CC BY
0УДК 616.8-009
Тюлекбаева Диана
Северо-Западный государственный медицинский университет
имени И.И. Мечникова Россия, Санкт-Петербург
РЕДКИЕ АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВЫЗОВЫ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ
Аннотация: Редкие аутоиммунные заболевания нервной системы представляют собой значительную проблему для медицины ввиду сложности диагностики и ограничения доступных методов лечения. В статье рассматриваются основные заболевания, такие как синдром Гийена-Барре, миастения гравис и острый рассеянный энцефаломиелит, с анализом их эпидемиологии и патогенеза. Описаны диагностические вызовы, связанные с неспецифическими симптомами и ограниченной доступностью специфических тестов. Рассматриваются современные терапевтические подходы, включая иммуносупрессивную терапию, плазмаферез и использование моноклональных антител. Подчеркивается значимость индивидуализированного подхода к лечению, а также обсуждаются новые и экспериментальные методы терапии, такие как генотерапия и клеточная терапия. Особое внимание уделено необходимости мультидисциплинарного подхода для повышения эффективности диагностики и лечения.
Ключевые слова: Редкие аутоиммунные заболевания, нервная система, синдром Гийена-Барре, миастения гравис, диагностика, иммуносупрессивная терапия, плазмаферез, генотерапия.
Tyulekbayeva Diana
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Russian Federation, Saint Petersburg
RARE AUTOIMMUNE DISEASES OF THE NERVOUS SYSTEM:
DIAGNOSTIC CHALLENGES AND THERAPEUTIC STRATEGIES
Abstract: Rare autoimmune diseases of the nervous system pose significant challenges to medicine due to the complexity of diagnosis and limited therapeutic options. This article addresses key diseases such as Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, and acute disseminated encephalomyelitis, focusing on their epidemiology and pathogenesis. Diagnostic challenges, including nonspecific symptoms and limited access to specific tests, are discussed. The article explores modern therapeutic approaches such as immunosuppressive therapy, plasmapheresis, and the use of monoclonal antibodies. The importance of personalized treatment strategies is emphasized, along with new and experimental therapies such as gene
therapy and cell therapy. The need for a multidisciplinary approach to improve the effectiveness of diagnosis and treatment is highlighted.
Keywords: Rare autoimmune diseases, nervous system, Guillain-Barré syndrome, myasthenia gravis, diagnosis, immunosuppressive therapy, plasmapheresis, gene therapy.
ВВЕДЕНИЕ
Редкие аутоиммунные заболевания нервной системы (РАЗ НС) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, которая характеризуется нарушением иммунной регуляции, которое приводит к снижению толерантности аутоантител к структурам центральной и периферической нервной системы [1]. В результате возникают к различные неврологические дефициты и, в тяжелых случаях, инвалидизация. Особую сложность представляет их низкая распространенность, что затрудняет накопление достаточного объема клинических данных для разработки эффективных диагностических и терапевтических алгоритмов.
Среди РАЗ НС можно выделить такие патологии, как синдром Гийена-Барре, рассеянный энцефаломиелит, острые и хронические полиневропатии, миастения гравис и полидерматомиозиты. Важной задачей для специалистов является разработка эффективных методов ранней диагностики и лечения, которые позволили бы минимизировать ущерб для нервной системы и улучшить прогнозы пациентов.
Ранняя идентификация заболеваний имеет свои особенности из-за неспецифических или схожих с другими патологиями симптомов, ограниченности доступных специфических тестов. Для диагностики также необходим комплексный подход, включающий различные методы визуализациии, лабораторные и иммунологические исследования.
Настоящая статья направлена на рассмотрение основных диагностических и терапевтических подходов к РАЗ НС с акцентом на современные методы лечения.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ РАЗ
Группа РАЗ НС встречается с низкой частотой, но влияние заболеваний на здоровье и качество жизни пациентов требует пристального внимания к диагностике и лечению. Одними из наиболее известных РАЗ являются синдром Гийена-Барре, миастения гравис и острый рассеянный энцефаломиелит.
