CC BY
139
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 2, 2018 DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-71-77
RESEARCHES AND CASE REPORTS
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.57:88
Мороз А.А., Нужный Е.П., Селивёрстов Ю.А., Абрамычева Н.Ю., Кротенкова И.А., Иллариошкин С.Н.
редкая форма лейкоэнцефалопатии, ассоциированная c геном dars2: российский опыт
ФГБНУ «Научный центр неврологии», ФГБНУ НЦН, 125367, Волоколамское ш, д. 80, Москва, Россия
Введение. Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола головного мозга и спинного мозга и повышенным лактатом при МР-спектроскопии (ЛССЛ) редкое наследственное заболевание нервной системы, ассоциированное с мутациями гена DARS2. Клинически ЛССЛ проявляется симптоматикой поражения пирамидного тракта, мозжечка, задних канатиков спинного мозга. МРТ выявляет диффузное поражение белого вещества больших полушарий, ствола головного мозга, спинного мозга, МР-спектроскопия - повышение уровня лактата. ЛССЛ считается детской патологией, взрослые формы крайне редки. Мы приводим описание 9 пациентов с взрослой формой заболевания. Материал и методы. Обследовано 9 пациентов (4 ж, 5 м; средний возраст 29±7,8 года). Всем пациентам проведен неврологический и нейропсихологический осмотр, МРТ головного и спинного мозга и МР-спектроскопия головного мозга, секвенирование гена DARS2. Результаты. При секвенировании гена DARS2 обнаружен широкий спектр патогенных мутаций. У всех пациентов была выявлена мутация rs367543010 со сдвигом рамки считывания, затрагивающая второй интрон гена, вторая мутация разнилась среди пациентов. 8 пациентов оказались компаунд-гетерозиготными носителями двух мутаций, у одного была найдена лишь одна мутация (диагноз ЛССЛ был выставлен, опираясь на МР-критерии). У всех пациентов выявлены различные симптомы поражения пирамидного тракта, мозжечка, спинного мозга, у 6 - признаки полиневропатии, у 8 - когнитивные и аффективные расстройства. МРТ и МР-спектроскопия выявили типичные для ЛССЛ изменения. Заключение. Вероятно, частота встречаемости взрослых форм ЛССЛ значительно выше, чем принято считать на сегодняшний день. ЛССЛ следует рассматривать, как вероятный диагноз, у взрослых пациентов с пирамидной и мозжечковой недостаточностью, а так же лейкоэнцефалопатией по данным МРТ.
Ключевые слова: лейкоэнцефалопатия, белое вещество, ЛССЛ, МРТ, МР-спектроскопия, DARS2, пирамидный синдром, мозжечок.
Для цитирования: Мороз А.А., Нужный Е.П., Селивёрстов Ю.А., Абрамычева Н.Ю., Кротенкова И.А., Иллариошкин С.Н. Редкая форма лейкоэнцефалопатии, ассоциированная c геном DARS2: российский опыт. Неврологический журнал 2018, 23 (2): 71-77 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-71-77.
Для корреспонденции: Мороз Анна Андреевна, аспирант III года обучения, отделение нейрогенетики ФГБНУ НЦН, moroz_anna@yahoo.co.uk.
Moroz A.A., Nuzhniy E.P., Seliverstov Y.A., Abramycheva N.Y., Krotenkova I.A., Illarioshkin S.N. RARE HEREDITARY LEUKOENCEPHALOPATHY, ASSOCIATED WITH DARS2 GENE MUTATIONS: RUSSIAN EXPERIENCE
Research center of Neurology, Volokolamskoye shosse-80, Moscow, Russia, 125367
Introduction. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL) is a rare disease of the nervous system, associated with DARS2 gene. Typical clinical signs are pyramidal, cerebellar, and dorsal column dysfunction symptoms. MRI reveals heterogeneous white matter hyperitnensity, selective involvement of the brainstem and spinal cord. MR spectroscopy shows high lactate level. Usually LBSL manifests in a childhood, adult-onset forms are extremely rare. We hereby present 9 cases of the disease manifested in the adulthood. Material and methods. Nine patients (4 f, 5 m; 29±7.8 years) were examined. All the patients received a neurologic and neuropsychological testing, brain and spinal cord MRI and MR-spectroscopy, DARS2 gene sequencing. Results. DARS2 gene sequencing revealed a high spectrum of different mutations. The frameshift mutation rs367543010 in intron 2 ofDARS2 was revealed in all cases. The second mutation differed among the patients. Eight patients were in compound heterozygous state, in one case only a single mutation was found, but the LBSL diagnosis was confirmed by justifying the specific MRI criteria. In all patients different combination ofpyramidal, cerebellar and dorsal column symptoms was found. Six patients shows polyneuropathy symptoms, eight patients - psychoneurological symptoms. MRI and MRS revealedfindings typical for LBSL. Conclusion. Late onset LBSL is not as rare as it was supposed to be. We suppose LBSL shall be considered to be a possible diagnosis in adults with ataxia, pyramidal dysfunction and leukoencephalopathy signs on MRI.
