с 7-го дня начиналось снижение дозы препарата для приема внутрь с полной отменой через 2-3 дня. С интервалом 1 нед. курс повторялся 1-3 раза. У 4 больных проведен прицельный иммуноферментный анализ М-градиента с целью определить, является ли М-градиент суммой антител к эритрокариоцитам и антиидиотипиче-ских антител второго порядка к первым антителам. Результаты. У 7 из 10 пациентов получены полные ремиссии ПККА в срок от 9 мес. до 22 лет наблюдения, у 3 — ремиссии не достигнуты. М-градиент представлен олигоклонами IgG (n = 9) и IgA (n = 1). При типировании он состоял из IgGA (n = 4), IgGK (n = 5) и IgAK (n = 1). После выполнения иммуноферментного анализа М-градиента показано, что предполагаемые антитела первого и второго порядков не выявлены.
Заключение. Полученные результаты позволяют рассматривать гаммапатию при ПККА как результат оли-гоклональной гиперпродукции иммуноглобулинов без установленной патогенетической связи между М-гра-диентом и ПККА.
RARE HEMATOLOGICAL TUMORS AND SYNDROMES
Pure Red Cell Aplasia with M-Gradient: A Literature Review and Clinical Experience
AV Pivnik12, AA Petrenko1, SVKozhurin3, SA Mar'ina3
1 RUDN University, 6 Miklukho-Maklaya str., Moscow, Russian Federation, 117198
2 AS Loginov Moscow Clinical Scientific Center, 89 Entuziastov sh., Moscow, Russian Federation, 111123
3 National Medical Hematology Research Center, 4a Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167
ABSTRACT
Background. Pure red cell aplasia (PRCA) is a rare syndrome characterized by a decrease of erythroid progenitor cell count in the bone marrow. M-gradient with both a light and a heavy chain types in PRCA patients is a rare phenomenon which is considered to be a specific form of the disease. Aim. To review a clinical presentation, diagnostic capabilities, and treatment outcomes of PRCA with M-gradient. Materials & Methods. The analysis included 10 patients. The most effective empirically established treatment program was 200-400 g of cyclophosphamide 2-3 times a week to a total dose of 6-10 g and loading courses of 100-120 mg of oral and 180-240 mg of intravenous prednisone daily within 5 days. On the 6th day prednisone injections were discontinued, and from the 7th day the oral dose of prednisone was gradually reduced to permanent discontinuation in 2-3 days. This treatment course was repeated 1-3 times at intervals of a week. Targeted enzyme immunoassay of M-gradient was performed in 4 patients in order to determine whether M-gradient is the sum of two antibody types, i.e. erythrokaryocyte antibodies and secondary anti-idiotype antibodies against primary antibodies. Results. The total of 7 out of 10 PRCA patients reached complete remission within the period from 9 months to 22 years of follow-up, in 3 patients no remission was achieved. M-gradient contained IgG (n = 9) and IgA (n = 1) oligoclones. In typing it consisted of IgGA (n = 4), IgGK (n = 5) and IgAK (n = 1). M-gradient enzyme immunoassay showed no primary and secondary anti-idiotype antibodies. Conclusion. The obtained results allow to regard gammopa-thy in PRCA as an effect of oligoclonal hyper-immunoglobu-lin without any pathogenetic connection between M-gradi-ent and PRCA.
© 2018 практическая медицина
273
Ключевые слова: парциальная красноклеточ-ная аплазия костного мозга, ПККА, анемия, М-градиент, моноклональная гаммапатия.
Keywords: partial red cell aplasia of the bone marrow, PRCA, anemia, M-gradient, monoclonal gammopathy.
Получено: 5 февраля 2018 г. Принято в печать: 11 мая 2018 г.
Received: February 5, 2018 Accepted: May 11, 2018
Для переписки: Александр Васильевич Пивник, д-р мед. наук, профессор, ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123; тел.: 8(495)304-30-39; e-mail: pivnikav@gmail.com Для цитирования: Пивник А.В., Петренко А.А., Кожурин С.В., Марьина С.А. Парциальная красноклеточная аплазия в сочетании с М-градиентом: обзор литературы и собственные клинические наблюдения. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):273-80.
DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-273-280
For correspondence: Prof. Aleksandr Vasil'evich Pivnik, MD, PhD,
89 Entuziastov sh., Moscow, Russian Federation, 111123;
Tel.: 8(495)304-30-39; e-mail: pivnikav@gmail.com
For citation: Pivnik AV, Petrenko AA, Kozhurin SV, Mar'ina SA.
Pure Red Cell Aplasia with M-Gradient: A Literature Review and Clinical
Experience. Clinical oncohematology. 2018;11(3):273-80.
DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-273-280
ВВЕДЕНИЕ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) — редкий синдром, характеризующийся парциальной или полной редукцией эритрокариоцитов (< 5 % в ми-елограмме). Заболевание проявляется нормохромной, нормоцитарной анемией, ретикулоцитопенией менее 1 %, отмечается зависимость от трансфузий эритроцитной массы. Созревание клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного рядов не нарушается. Содержание эритропоэтина повышено. Определяется перегрузка железом (высокое содержание ферритина и сывороточного железа), что приводит к пост-трансфузионному гемосидерозу паренхиматозных органов и кожи и, как результат, летальному исходу от декомпенсации кровообращения, цирроза печени и инфекции [1-5]. В основе ПККА лежит аутоиммунный процесс, что подтверждается обнаружением антител к МАЭМ (межвидовой антиген эритробластов млекопитающих) и антител к Prl-антигену эритроцитов. К другим причинам относятся инфекция парвовируса В19 и синдром 5q-.
ПККА у взрослых в сочетании с М-градиентом — самостоятельная форма заболевания (согласно классификации ПККА, предложенной Л.И. Идельсоном и соавт. в 1983 г. [6]), когда в сыворотке крови больных определяется гомогенный иммуноглобулин, состоящий из одного класса тяжелых и одного типа легких цепей. На эритроцитах обнаруживаются анти-Рг1-антитела. Из наших 134 пациентов с ПККА у 10 (7,4 %) она сочеталась с М-градиентом.
Мы обнаружили только 10 публикаций в PubMed по теме, не проливающих свет на природу этого сочетания [7-14]. Наиболее существенной является публикация N. Korde и соавт. [15], в которой из 51 больного ПККА, наблюдавшихся с 2001 по 2013 г., М-градиент выявлен у 12. Из них 7 пациентов получали противо-миеломную терапию с включением леналидомида, у 2 больных достигнута ремиссия ПККА, М-градиент исчез.
Цель исследования — представить клиническую картину, возможности диагностики и результаты лечения ПККА, протекающей с М-градиентом.
В исследование включено 10 больных (4 женщины, 6 мужчин) ПККА с М-градиентом в возрасте 33-65 лет. Пациенты находились под наблюдением от 9 мес. до 22 лет (табл. 1). Ранее больные лечились в различных медицинских учреждениях от 3 мес. до нескольких лет с диагнозами: апластическая анемия, множественная миелома, хронический гепатит, миелодиспластиче-ский синдром. Основными методами лечения были регулярные трансфузии эритроцитной массы и кор-тикостероидные гормоны.
Сыворотки 10 больных исследованы стандартно, 4 из них — прицельно. М-градиент из сыворотки 4 больных выделен и охарактеризован в изоэлек-трофокусировании и методом иммуноферментного анализа [9], поскольку ставилась задача определить, является ли М-градиент суммой двух типов антител: антител к эритрокариоцитам и антител второго порядка к первым антителам, т. е. антиэритрокариоци-тарным.
В табл. 2 представлены некоторые лабораторные показатели пациентов с ПККА до получения ремиссии.
Как видно из представленных в табл. 2 данных, показатели гемоглобина чрезвычайно низкие — менее 50 г/л, нередко до 30 г/л. В мазке эритроциты нормохромные, нормоцитарные. Содержание железа в сыворотке у всех пациентов превышало норму в несколько раз. Число ретикулоцитов у всех пациентов было низкое, нередко они не выявлялись вовсе. Количество лейкоцитов 3-8 х 109/л. Отмечено повышение числа лимфоцитов на 30-70 %. При динамическом наблюдении в течение десятилетия их уровень чаще соответствовал 30-50 %. Иммунофенотипирование, проведенное у пациента № 6 с 60 % лимфоцитов при числе лейкоцитов 3,4 х 109/л, показало следующее: состав лимфоцитов гетерогенный. В-клетки не отличаются в целом от нормы. Среди Т-клеток выявлено увеличение активных форм в 2 раза, отмечена инверсия соотношения хелперов/супрессоров вдвое, т. е. функционально преобладают Т-супрессоры (CD8).
В 1 случае зарегистрирована стойкая эозино-филия до 18 % лейкоцитов. Количество тромбоцитов
Таблица 1. Характеристика больных ПККА с М-градиентом (п = 10)
Пациент № Пол, возраст (лет) Продолжительность лечения до поступления в клинику, мес. Продолжительность заболевания и наблюдения в клинике Продолжительность ремиссии Сопутствующие заболевания
1 М, 51 24 22,3 года 268 мес.