Синдром Гийена-Барре (СГБ) встречается чаще среди острых аутоиммунных полинейропатий. По данным исследований, частота заболеваемости СГБ составляет около 1-2 случаев на 100 000 населения в год [2]. В 2019 году было зарегистрировано около 150 000 случаев СГБ по всему миру, с возрастным стандартом распространенности 1,9 на 100 000 человек. Наибольшая распространенность отмечается в регионах с высоким уровнем доходов, таких как Азиатско-Тихоокеанский регион (6,4 на 100 000) и Северная Америка (4,2 на 100 000).
Миастения гравис также относится к РАЗ НС, с распространенностью примерно 15-20 случаев на 100 000 населения [2]. Заболеваемость выше среди женщин в возрасте до 40 лет и мужчин старше 60 лет.
Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) воспалительное заболевание, поражающее как головной, так и спинной мозг. Частота заболеваемости оценивается примерно в 0,2-0,4 на 100 000 человек в год, что делает его значительно редким по сравнению с другими аутоиммунными патологиями нервной системы [2]. Заболевание чаще встречается у детей и людей трудоспособного возраста (рис. 1).
Рисунок 1. Распространенность РАЗ НС [2] Классификация РАЗ НС основывается на различных критериях, таких как анатомические структуры, вовлеченные в патологический процесс, механизмы аутоиммунного ответа, а также клинические и морфологические особенности (табл. 1) [3].
Таблица 1. Классификация РАЗ НС [3]
Критерий классификации Тип Примеры заболеваний
Локализация поражения Периферическая нервная система СГБ
Центральная нервная система ОРЭМ
Нервно-мышечные синапсы Миастения гравис
Патогенетические механизмы Демиелинизирующие заболевания СГБ
Анти-синаптические заболевания Миастения гравис
Клинические характеристики Острые аутоиммунные заболевания СГБ
Данная классификация демонстрирует, что одно заболевание может принадлежать к разным критериям. Подобное свойство подчеркивает важность многоуровневого подхода к диагностике и лечению редких аутоиммунных заболеваний нервной системы, принимая во внимание локализацию поражения, патогенез и клиническую картину.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ РАЗ НС Совокупность генетического фактора и факторов внешней среды генетической является неотъемлемым механизмом в инициации аутоиммунных заболеваний нервной системы. Генетические факторы оказывают значительное
влияние на развитие аутоиммунных заболеваний нервной системы. Исследования показали, что вариации в генах, которые кодируют молекулы основного комплекса гистосовместимости (Human Leukocyte Antigen, HLA), тесно связаны с повышенным риском развития аутоиммунных патологий [4]. Аллели HLA-DRB1*03 и HLA-B8 ассоциированы с развитием миастении гравис. Данные молекулы участвуют в процессе представления антигенов Т-лимфоцитам, и их полиморфизмы могут нарушать точность презентирования, что приводит к активации аутоагрессивных Т-клеток. Кроме того, полиморфизмы генов, регулирующих апоптоз, продукцию цитокинов и другие иммунные процессы, также могут увеличивать вероятность развития аутоиммунных заболеваний.
Помимо генетических факторов, внешние триггеры также участвуют в инициации аутоиммунных процессов [5]. Наиболее распространенными провоцирующими факторами являются инфекционные агенты, такие как вирусы и бактерии. Вирусы, например вирус Эпштейна-Барра, вирус простого герпеса и вирусы гриппа, могут запускать аутоиммунные реакции через механизм молекулярной мимикрии (рис. 2).
Рисунок 2. Механизм повреждения нервной системы, вызванного вирусом
Эпштейна-Барр [7]
Подобный процесс обусловлен схожестью структурных элементов патогенов с антигенами нервных клеток. Инфекция Campylobacter jejuni является классическим примером бактериального триггера, вызывающего СГБ через ISSN 3034-2627 73 https://coldscience.ru
ХОЛОДНАЯ НАУКА №8/2024
молекулярную мимикрию, между бактериальными антигенами и ганглиозидами периферической нервной системы.