Keywords: leukoencephalopathy, cerebral white matter, LBSL, MRI, MR spectroscopy, DARS2, pyramidal dysfunction, cerebellum.
For citation: Moroz A.A., Nuzhniy E.P., Seliverstov Y.A., Abramycheva N.Y., Krotenkova I.A., Illarioshkin S.N. Rare hereditary leukoencephalopathy, associated with DARS2 gene mutations: Russian experience. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (2): 71-77 (Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-71-77.
For correspondence: Anna A. Moroz, PhD student, department of neurogenetics, Research center of Neurology, Moscow, Russia. E-mail: moroz_anna@yahoo.co.uk Information about authors:
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2018
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-71-77
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Anna Moroz: https://orcid.org/0000-0002-1255-2780 Evgenii Nuzhnyi: https://orcid.org/0000-0003-3179-7668 Yury Seliverstov: https://orcid.org/0000-0002-6400-6378 Natalya Abramycheva: https://orcid.org/0000-0001-9419-1159 Irina Krotenkova: https://orcid.org/0000-0001-5823-9434 Sergey Illarioshkin: https://orcid.org/0000-0002-2704-6282 Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 11.02.18 Accepted 15.03.18
Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола головного мозга и спинного мозга и повышенным уровнем лактата по данным МР-спектроскопии (ЛССЛ) представляет собой редкое наследственное заболевание нервной системы, проявляющееся в большинстве случаев развитием нижнего спастического парапареза, мозжечковыми нарушениями, а также симптомами поражения задних канатиков спинного мозга [1]. Первая публикация, посвященная этому заболеванию, приходится на 2003 г., и с тех пор в литературе все чаще появляются описания клинических случаев ЛССЛ. Тем не менее, эпидемиологические данные по этой болезни на сегодняшний день отсутствуют.
В 2007 г. была показана связь между развитием ЛССЛ и мутациями в гене DARS2, кодирующем ми-тохондриальную аспартил-тРНК-синтетазу — фермент, отвечающий за присоединение остатка аспа-рагиновой кислоты к тРНК [2]. В настоящее время описано более 60 мутаций, встречающихся во всех 17 экзонах и некоторых интронах причинного гена [3]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецес-сивному типу, таким образом, для его возникновения необходимо наличие мутации в гомозиготном состоянии, либо двух различных патогенных мутаций. Одна из мутаций, как правило, затрагивает 2 интрон гена, а вторая может располагаться в любом ином экзоне либо интроне DARS2 [3, 4]. Мутации приводят к нарушению сплайсинга и синтезу фермента с резко сниженной активностью, результатом чего является нарушение синтеза всех митохондриальных белков. Клинически ЛССЛ проявляется пирамидной недостаточностью, больше выраженной в ногах, мозжечковым синдромом, нарушением глубокой чувствительности и сенситивной атаксией в результате поражения спинного мозга. Также при ЛССЛ возможно развитие полиневропатии, когнитивных и других психических нарушений [1, 5, 6].