2 М, 42 12 8,6 года 1-я ремиссия 48 мес., 2-я ремиссия 3 мес. Язвенная болезнь желудка, хронический гепатит с исходом в цирроз печени
3 М, 65 7 9 лет 1-я ремиссия 72 мес., 2-я ремиссия 5 мес. Стеноз устья аорты, ишемическая болезнь сердца, кардиосклероз
4 Ж, 50 10 6 лет 1-я ремиссия 3 мес., 2-я ремиссия 48 мес. Н^-инфекция, цирроз печени, желчнокаменная болезнь (холецистэктомия), тромбофлебит нижних конечностей
5 М, 48 9 16 лет 72 мес. с рецидивом ПККА Язвенный стеноз привратника
6 Ж, 39 12 10 лет 6 мес. с рецидивом ПККА Желчнокаменная болезнь (холецистэктомия)
7 Ж, 50 84 17 лет 72 мес. Туберкулез легких (лобэктомия); ДВКЛ, выявленная за год до смерти
8 М, 33 12 6 лет Нет НБ^инфекция
9 М, 39 3 9 мес. Нет Перфорация сигмовидной кишки, перитонит, летальный исход
10 Ж, 62 5 13 лет Нет Посттрансфузионный гемосидероз, цирроз печени, излеченная инфекция парвовируса В19
— вирус гепатита В; ДВКЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома; ПККА — парциальная красноклеточная аплазия.
у всех больных, кроме одного, не изменено. СОЭ увеличена у всех больных, в период анемии она превышала 40 мм/ч. Во время ремиссии анемии, несмотря на остающийся М-градиент, СОЭ не снижалась.
Пунктат костного мозга у всех больных был клеточным с достаточным количеством мегакарио-цитов. Гранулоцитарный росток не изменен, в случае эозинофилии количество созревающих эозинофилов увеличено.
Красный росток у половины больных редуцирован до единичных эритрокариоцитов. У 1 пациента при минимальном уровне гемоглобина количество клеток красного ряда было нормальным, но в дальнейшем отмечалось их резкое сокращение. В 1 наблюдении нормальное число эритрокариоцитов вначале снизилось, затем отмечалась гиперплазия. У другого пациента картина неэффективного эритропоэза сменилась нормальным числом эритрокариоцитов. Эти находки соответствуют выявляемому при ПККА широкому диапазону изменений красного ростка от аплазии до гиперплазии (неэффективный эритропоэз) в период выраженной анемии. Увеличение количества лимфоцитов до 50 % отмечено у 2 больных, хотя при динамическом контроле миелограмм оно было непостоянным. Значительное повышение числа зрелых плазматических клеток (до 30 %) выявлено у 1 больной, местами — скопления, но через несколько лет наблюдения количество клеток уменьшилось до 5 %, хотя М-градиент в сыворотке оставался. У остальных 9 пациентов количество плазматических клеток варьировало от 1 до 10 %, в среднем составляя 7 %.
В трепанобиоптатах подвздошной кости клеточ-ность костного мозга была нормальной с тенденцией к гипоплазии или гиперплазии примерно у равного числа больных. Количество мегакариоцитов было в норме. Изредка отмечался очаговый фиброз.
Таким образом, наряду с нормальной структурой костей скелета, включая череп, при динамическом
исследовании в течение многих лет четких данных за лимфопролиферативное заболевание, включая множественную миелому, не получено у 9 пациентов. У пациента № 7 диагностирована лимфома в исходе АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как ПККА [5]) с ретикулоцитопенией и М-градиентом, который выявлялся в течение 10 лет. За год до летального исхода у него диагностирована диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) средостения с вовлечением лимфатических узлов выше диафрагмы. М-градиент в это время не выявлялся. Можно допустить, что это отражало течение периферической лимфопролиферации с продукцией ^Ак и симптоматической АИГА с ретикулоцитопенией, неэффективным эритропоэзом. Применение 6-меркаптопурина, цикло-фосфамида, преднизолона для лечения АИГА сдерживало прогрессирование опухоли. АИГА была излечена.
Ретикулоцитопения и снижение числа эритро-кариоцитов предопределили отсутствие гипербили-рубинемии за счет непрямой фракции. Повышение уровня билирубина за счет прямой фракции наряду с увеличением активности аминотрансфераз отмечено у 3 больных. У 2 пациентов выявлен поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Перечисленные биохимические отклонения свидетельствуют о сывороточном гепатите на фоне многократных многолетних трансфузий эритроцитов. У пациентов развился хронический гепатит с исходом в цирроз печени, однако синтез фибриногена и протромбина оставался в пределах нормы.
Продолжительность жизни эритроцитов по показателям ^/2 Сг51 у 3 больных составила 21-29 дней, у 2 — была на У3 укороченной (16-17 дней). Эти показатели не свидетельствуют о выраженном гемолизе эритроцитов как ведущей причине анемии у данной категории больных.
Сывороточные антитела против антигенов эри-трокариоцитов не обнаружены ни у 1 из 8 обследованных пациентов.