В основе патогенеза аутоиммунных заболеваний нервной системы лежит нарушение толерантности иммунной системы [6]. В нормальных условиях Т-лимфоциты распознают антигены чужеродных клеток, однако в условиях аутоиммунных нарушений Т-клетки начинают распознавать антигены собственных клеток как чужеродные. Происходит активация Т-лимфоцитов в ответ на аутоантигены, что запускает каскад иммунных реакций. Аутоантигены могут включать компоненты миелина (например, миелиновый основной белок) или молекулы, участвующие в передаче нервных импульсов (например, ацетилхолиновые рецепторы при миастении гравис).
Активация Т-лимфоцитов, в основном CD4+(cluster of differentiation) Т-хелперов. ведет к секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-гамма и интерлейкин-17, которые усиливают воспалительные процессы в нервных тканях. Т-хелперы также активируют В-лимфоциты, которые начинают продуцировать специфические аутоантитела, которые, связываясь с антигенами на нервных клетках, запускают каскад повреждения через активацию системы комплемента и привлечение макрофагов. Комплемент, в свою очередь, разрушает клеточные мембраны через образование комплекса атакующих мембран, что приводит к разрушению миелина или нейронов.
Одним из основных иммунных механизмов, участвующих в повреждении нервных структур, является демиелинизация, которая наблюдается при таких заболеваниях, как СГБ и ОРЭМ. В данном процессе макрофаги и другие клетки иммунной системы атакуют миелиновую оболочку нервных волокон, что приводит к нарушению передачи электрических импульсов. Демиелинизация ведет к прогрессирующему ухудшению функций нервной системы, включая потерю моторных и сенсорных функций.
Помимо антител и комплемента, важную роль в патогенезе играют воспалительные цитокины, которые поддерживают хроническое воспаление и усиливают иммунный ответ. При поражении центральной нервной системы
значительную роль играют клетки микроглии, которые активируются в ответ на воспалительные сигналы и дополнительно способствуют повреждению нервных тканей через высвобождение цитокинов и реактивных форм кислорода.
ДИАГНОСТИКА РАЗ НС
Диагностика РАЗ НС сопряжена с рядом значительных трудностей. Данные заболевания часто характеризуются медленным началом, разнообразием клинических проявлений и неспецифическими симптомами, что затрудняет их своевременное выявление [7].
На ранних стадиях АЗ НС могут проявляться неспецифическими симптомами, такими как мышечная слабость, сенсорные нарушения, общая усталость и парестезии, которые могут быть ошибочно приняты за более распространенные патологии, такие как вирусные инфекции, метаболические расстройства или даже стресс. Для таких заболеваний, как СГБ, миастения гравис и ОРЭМ, характерны медленно развивающееся симптомы, которые не всегда указывают на тяжелую аутоиммунную природу заболевания, что приводит к задержке в постановке диагноза и, следовательно, к задержке в начале адекватной терапии.
Одной из значительных проблем является ограниченная доступность специфических диагностических тестов. Специфические тесты, такие как измерение уровня аутоантител (например, антител к ацетилхолиновым рецепторам при миастении гравис), исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и определение комплемента в периферической крови, требуют специализированных лабораторных возможностей и часто могут быть недоступны в широком клиническом использовании [8]. В некоторых случаях результаты тестов могут быть противоречивыми или трудно интерпретируемыми, что усложняет постановку диагноза и требует дальнейшего исследования. При СГБ классическое исследование ЦСЖ может не выявлять характерного повышения белка в ранние сроки заболевания, что требует повторных анализов для подтверждения диагноза.