Важно отметить, что для рассматриваемого заболевания описаны специфические изменения, выявляемые при проведении МРТ головного и спинного мозга: изменение сигнала от белого вещества, гипоинтенсивное на Т1-взвешенных изображениях (Т1-ВИ) и гиперинтенсивное на Т2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ), локализующееся перивентрику-лярно, в глубоких отделах полушарий большого мозга, задних отделах мозолистого тела, заднем бедре внутренней капсулы, полушариях мозжечка, верхних и нижних ножках мозжечка, а также в пирамидных и спиномозжечковых путях. В спинном мозге, преимущественно, на шейном уровне, отмечается распространение патологического процесса на задние
и боковые канатики. При МР-спектроскопии нередко выявляется снижение пика N-ацетиласпартата и повышение пиков лактата и миоинозитола в измененном белом веществе [6-8]. Традиционно ЛССЛ считалась детской патологией, так как заболевание манифестирует, как правило, в детском возрасте и приводит к грубой инвалидизации пациентов к началу третьего десятилетия [3]. Тем не менее, в литературе встречаются единичные случаи описания и взрослых форм ЛССЛ [9-12]. На сегодняшний день ЛССЛ с поздним дебютом мало изучена и представляет определенные сложности для дифференциальной диагностики. Мы приводим описание 9 случаев ЛССЛ с поздним дебютом.
Материал и методы
Нами было обследовано 9 пациентов (4 женщины и 5 мужчин) в возрасте от 21 до 43 лет (29±7,8 года), направленных в Научный центр неврологии (НИН) в период с 2013 по 2017 гг. Направительные диагнозы включали в себя спиноцеребеллярную атаксию, наследственную спастическую параплегию и рассеянный склероз.
Всем пациентам был проведен подробный неврологический и нейропсихологический осмотр, а также МРТ головного и спинного мозга на магнитно-резонансном томографе Magnetom Verio (Siemens, Германия) с величиной магнитной индукции 3 Тесла. МРТ головного мозга включала в себя стандартные режимы Т2 dark-fluid (FLAIR), Т2-ВИ и Т1-ВИ для оценки очагового поражения вещества головного мозга и исключения другой патологии. МРТ спинного мозга выполнялась в режиме Т2-ВИ в сагиттальной и аксиальной проекциях.
Кроме того, была проведена одновоксельная магнитно-резонансная спектроскопия по водороду (1Н-МРС) c временем эхо (ТЕ) 30 мс. Вокселы выставлялись на участки измененного белого вещества головного мозга.
Геномная ДНК пациентов выделялась из лейкоцитов периферической крови с помощью набора Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega). Все экзоны и прилежащие участки интронов гена DARS2 амплифицировались в полимеразной цепной реакции с последующим прямым секвенированием на капиллярном генетическом анализаторе ABI Prism 3130 (Applied Biosystems).
Результаты
Молекулярно-генетический анализ выявил у 8 пациентов носительство двух патогенных мутаций в гене DARS2, все пациенты находились в компа-
■ ■lililí lllll. I.
ГЕТТГС T TV TCCCCCCCCCCTÍTTACC
3 1456 1484 151? 1540 1588 1ЕЭ6 1824 1652 1680 1708 1736
Рис. 1. Мутация с. 228-21_20delTTmsCC (rs367543010, 2 интрон гена DARS2), приводящая к нарушению рамки считывания. Fig. 1. Frameshift mutation c.228-21_20delTTmsCC (rs367543 010) in intron 2 of the DARS2 gene.
RESEARCHES AND CASE REPORTS
унд-гетерозиготном состоянии. У одного пациента была обнаружена лишь одна патогенная мутация, которая, тем не менее, была мажорной. Кроме того, у всех пациентов одна из двух мутаций (у одного пациента единственная мутация) затрагивала второй интрон гена, что приводило к сдвигу рамки считывания и нарушению сплайсинга: с.228-20_21delTTinsC (n=7), с.228-21_20delTTinsCС (n=2), rs367543010 (рис.1). Вторая мутация затрагивала 5 интрон (c.492+2 Т>С, rs142433332 (n=2)), 5 экзон (с.4550Т, rs121918208 (n=2) и с.416Т>С (n=1)), 6 экзон (с.5360А, rs121918210 (n=2)) и 6 интрон (c.617-9_617-6delTCTT, rs760225866 (n=1)). Все выявленные нами мутации были описаны ранее. Согласно имеющимся на сегодняшний день опубликованным данным, мутации в интроне 2, экзоне 5 и интроне 5 являются частыми. Остальные мутации описаны в литературе в единичных клинических случаях.
У 7 пациентов семейный анамнез не был отягощен. Два пациента являются родными братьями,
Таблица 1.