Таблица 2. Лабораторные показатели больных ПККА в сочетании с М-градиентом до получения ремиссии (п = 10)
Число больных
Показатели Уровень абс. %
Гемоглобин, г/л 50-56 4 40
42-30 6 60
Ретикулоциты, % < 0,1 10 100
Лейкоциты, х109/л 3-4 6 60
4,1-6 3 30
6,1-8 1 10
Лимфоциты, % < 30 3 30
30-40 4 40
41-50 2 20
51-70 1 10
Эозинофилы, % 18 1 10
Эритрокариоциты в Первичное Повторное
костном мозге, % обследование обследование
0,4 1,9 4 40
2 5 2 20
6 20 2 20
25 0,5 1 10
60 12 1 10
Число
больных
Показатели Уровень абс. %
у-глобулины, % 20-30 8 80
31-40 2 20
Характеристика
сывороточного
М-градиента
1дОЛ 4 40
ДОк 5 50
1дАк 1 10
Легкие цепи Нет 10 100
иммуноглобулинов
в моче по данным
электрофореза
Деструкции костей Нет 10 100
скелета, включая
череп
ELISA — твердофазный иммуноферментный анализ; HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В; АГА — агрегат-гемагглютинация; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ -аспартатаминотрансфераза; ПККА — парциальная красноклеточная аплазия.
Плазматические > 1 7 7 70
клетки в костном > 3 10 2 20
мозге, % > 20-30 1-5 1 10
Клеточность Нормальная 2 20
костного мозга в Повышена 5 50
трепанобиоптате Понижена 3 30
Аминотрансферазы Норма 7 70
(АЛТ, АСТ) Повышены 3 30
Фибриноген Норма 10 100
Сывороточное железо Норма 10 100
Сывороточные IgG- Нет 8 100
аутоантитела против антигена эритрокариоцитов
(п = 8)
Цитогенетический Норма 6 100
анализ
миелокариоцитов
(п = 6)
Антитела на поверхности эритроцитов при исследовании в прямой пробе Кумбса не выявлены. При использовании агрегат-гемагглютинационной пробы антитела на эритроцитах обнаружены у всех 8 обследованных пациентов. У 4 больных антитела представлены ^А и у 4 — ^С. При определении специфичности выявлено, что у 6 пациентов антитела направлены против антигена, разрушаемого протеолитическим ферментом Рг1-антигена [16].
Показано, что депрессия красного ростка кроветворения осуществляется взаимодействием антител с Рг1-антигеном мембраны клеток красного ряда. Возможным вторым механизмом депрессии эритро-кариоцитов может служить обнаруженная у пациента № 6 субпопуляция СЭ8 циркулирующих Т-лимфоцитов.
Содержание эритропоэтина в сыворотке и моче 3 обследованных больных оказалось высоким.
Концентрация общего белка в сыворотке 6 больных составила 70-90 г/л, у 4 — 91-97 г/л, причем в течение нескольких лет болезни она не оставалась постоянной. Клиники синдрома гипервязкости у пациентов этой группы не наблюдалась.
М-градиент состоял из ^СЯ в 4 случаях, ^Ск — в 5 и ^Ак — в 1. Зависимости между течением болезни и типом легких цепей иммуноглобулинов не выявлено в группе с М-градиентом ^С. М-градиент ^А обнаружен у пациента № 7, у которого развилась ДВКЛ в финале болезни, а М-градиент, существовавший не менее 10 лет, к этому времени исчез.
Таким образом, лабораторные показатели характеризуют группу больных с выраженной анемией, которая почти всегда носит характер ПККА, реже протекает как неэффективный эритропоэз, всегда сочетается с М-градиентом ^С (к/Я 1:1).
В табл. 3 представлены данные, отражающие динамику сывороточных иммуноглобулинов на протяжении болезни.
Таким образом, существенные изменения в содержании сывороточных иммуноглобулинов за время болезни, в большинстве случаев измеряемом годами,
Содержание общего 70 80 3 30
белка в сыворотке, 81- 90 3 30
г/л 91 97 4 40
Билирубин
Непрямой Норма Повышен 9 90 1 10
Прямой Норма Повышен 7 70 3 30
HBsAg Не выявлен 8 80
Выявлен 2 20
Протромбин Норма 10 100
Продолжительность 21-28 3 60
жизни эритроцитов 16-17 2 40
t1/2 Cr51 (п = 5), дни
Аутоантитела на
эритроцитах
Прямая проба Кумбса (п = 9) Нет 9 100
Проба АГА (п = 8) Да 8 100
Метод ELISA (п = 1) Положительны 1 100
Анти-Prl (п = 6)
Анти-1дА 4 66,7
Анти-IgG 2 33,3
Эритропоэтин сыворотки (п = 3) Норма Повышен 00 3 100
Таблица 3. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных ПККА в сочетании с М-градиентом в динамике (п = 10)
!дв_1дА_1дМ
Норма, М ± т, МЕ/мл