ХОЛОДНАЯ НАУКА №8/2024
Методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография с контрастированием позволяет выявить зоны воспаления и демиелинизации в головном и спинном мозге [9]. Однако в ряде случаев визуализационные исследования могут не выявлять патологических изменений на ранних стадиях, что требует дополнительных лабораторных тестов.
Иммунологические тесты, такие как анализы на наличие специфических аутоантител, например, к рецепторам ацетилхолина или миелиновому основному белку, позволяют подтвердить аутоиммунную природу заболевания [10]. Анализ ЦСЖ, выявление воспалительных маркеров, таких как цитокины, и исследование нервной проводимости с использованием электромиографии и исследования скорости проведения по нервам также являются важными инструментами в диагностике. Подобные тесты могут предоставить ценную информацию о степени поражения нервной системы, но их интерпретация требует опыта и глубокого знания патофизиологии заболевания.
Ввиду сложности диагностики и лечения РАЗ НС, ключевым является мультидисциплинарный подход, включающий неврологов, иммунологов, ревматологов и лабораторных специалистов. Такой подход позволяет более точно диагностировать и оценивать состояние пациента, а также своевременно корректировать терапию. Важным аспектом мультидисциплинарного взаимодействия является обсуждение результатов обследования, совместное принятие решений по дальнейшей диагностике и лечению, что может существенно улучшить исход заболевания.
СОВРЕМЕННЫЕ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ РАЗ НС Терапия РАЗ НС включает в себя использование как традиционных методов, так и новейших экспериментальных стратегий. К традиционным методам лечения относят иммуносупрессивную терапию, плазмаферез, применение моноклональных антител.
Иммуносупрессивная терапия направлена на подавление чрезмерной активности иммунной системы, чтобы предотвратить дальнейшее разрушение нервных клеток и их структур [11]. Представителями данной группы препаратов
являются преднизолон и метилпреднизолон, которые уменьшают воспаление и подавляют иммунный ответ. Однако длительное использование кортикостероидов связано с риском серьезных побочных эффектов, таких как остеопороз, гипергликемия и артериальная гипертензия, что ограничивает их длительное применение.
Плазмаферез представляет собой метод, который используется для удаления циркулирующих аутоантител из крови. Плазмаферез позволяет временно снизить уровень аутоантител и облегчить симптомы. Процедура проводится серийно, в зависимости от тяжести заболевания, и часто используется в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Плазмаферез особенно эффективен при таких заболеваниях, как СГБ и миастения гравис, где аутоантитела играют ключевую роль в патогенезе. Исследование Badrul Islam показало, что использование небольших объемов плазмафереза в условиях ограниченных ресурсов безопасно и эффективно помогает улучшить неврологические результаты при сравнительно низкой стоимости лечения [12]. Пациенты, прошедшие курс плазмафереза, продемонстрировали улучшение двигательных функций и снижение тяжести заболевания на разных стадиях лечения.
Более современным и таргетным методом лечения РАЗ НС является применение моноклональных антител. Препарат ритуксимаб, который направлен на В-лимфоциты, показал высокую эффективность при лечении аутоиммунных энцефаломиелитов и миастении гравис. В работе Susanna Brauner было показано , что пациенты, получавшие ритуксимаб, быстрее достигали ремиссии [13]. Но данные результаты учитывают раннее начало терапии ритуксимабом и для окончательного подтверждения эффективности ритуксимаба необходимо проведение рандомизированных медицинских исследований
Современная медицина все больше делает акцент на персонализированный подход, учитывающий индивидуальные особенности пациентов, такие как генетическая предрасположенность, состояние иммунной системы и наличие
ХОЛОДНАЯ НАУКА №8/2024
сопутствующих заболеваний. Например, у пациентов с миастенией гравис тип антител (к ацетилхолиновым рецепторам или к мышечно-специфической киназе-МСК) может определять выбор терапии: пациенты с антителами к рецепторам ацетилхолина лучше реагируют на плазмаферез и ингибиторы ацетилхолинэстеразы, тогда как пациенты с антителами к МСК часто требуют иммуносупрессивной терапии и применения ритуксимаба.