Характеристика пациентов
Пациент 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Пол Ж Ж М М Ж М Ж М М
Возраст дебюта, 27 18 18 13 40 17 18 23 19
лет
Возраст постановки 39 31 30 28 43 23 24 24 21
диагноза, лет
2 интрон с.228- 2 интрон с.228- 2 интрон с.228- 2 интрон с.228- с.228-20 21del 2 интрон с.228- 2 интрон с.228- с.228- 2 интрон с.228-
Генотип 20 21del 20 21del 20 21del 20 21del TTinsc 20 21del 20 21del 20 21del 20 21del
TTinsC TTinsc TTinsCC TTinsCC 6 интрон TTinsc TTinsc TTinsCC TTinsC
5 экзон c.455G>T 5 интрон c.492+2 Т>С 6 экзон c.536G>A 6 экзон c.536G>A c.617-9 617-6delTcTT 5 экзон c.455G>T 5 экзон с.416Т>С - 5 интрон c.492+2 Т>С
Клинические характеристики
Пирамидный + + + + + + + + + + + + + + + +
синдром
Мозжечковый + + + + + + + + + + + + + + + + + +
синдром
Пора-
жение спинного + + + + + + + + + + + + +
мозга
Полиневропатия + + + + + + + + + — + + + + — —
Когни-
тивные и
психопатологи- + + + + + + + + + + + + — + + +
ческие
нарушения
Примечания: Пирамидный синдром - «+» гиперрефлексия, рефлекс Бабинского, легкий нижний парапарез; «++» гиперрефлексия, рефлекс Бабинского, повышение мышечного тонуса в ногах по спастическому типу, клонусы стоп; «+++» гиперрефлексия, рефлекс Бабинского, повышение мышечного тонуса в ногах по спастическому типу, клонусы стоп, умеренный либо грубый нижний парапарез. Мозжечковый синдром - «+» нистагм, гипотония и гипорефлексия в руках, дисдиадохокинез; «++» нистагм, дизартрия, гипотония и гипорефлексия в руках, дисдиадохокинез, дисметрия, дискоординация, легкая динамическая атаксия; «+++» нистагм, грубая дизартрия, гипотония и гипорефлексия, координационные нарушения, грубая динамическая атаксия, титубация туловища. Поражение спинного мозга - «+» снижение вибрационной чувствительности в ногах; «++» снижение вибрационной чувствительности в ногах, сенситивная атаксия. Полиневропатия - «+» гипестезия; «++» гипестезия, снижение ахилловых рефлексов; «+++» гипестезия, снижение ахилловых рефлексов, деформация стоп. Когнитивные и психопатологические нарушения «+» снижение объема оперативной памяти, снижение активности психической деятельности, утомляемость; «++» тревожно-депрессивное расстройство либо выраженная эмоциональная лабильность; «+++»элементы апраксии, агнозии.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
один из пациентов заболел в возрасте 13 лет, другой — в возрасте 18 лет. Тем не менее, клинические проявления заболевания у указанных больных были весьма схожи.
Клинические и нейровизуализационные характеристики пациентов приведены в табл. 1 и 2, соответственно. Возраст дебюта заболевания варьировал от 13 до 40 лет (22,5±8 года). Все пациенты имели схожий фенотип. Первым симптомом во всех приведенных случаях были шаткость и неустойчивость при ходьбе. По мере прогрессирования заболевания у всех пациентов развивался нижний спастический парапарез от легкого (п=5) до умеренного (п=4). Кроме того, при осмотре выявлялись повышение глубоких рефлексов с ног (п=9), клонусы и патологические рефлексы в ногах (п=2). В руках, напротив, тонус был не изменен (п=3) либо даже снижен (п=6), глубокие рефлексы также не были изменены либо были снижены, сила в руках у всех пациентов была сохранной. У всех больных отмечались мозжечковые симптомы в виде динамической атаксии разной степени выраженности, дисметрии и дискоорди-нации в конечностях в сочетании с интенционным тремором (п=7), нистагмом (у 8 пациентов нистагм был выражен негрубо, возникал при фиксации взо-
ра и быстро затихал, у одного пациента отмечался грубый крупноразмашистый нистагм с ротаторным компонентом, был постоянным, сохранялся при взгляде во все стороны). У всех 9 пациентов имелись признаки поражения задних канатиков спинного мозга в виде снижения вибрационной чувствительности и сенситивной атаксии. У 7 пациентов были выявлены признаки полиневропатии: снижение болевой чувствительности (п=4), деформация стоп по типу полых (п=4), у пациентов 3 и 4 отсутствовали ахилловы рефлексы. При электронейромиографии (6 пациентов): во всех случаях были выявлены признаки аксонального процесса с вовлечением сенсорных (п=1), моторных (п=2), сенсорных и моторных волокон (п=3).