Пациент № Возраст (время наблюдения)_Фаза болезни_М-градиент_152 ± 2,4_129 ± 2,4_283 ± 7,9
1 51 год (22,3 года) Обострение IgGK 272 104 255
Обострение IgGK 240 75 200
Ремиссия Есть 250 80 220
Ремиссия Есть 170 95 120
Ремиссия Есть 230 160 200
Ремиссия Есть 270 200 250
Ремиссия Есть 250 210 70
2 42 года (8,6 года) Ремиссия IgGK 250 270 320
Ремиссия IgGK 400 280 280
Обострение Есть 400 190 190
3 65 лет (9 лет) Обострение IgGK 165 175 500
Ремиссия IgGK 210 86 220
4 50 лет (6 лет) Обострение IgGA 290 250 240
Ремиссия IgGA 340 340 400
Ремиссия Есть 350 360 300
5 48 лет (16 лет) Обострение IgGA 360 135 260
Ремиссия IgGA 300 140 155
Ремиссия Есть 240 210 250
Обострение Есть 220 220 310
Обострение Есть 950 210 500
Обострение Есть 270 155 360
Обострение Есть 850 60 130
6 39 лет (10 лет) Обострение ДОЛ 190 115 160
Обострение ДОЛ 220 130 100
Обострение Есть 520 215 72
Обострение Есть 400 86 120
7 50 лет (17 лет) Ремиссия IgAK 115 1100 70
Ремиссия IgAK 110 900 60
Ремиссия Есть 230 31 390
Ремиссия Есть 240 30 580
8 33 года (6 лет) Обострение IgGA 740 72 165
9 39 лет (9 мес.) Обострение IgGK 260 196 320
10 62 года (13 лет) Обострение IgGK 1000 — —
Обострение IgGK 331 196 86
Обострение IgGK 195 270 79
Обострение IgGK 275 230 28
не выявлены. Поразительной является стойкость М-градиента. Например, у пациента № 1 он сохранялся в течение 22 лет полной ремиссии ПККА. У пациентки № 7 прекратился синтез ^Ак за год до установления диагноза ДВКЛ.
В результате предшествующих многочисленных трансфузий эритроцитов кожа больных приобрела «дымчатый» оттенок. Периферические лимфатические узлы, селезенка и печень не увеличены. Изменения систем органов отражали сопутствующие заболевания (см. табл. 1).
Детальное изучение М-градиентов позволило исключить их опухолевое происхождение у 9 из 10 пациентов. В 1 наблюдении (пациентка № 7) М-градиент перестал определяться, но через несколько месяцев диагностирована ДВКЛ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Лечение больных анемией начиналось до поступления в специализированный стационар и включало трансфузии эритроцитов, назначение витаминов группы В, препаратов железа внутрь и паренте-
рально, анаболических гормонов и небольших доз преднизолона (4-10 мг в сутки). Препараты железа усиливали гемосидероз, преднизолон — склонность к инфекциям. Объем перелитых за многие годы болезни эритроцитов достигал 60-80 л на каждого пациента. Лечение, включая спленэктомию, и его результаты, а также причины летальных исходов у больных представлены в табл. 4.
Таким образом, больные наблюдались длительно: максимально 22 года, минимально 9 мес. У пациентки № 7, перенесшей в юности туберкулез легких и лобэктомию, развилась тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, повышением СОЭ, умеренной анемией. Применением 6-меркаптопурина, преднизолона, циклофосфамида цитолиз купирован. Через некоторое время возникает АИГА с ретикулоцитопенией и гиперплазированным костным мозгом, появляются признаки гемолиза. Ремиссия достигается терапией хлорамбуцилом и преднизолоном, но регистрируется М-градиент IgAK, персистирующий много лет после стойкой нормализации уровня гемоглобина. При очередном исследовании М-градиент не выявляется, уровень нормальных иммуноглобулинов снижен. Через год при биопсии подмышечного лимфатического узла
Таблица 4. Лечение, включая спленэктомию, и его результаты
Пациент № Лечение Масса селезенки, г Гистологическая картина Ремиссия Причина смерти
1 В 1-й ремиссии: г/т, ДФ 30 мг/кг/сут, т/э, П150 мг в/м + 80 мг внутрь 7 дней с отменой в течение 4 мес. На фоне терапии П назначался ЦФ 400 мг в/в через день, СД 6,2 г за 1 мес. В рецидиве: ЦФ СД 6 г + П 150 мг в/м + 80 мг внутрь 7 дней, отмена через 2 мес. Во 2-й ремиссии: ЦФ СД 38 г за 18 мес. Без с/э 1-я ремиссия через 12 нед. терапии на 4 мес. 2-я ремиссия через 7 нед. терапии на 22 года