Возраст, пол и общее состояние здоровья пациента также могут влиять на выбор лечения. У пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями могут возникать противопоказания к применению агрессивных иммуносупрессантов, и в таких случаях выбираются более мягкие подходы. Кроме того, мониторинг состояния пациента и корректировка лечения по мере изменения клинической картины играют важную роль в поддержании эффективности терапии.
К новым методам лечения РАЗ НС относятся генотерапия, клеточная терапия, и таргетные препараты.
Генотерапия становится одним из перспективных направлений лечения аутоиммунных заболеваний нервной системы. Данный метод включает в себя модификацию генетического материала пациента для коррекции дефектов, приводящих к патологической активности иммунной системы. Например, использование CRISPR/Cas9 для редактирования генов, связанных с иммунным ответом, открывает новые возможности для лечения заболеваний, вызываемых нарушением регуляции иммунной системы. Большинство исследований находится на доклинической или ранней клинической стадии [14]. Применение вирусных векторов, таких как аденоассоциированные вирусы (AAV), показывает положительные результаты в доставке терапевтических генов клетки в центральную нервную систему, что открывает перспективы для лечения таких заболеваний, как миастения гравис и рассеянный энцефаломиелит, при которых аутоиммунные реакции приводят к повреждению нервных структур.
Клеточная терапия включает в себя использование мезенхимальных стволовых клеток и других типов клеток для подавления иммунного ответа и восстановления поврежденных нервных структур. Мезенхимальные стволовые
ХОЛОДНАЯ НАУКА №8/2024
клетки обладают иммуномодулирующими свойствами и могут способствовать регенерации нервной ткани. Исследования на животных моделях показали улучшение миелинизации нервов после введения MSC, что поддерживает потенциал этих клеток в восстановлении поврежденных нервов [15]. Клинические исследования, проведенные пациентами, показали, что МСК-терапия может улучшить моторные и сенсорные функции, а также ускорить восстановление у пациентов с тяжелыми формами СГБ, особенно в тех случаях, когда традиционные методы лечения, такие как плазмаферез и иммуноглобулины, недостаточно эффективны.
К таргетной терапии можно отнести ингибиторы киназ, подавляющие активность внутриклеточных сигнальных путей, или препараты, блокирующие определенные рецепторы на клетках иммунной системы [16]. Разработка таких препаратов, как ингибиторы янус -киназ, может значительно улучшить прогноз для пациентов с редкими аутоиммунными заболеваниями, минимизируя побочные эффекты за счет более целенаправленного воздействия на патологические процессы.
ВЫВОДЫ
Аутоиммунные заболевания нервной системы требуют комплексного подхода к диагностике и лечению. Ранняя диагностика и индивидуализированное лечение являются критически важными для улучшения прогноза пациентов, предотвращения дальнейшего повреждения нервной ткани и минимизации долгосрочных осложнений. Основные методы терапии включают иммуносупрессивную терапию, плазмаферез и моноклональные антитела, с перспективами развития новых подходов, таких как генотерапия и клеточная терапия. Будущие исследования, направленные на понимание патогенеза и разработку таргетных методов лечения, открывают новые возможности для улучшения качества жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. McCombe J.A., Pittock S.J. Anti-complement Agents for Autoimmune Neurological Disease // Neurotherapeutics. 2022. Vol. 19. No. 3. P. 711-728.
ХОЛОДНАЯ НАУКА №8/2024
2. Willekens B.M.P., Kleffner I., Wokke B. Editorial: Epidemiology, diagnosis, prognosis and treatment of rare immune-mediated diseases of the central nervous system // Front Neurol. 2023. Vol. 14. P. 1342817.
3. Talucci I., Maric H.M. Epitope landscape in autoimmune neurological disease and beyond // Trends Pharmacol Sci. 2024. Vol. 45. No. 9. P. 768-780.