У 6 пациентов отмечалось негрубое снижение памяти, у 3 — легкая апраксия в руках. У 2 больных были выявлены мягкие психопатологические нарушения в виде тревожно-депрессивного синдрома, эмоциональной лабильности и плаксивости.
На момент обращения в НИН стаж заболевания пациентов варьировал от 3 до 15 лет (8±5,3 года). Тем не менее, практически все пациенты были способны самостоятельно передвигаться (за исключением па-циентов-сибсов, которые в виду выраженности атак-
Table 1 .
Patients' profiles
Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sex F F М М F М F М М
Age at onset 27 18 18 13 40 17 18 23 19
Diagnosed at 39 31 30 28 43 23 24 24 21
the age of
2 intron 2 intron 2 intron 2 intron с.228- 2 intron 2 intron 2 intron
с.228- с.228- с.228- с.228- 20 21del с.228- с.228- с.228- с.228-
Genotype 20 21del TTinsC 20 21del TTinsc 20 21del TTinsCC 20 21del TTinsCC TTinsc 6 intron 20 21del TTinsc 20 21del TTinsc 20 21del TTinsCC 20 21del TTinsC
5 exon 5 intron 6 exon 6 exon c.617-9 617- 5 exon 5 exon - 5 intron
c.455G>T c.492+2 Т>С c.536G>A c.536G>A 6delTcTT c.455G>T с.416Т>С c.492+2 Т>С
Clinical features
Pyramidal signs + + + + + + + + + + + + + + + +
Cerebellar signs + + + + + + + + + + + + + + + + + +
spinal cord involve-
+ + + + + + + + + + + + +
ment
Polyneuropathy + + + + + + + + + — + + + + — —
Cognitive and mood distur- + + + + + + + + + + + + — + + +
bances
Note: Pyramidal signs - «+» hyperreflexia, Babinski sign, slight lower papaparesis; «++»hyperreflexia, Babinski sign, muscle spasticity, foot clonus; «+++»hyperreflexia, Babinski sign, spasticity, foot clonus, severe lower paraparesis. Cerebellar signs - «+» nystagmus, muscle hypotonia in arms, dys-diadochokinesis; «++» nystagmus, dysarthria, hypotonia and hyporeflexia in arms, dysdiadochokinesis, dysmetria, discoordination, amyotaxia; «+++» nystagmus, dysarthria, hypotonia and hyporeflexia in arms, discoordination, severe amyotaxia, titubation. Spinal cord involvement - «+» vibration sensitivity reduction; «++» vibration sensitivity reduction, sensitive ataxia. Polyneuropathy - «+» hypaesthesia; «++» hypaesthesia, decreased ankle jerk reflexes; «+++» hypaesthesia, decreased ankle jerk reflexes, claw feet. Cognitive and mood disturbances - «+» decreased short term memory, decreased mental activity, fatigability; «++» depressive disorders or mood swing; «+++» apraxia, agnosia.
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Таблица 2.
Данные магнитно-резонансной томографии пациентов.
Результаты МРТ Изменение сигнала от: Глубоких отделов белого вещества больших полушарий Заднего бедра внутренней капсулы Мозолистого тела Проекция пирамидных путей в стволе головного мозга Мозжечковые ножки Червь мозжечка Задних и боковых канатиков спинного мозга + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ ++ + ++ ++ ++ ++
Результаты МР-спектроскопии Повышение пика лактата + + + + + + + ++
MRI data. Table 2.
MRI signs Signal abnormalities: Deep white matter Posterior limb of the internal capsule corpus callosum pyramidal tracts within the brainstem cerebellar peduncles Vormis posterior and lateral funiculi + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ ++ + ++ ++ ++ ++
MR-spectroscopy Lactate elevation + + + + + + + ++
Рис. 2. Т2-ВИ МР-изображения в аксиальной и сагиттальной проекциях. Измененный сигнал от: А, Б - глубоких отделов белого вещества больших полушарий; В - заднего бедра внутренней капсулы с обеих сторон; Г - моста головного мозга и средних ножек мозжечка; Д, Е - шейного отдела спинного мозга.