2 Терапия: г/т, П 15-50 мг, т/э, A3 СД 47 г за 7 мес., ЦФ СД 6,4 г В 1-й ремиссии: без терапии 48 мес. В рецидиве: ЦФ СД 10 г + П 240 мг в/м 5 дней, 3 цикла, с/э + П 120 мг с последующей отменой + МТ 20 мг/нед. в/м 3 нед. — через 3 нед. после с/э 2-я ремиссия 400 Структура селезенки сохранена, фолликулов мало, они мелкие, без реактивных центров, полнокровие красной пульпы 1-я ремиссия на 48 мес. 2-я ремиссия на 3 мес. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, постнекротический цирроз печени
3 12 мес. г/т, П150 мг в/м + 60 мг внутрь 5 дней, 3 цикла + ЦФ СД 10,6 г — 1-я ремиссия продолжительностью 6 лет В рецидиве через 1 год: ЦФ СД 8 г + П 200 мг/сут 5 дней, 2 цикла, затем МТ 10 мг/нед. в/в 8 нед. — через 4 мес. от начала терапии 2-я ремиссия Без с/э 1-я ремиссия на 6 лет 2-я ремиссия на 5 мес. Инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца,атеросклероз
4 20 мес. г/т, ЦФ СД 9,2 г + П 100 мг/сут 5 дней с медленной отменой — 1-я ремиссия В рецидиве через 3 мес.: ЦФ СД 10 г, затем с/э + МТ 10 мг/нед. в/м 6 нед., затем ХЛ 10 мг/сут 6 нед. — 2-я ремиссия 480 Структура селезенки сохранена, фолликулы обычного строения. В красной пульпе очаги миелоидного кроветворения. Гемосидероз 1-я ремиссия на 3 мес. 2-я ремиссия на 4 года Острая надпочечниковая недостаточность на фоне вирусной инфекции, гемосидероз паренхиматозных органов, цирроз печени
5 12 мес. г/т; следующие 7 мес.: П 300 мг/сут в/м 5 дней, 3 цикла + ЦФ СД 21 г — ремиссия В рецидиве: 6 лет только г/т; следующие 3 года: ЦФ СД 7,8 г + П 240 мг/сут в/м 5 дней, 3 цикла, затем цитарабин 20 мг/сут п/к 21 день, затем МТ 15 мг/нед. в/м 8 нед., затем ХЛ 6 мг/сут 8 нед. Без с/э Ремиссия на 6 лет с рецидивом и отсутствием ремиссии следующие 9 лет Кровотечение из язвы желудка, стеноз привратника
6 12 мес. г/т, П100 мг/сут 5 дней, с/э + ЦФ СД 6 г, МТ 20 мг в/м, СД 370 мг за 14 дней — ремиссия В рецидиве: плазмаферезы, ЦФ СД 10 г, ХЛ СД 640 мг, П 80 мг/сут 5 дней, ЦФ СД 21 г, МТ СД 90 мг, A3 СД 9 г - без ремиссии 150 Структура селезенки сохранена, фолликулы редуцированы, обеднение красной пульпы клеточными элементами Ремиссия на 6 мес. с рецидивом следующие 7 лет Анемия, недостаточность кровообращения, гемосидероз паренхиматозных органов
7 84 мес. терапии до поступления в клинику: 6-МП 150 мг/сут, П 80 мг/сут, ЦФ СД 10 г — купирование тромбоцитопении и анемии. При поступлении рецидивы ПККА купированы проводимой в течение 48 мес. терапией ХЛ + П — ремиссия продолжительностью 72 мес. Без с/э 72 мес. ремиссии ДВКЛ, пневмония, посттуберкулезный пневмосклероз
8 72 мес. вне ремиссии: г/т, П, с/э, плазмаферезы 5 л, ЦФ СД 8 г + П 100 мг/сут 5 дней, 2 цикла, МТ 15 мг/нед. в/в 4 нед., ХЛ 10 мг/сут 8 нед. 300 Структура селезенки сохранена, частичная редукция фолликулов Вне ремиссии Двусторонняя сливная пневмония, гемосидероз, анемия, подострый экстракапиллярный продуктивный гломерулонефрит
9 9 мес. вне ремиссии: г/т, эритропоэтин 1700 МЕ п/к 3 раза в неделю 3 нед., пульс-терапия П100 мг/сут внутрь + метилпреднизолон 80 мг/сут в/м через день 5 дней, 2 цикла, ЦФ СД 5,2 г Без с/э Вне ремиссии Перфорация сигмовидной кишки, перитонит, повторные операции, непроходимость кишечника, пневмония, анемия
10 От специфической терапии отказалась, г/т, ДФ 30 мг/кг/сут Без с/э — Вне ремиссии —
6-МП — 6-меркаптопурин; A3 — азатиоприн; г/т — гемотрансфузия; ДВКЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома; ДФ — дефероксамин; МТ — метотрексат; П — преднизолон; ПККА — парциальная красноклеточная аплазия; СД — суммарная доза; с/э — спленэктомия; т/э — тимэктомия; ХЛ — хлорамбуцил; ЦФ — циклофосфамид.
установлен диагноз ДВКЛ, и вскоре больная умирает от генерализации опухолевого процесса.
Из остальных 9 больных у 6 достигнуты ремиссии ПККА, у 4 из них ремиссии стойкие, многолетние, с максимальной продолжительностью 22 года. У 2 больных (№ 5 и 6) были получены ремиссии с последующим рецидивом, а у 3 (пациенты № 8, 9 и 10) не были достигнуты вовсе.