4. Harroud A., Hafler D.A. Common genetic factors among autoimmune diseases // Science. 2023. Vol. 380. No. 6644. P. 485-490.
5. Habibi M.A., Nezhad Shamohammadi F., Rajaei T., Namdari H., Pashaei M.R., Farajifard H., Ahmadpour S. Immunopathogenesis of viral infections in neurological autoimmune disease // BMC Neurol. 2023. Vol. 23. No. 1. P. 201.
6. Furman D., Campisi J., Verdin E., Carrera-Bastos P., Targ S., Franceschi C., Ferrucci L., Gilroy D.W., Fasano A., Miller G.W., Miller A.H., Mantovani A., Weyand C.M., Barzilai N., Goronzy J.J., Rando T.A., Effros R.B., Lucia A., Kleinstreuer N., Slavich G.M. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span // Nat Med. 2019. Vol. 25. No. 12. P. 1822-1832.
7. Rubin D.B., Batra A., Vaitkevicius H., Vodopivec I. Autoimmune Neurologic Disorders // Am J Med. 2018. Vol. 131. No. 3. P. 226-236.
8. Joubert B., Rostásy K., Honnorat J. Immune-mediated ataxias // Handb Clin Neurol. 2018. Vol. 155. P. 313-332.
9. Wattjes M.P., Ciccarelli O., Reich D.S., Banwell B., de Stefano N., Enzinger C., Fazekas F., Filippi M., Frederiksen J., Gasperini C., Hacohen Y., Kappos L., Li D.K.B., Mankad K., Montalban X., Newsome S.D., Oh J., Palace J., Rocca M.A., Sastre-Garriga J., Tintoré M., Traboulsee A., Vrenken H., Yousry T., Barkhof F., Rovira A. 2021 MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the use of MRI in patients with multiple sclerosis // Lancet Neurol. 2021. Vol. 20. No. 8. P. 653-670.
10. Zhu Y., Wang B., Hao Y., Zhu R. Clinical features of myasthenia gravis with neurological and systemic autoimmune diseases // Front Immunol. 2023. Vol. 14. P. 1223322.
11. Vova J.A., Howarth R.A. Evaluation, Treatment, and Outcomes of Viral ISSN 3034-2627 80 https://coldscience.ru
and Autoimmune Encephalitis in Children // Pediatr Clin North Am. 2023. Vol. 70. No. 3. P. 429-444.
12. Islam B., Islam Z., Rahman S., Endtz H.P., Vos M.C., van der Jagt M., van Doorn P.A., Jacobs B.C., Mohammad Q.D. Small volume plasma exchange for Guillain-Barre syndrome in resource-limited settings: a phase II safety and feasibility study // BMJ Open. 2018. Vol. 8. No. 8. P. e022862.
13. Brauner S., Eriksson-Dufva A., Hietala M.A., Frisell T., Press R., Piehl F. Comparison Between Rituximab Treatment for New-Onset Generalized Myasthenia Gravis and Refractory Generalized Myasthenia Gravis // JAMA Neurol. 2020. Vol. 77. No. 8. P. 974-981.
14. Society for Neuroscience. Realizing the potential of gene therapy for neurological disorders // ScienceDaily URL: www. sciencedaily .com/releases/2018/11/181104180032. htm (дата обращения: 11.07.2024).
15. Stem Cell Treatment for Guillain-Barre Syndrome // GBS URL: https://www.startstemcells.com/guillain-barre-syndrome-stem-cell-treatment.html (дата обращения: 11.07.2024).
16. Lui A., Vanleuven J., Perekopskiy D., Liu D., Xu D., Alzayat O., Elgokhy T., Do T., Gann M., Martin R. FDA-Approved Kinase Inhibitors in Preclinical and Clinical Trials for Neurological Disorders // Pharmaceuticals. 2022. Vol. 15. No. 12. P. 1546.