Fig. 2. T2 WI showing hyperintense signal from А, В - deep white matter, С - posterior limb of the internal capsule, D - pons and middle cerebellar peducles, E, F - cervical spinal cord.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Рис. 3. А - локализация воксела в зоне измененного белого вещества в правом полушарии большого мозга; Б - МР спектроскопия по водороду с ТЕ=30 мс демонстрирует повышенный пик лактата.
Fig. 3. Single voxel MR spectroscopy. A - voxel localized within the affected white matter, В - elevated lactate level (TE=30).
сии на длительные расстояния передвигались при помощи инвалидного кресла), обслуживать себя, учиться либо работать.
МРТ головного мозга (с захватом шейного отдела спинного мозга) выявила у всех пациентов характерные для ЛССЛ изменения. В перивентрикуляр-ных областях (n=9), в проекции кортикоспиналь-ных путей в мосту головного мозга, продолговатом мозге (n=9), в задних канатиках спинного мозга и латеральных кортикоспинальных трактах в спинном мозге (n=9), в мозолистом теле (n=4), заднем бедре внутренней капсулы (n=7), в мозжечковых ножках (n=7), черве мозжечка и его полушариях (n=3) определялись зоны патологического сигнала, гиперинтенсивного на Т2-ВИ и гипоинтенсивного на Т1-ВИ (рис. 2).
МР-спектроскопия выявила у всех пациентов повышение содержания лактата в измененном белом веществе (рис. 3).
Учитывая небольшую выборку пациентов, сложно говорить о каких-либо клинико-генетических либо клинико-нейровизуализационных корреляциях. Тем не менее, наиболее грубая клиническая симптоматика отмечалась у сибсов, имевших мутации в экзоне 6 гена DARS2. У одной пациентки, имевшей наиболее мягкую симптоматику, вторая мутация находилась в интроне 6 в непосредственной близости к экзону 7, и, вероятно, затрагивала его сайт сплайсинга. Корреляций между генотипом и клиническими проявлениями или степенью поражения вещества головного мозга по данным МРТ выявлено не было.
Обсуждение
ЛССЛ была впервые описана сравнительно недавно. На сегодняшний день клинических случаев российских пациентов опубликовано немного. Взрослые формы заболевания считаются крайне редкими — описаны лишь единичные случаи ЛССЛ
с поздним дебютом [9-12]. Нами представлено первое в России описание серии клинических случаев ЛССЛ с поздним началом. Также, насколько нам известно, мы представляем самую крупную на сегодняшний день выборку больных со взрослой формой заболевания.
Следует отметить, что двое из описанных нами пациентов заболели в возрасте 13 (пациент 4) и 17 (пациент 6) лет, что формально относит их группе ЛССЛ с дебютом в детском возрасте. Мы позволили себе включить данных пациентов в нашу выборку в виду того, что классическая ЛССЛ дебютирует в раннем детском возрасте, быстро прогрессирует и приводит к грубой инвалидизации пациентов к началу третьего десятилетия жизни. В представленных же нами случаях заболевание имело мягкое доброкачественное течение, медленную скорость прогресси-рования, что в большей мере характерно для взрослых форм ЛССЛ.
Клиническая картина заболевания одного пациента имела типичные для ЛССЛ проявления, нейро-визуализационное обследование позволило выявить характерные для заболевания изменения вещества головного мозга, а молекулярно-генетический анализ подтвердил патогенную мажорную мутацию во втором интроне. Опираясь на литературные данные и рекомендации относительно постановки диагноза в аналогичных ситуациях, а также данные Van der Knaap и соавт.., впервые описавших заболевание, пациенту был выставлен диагноз ЛССЛ [2].
Неврологические проявления, имевшие место у пациентов, не отличались от типичной клинической картины, описанной для ЛССЛ. Тем не менее, у всех пациентов были отмечены негрубые нарушения когнитивных функций, что нехарактерно для взрослых форм заболевания. У большинства пациентов не было обнаружено нарушения высших психических функций, тем не менее, практически у всех отмелись быстрая утомляемость и снижение активности психической деятельности.