Эффективной оказалась эмпирически подобранная схема терапии: на фоне введения циклофосфамида в дозе 200-400 мг 2-3 раза в неделю до суммарной дозы 6-10 г назначали преднизолон короткими ударными курсами 100-120 мг внутрь и 180-240 мг/сут в/в в течение 5 дней. На 6-й день парентеральный пред-низолон отменялся, а с 7-го дня — таблетированный за 2-3 дня. С интервалом 1 нед. этот курс повторяли 1-3 раза. При наличии противопоказаний для перо-рального приема кортикостероидных гормонов (язва желудка, двенадцатиперстной кишки) препарат вводили только внутривенно в дозе, втрое превышающей дозу для приема внутрь (например, 300 мг в/в вместо 100 мг внутрь). У пациента № 1 первая ремиссия ПККА получена таким образом в течение 4 мес. терапии, а рецидив удалось купировать за 7 нед. Продолжительность 2-й ремиссии составила 22 года.
У 2 больных с подозрением на тимому проведена тимэктомия. Гистологическая картина в удаленных ви-лочковых железах соответствовала жирозамещенному тимусу. Однако выполнение тимэктомии к ремиссии не привело. Одному из этих пациентов после неудачи консервативной терапии удалили селезенку, ремиссия у него была получена позже комбинированной терапией циклофосфамид + ударные курсы преднизолона.
Спленэктомия выполнена 4 больным. Масса удаленных селезенок составила 150-450 г. При гистологическом исследовании селезенок в 1 случае выявлена миелоидная метаплазия, что в условиях многолетней ПККА, вероятно, отражает компенсаторный миелопоэз.
Причинами смерти в условиях ремиссии ПККА стали пневмония, язвенные желудочные кровотечения, надпочечниковая недостаточность, т. е. осложнения предшествующей многолетней терапии кортикостероидами и иммунодепрессантами.
Показано, что М-градиент представлен олигокло-нами ^С (п = 9) и ^А (п = 1), при типировании состоял из ^СЛ в 4 случаях, ^Ск — в 5 и ^Ак — в 1. После выполнения иммуноферментного анализа М-градиента предполагаемых антител первого и второго порядков не выявлено.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наблюдая в течение длительного времени 10 больных ПККА с М-градиентом, мы поставили перед собой несколько задач, среди которых:
• выяснить возможную связь между постоянным М-градиентом и возникновением ремиссий ПККА;
• охарактеризовать М-градиент.
У 6 из 9 больных (без учета пациентки № 7) получены полные ремиссии ПККА (см. табл. 4), из которых
4 были многолетние. Независимо от того, какая схема лечения применялась, была ремиссия первой или повторной, короткой или длительной, у наблюдаемых больных М-градиент оставался пожизненно.
В литературе описана полная ремиссия ПККА с исчезновением М-градиента при применении противоопухолевой терапии множественной миеломы, включавшей леналидомид [15].
Предпринята попытка охарактеризовать специфичность М-градиента, т. е. изучить антительную активность составляющих его олигоклонов к антигену эритрокариоцитов (МАЭМ) и выявить антиидиотипи-ческие антитела к антителам первого порядка. Такой специфичности не выявлено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, представлены данные по ПККА в сочетании с М-градиентом. Приведены данные по клинике, морфологии, диагностике, результатам лечения и наблюдений в срок от 9 мес. до 22 лет, указаны причины смерти. У 7 из 10 больных получены ремиссии комбинацией 2-3-месячного применения циклофосфамида и 2-4 ударных курсов преднизолона, из них у 4 пациентов ремиссии были многолетние (максимальная 22 года).
Подробно представлена иммунологическая и иммунохимическая характеристика М-градиента. Показано, что в сыворотке больных нет антител к эри-трокариоцитам, ни прямых, ни антиидиотипических. М-градиент представлен олигоклонами ^С (п = 9) и ^А (п = 1). При типировании обнаружены ^СЯ в 4 наблюдениях, ^Ск — в 5 и ^Ак — в 1. Они перси-стируют пожизненно вне зависимости от характера ремиссии (полная, частичная, первая или повторная, многолетняя или короткая). Полученные данные позволили рассматривать гаммапатию при ПККА как результат олигоклональной гиперпродукции иммуноглобулинов, без установленной патогенетической связи между М-градиентом и ПККА.
На эритроцитах обнаружены аутоантитела к Рг1-антигену без выраженного гемолиза эритроцитов.
Этот вариант ПККА, не охарактеризованный подробно в литературе, следует считать формой с благоприятным прогнозом в отличие от идиопатической ПККА у взрослых.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: А.А. Петренко, А.В. Пивник.
Предоставление материалов исследования:
А.В. Пивник, С.В. Кожурин, С.А. Марьина. Сбор и обработка данных: А.А. Петренко, А.В. Пивник. Анализ и интерпритация данных: А.А. Петренко, А.В. Пивник.
Подготовка рукописи: А.А. Петренко, А.В. Пивник. Окончательное одобрение рукописи: А.В. Пивник, А.А. Петренко.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Japson JH, Lovenstein L. Panhypoplasia in the bone marrow. 1. Demonstration of a plasma factor with anti-erythropoietin-like activity. Can Med Assoc J. 1968;99(3):99-101.
2. Гериатрическая гематология. Заболевания системы крови в старших возрастных группах. Под ред. Л.Д. Гриншпун, А.В. Пивника. М.: Медиум, 2012. Т. 2. С. 438-41.
[Grinshpun LD, Pivnik AV, eds. Geriatricheskaya gematologiya. Zabolevaniya sistemy krovi v starshikh vozrastnykh gruppakh. (Geriatric hematology. Blood disorders in elderly patients.) Moscow: Medium Publ.; 2012, vol. 2. pp. 438-41. (In Russ)]
3. Charles RJ, Sabo KM, Kidd PG, Abkowitz JL. The pathophysiology of pure red cell aplasia: implications for therapy. Blood. 1996;87(11):4831-8.
4. Lacy MQ, Kurtin PJ, Tefferi A. Pure red cell aplasia: association with large granular lymphocyte leukemia and the prognostic value of cytogenetic abnormalities. Blood. 1996;87(7):3000-6.
5. Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд. перераб. и доп. М.: Ньюдиамед, 2005. Т. 3. С. 274-85.
[Vorob'ev AI, ed. Rukovodstvo po gematologii. (Guidelines on hematology.) 3rd revised edition. Moscow: Newdiamed Publ.; 2005, vol. 3. pp. 274-85. (In Russ)]
6. Идельсон Л.И., Тер-Григоров B.C., Пивник A.B., Эткин А.Ф. Клинико-иммунологические особенности парциальной красноклеточной аплазии сочетанной с моноклональной гаммапатией. Терапевтический архив. 1983;8:75-9.
[Idel'son LI, Ter-Grigorov VC, Pivnik AV, Etkin AF. Clinical and immunological profile of pure red cell aplasia together with monoclonal gammopathy. Terape-vticheskii arkhiv. 1983;8:75-9. (In Russ)]
7. Пивник А.В. Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга: клиника, вопросы патогенеза, диагностика, лечение: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1978.
[Pivnik AV. Partsial'naya krasnokletochnaya aplaziya kostnogo mozga: klinika, voprosy patogeneza, diagnostika, lechenie. (Pure red cell aplasia in bone marrow: clinical presentation, pathogenesis, diagnostics, treatment.) [dissertation] Moscow; 1978. (In Russ)]
8. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В. Иммуноглобулинопатии. М.: Медицина, 1985. 240 c.
[Andreeva NE, Chernokhvostova EV. Immunoglobulinopatii. (Immunoglobu-linopathy.) Moscow: Meditsina Publ.; 1985. 240 p. (In Russ)]
9. Эткин А.Ф., Пивник А.В., Мамиляева З.Х. Олигоклональная парапро-теинемия при парциальной аплазии костного мозга. Гематология и транс-фузиология. 1987;4:31-4.
[Etkin AF, Pivnik AV, Mamilyaeva ZKh. Oligoclonal paraproteinemia in partial red cell aplasia in the bone marrow. Gematologiya i transfuziologiya. 1987;4:31-4. (In Russ)]
10. Kobayashi T, Hanada T, Sato Y, et al. A case of pure red cell aplasia with monoclonal gammopathy: immune-mediated inhibition of erythropoiesis. Rinsho Ketsueki. 1987;28(11):2029-33.
11. Balducci L, Hardy C, Dreiling B, et al. Pure red blood cell aplasia associated with paraproteinemia: in vitro studies of erythropoiesis. Haematologia (Budap). 1984;17(3):353-7.
12. Gu H, Lee WI, Jeon Y, et al. Pure Red Cell Aplasia Associated with Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Literature Review. Clin Lab. 2017;63(2):373-8. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160730.
13. Murate T, Ohashi H, Ichikawa A, et al. A case of pure red cell aplasia with monoclonal gammopathy. Nihon Naika Gakkai Zasshi. 1992;81(8):1263-5.
14. Shimmyozu K, Tara M, Okadome T, et al. Pure red cell aplasia with monoclonal gammopathy and von Willebrand disease. Rinsho Ketsueki. 1990;31(9):1468-73.
15. Korde N, Zhang Y, Loeliger K, et al. Monoclonal gammopathy-associated pure red cell aplasia. Br J Haematol. 2016;173(6):876-83. doi: 10.1111/bjh.14012.
16. Идельсон Л.И., Койфман М.М., Горина Л.Г., Оловников А.М. Применение агрегат-гемагглютинационной пробы и других методов для диагностики аутоиммунной гемолитической анемии с отрицательной прямой пробой Кумбса. Проблемы гематологии. 1975;6:91-9.
[Idel'son LI, Koifman MM, Gorina LG, Olovnikov AM. Application of an aggre-gate-hemagglutination test and other assays for the diagnosis of autoimmune hemolytic anaemia with a negative direct antiglobulin test. Problemy gematologii. 1975;6:91-9. (In Russ)]