Таким образом, клиническая картина ЛССЛ неспецифична. Сочетание симптомов поражения пирамидного пути, мозжечка и задних канатиков спинного мозга чаще всего наводит на мысль о диагнозе болезни Фридрейха либо иных вариантов спиноце-ребеллярных атаксий. Тем не менее, для них не характерно изменение сигнала от вещества головного мозга при проведении МРТ. Фенотип спиноцеребел-лярной атаксии в сочетании с поражением задних и боковых канатиков спинного мозга и мозжечка характерны для дефицита витамина В12, однако при гиповитаминозе В12 не развивается поражение ствола головного мозга.
Особые сложности возникают при проведении дифференциального диагноза с демиелинизирую-щими заболеваниями центральной нервной системы, в особенности с рассеянным склерозом, так как оба заболевания имеют схожую клиническую картину и схожие изменения на МРТ. И все же для ЛССЛ удается выявить ряд отличительных черт, таких как отсутствие обострений и ремиссий, более медлен-
ное прогрессирование, при МРТ более диффузный и сливной характер очагов поражения вещества головного мозга, которые не накапливают контрастное вещество и не имеют тенденции к регрессии на фоне иммунотерапии.
Таким образом, дифференциальная диагностика ЛССЛ достаточно трудоемка. Особые сложности возникают, когда речь идет о взрослых формах заболевания, так как симптомы выражены негрубо, а их возникновение и развитие сильно растянуты во времени. Остается не до конца ясным, почему возраст дебюта ЛССЛ столь вариабелен — от раннего детского до взрослого возраста. Известно, что возникновение мутаций в гене DARS2 ведет не к полному прекращению работы митохондриальной аспартил-тРНК-синтетазы, а лишь к снижению ее активности [2, 14]. Вероятно, разные генотипы, а именно комбинации мутаций и их взаимодействие, ведут к снижению ферментативной активности разной степени выраженности. Определенные генотипы могут обусловливать крайне мягкие фено-типические проявления, в виду чего большая часть ЛССЛ с поздним дебютом остается нераспознанной. Создается впечатление, что истинная частота встречаемости ЛССЛ значительно выше, чем принято считать на сегодняшний день. Однако для более точного понимания этого явления и поиска четких клинико-генетических корреляций необходимо обследование более крупных выборок пациентов.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. van der Knaap M.S., van der Voorn P., Barkhof F., et al. A new leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate. Ann Neurol. 2003;53:252-258. DOI: 10.1002/ana.10456
2. Scheper G.C., van der Klok Т., van Andel R.J., et al. Mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase deficiency causes leukoencepha-lopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation. Nat Genet 2007; 39: 534-539.
RESEARCHES AND CASE REPORTS
3. van Berge L., Hamilton E.M., Linnankivi T., et al. LBSL Research Group. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation: clinical and genetic characterization and target for therapy. Brain. 2014 Apr;137(Pt 4):1019-1029. doi: 10.1093/brain/awu026.
4. van Berge L., Dooves S., van Berkel C. G., et al. Leukoen-cephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation is associated with cell-type-dependent splicing of mtAspRS mRNA. Biochem. J. 2012; 441: 955962.
5. Tavora D.G., Nakayama M., Gama R.L., et al. Leukoencepha-lopathy with brainstem and spinal cord involvement and high brain lactate: report of three Brazilian patients. Arq Neurop-siquiatr. 2007;65:506-511.
6. Uluc K., Baskan O., Yildirim K.A., et al. Leukoencephalopa-thy with brain stem and spinal cord involvement and high lac-tate: a genetically proven case with distinct MRI findings. J Neurol Sci. 2008;273:118-122.
7. Steenweg M.E., van Berge L., van Berkel C.G., et al. Early-onset LBSL: how severe does it get? Neuropediat-rics. 2012;43:332-338
8. Kassem H., Wafaie A., Abdelfattah S., Farid T. Leukoen-cephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL): assessment of the involved white matter tracts by MRI. Eur J Radiol. 2014 Jan;83(1):191-196.
9. Petzold G.C., Bohner G., Klingebiel R., et al. Adult onset leucoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and normal lactate. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:889-891.
10. Labauge P., Roullet E., Boespflug-Tanguy O., et al. Familial, adult onset form of leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement: inconstant high brain lactate and very slow disease progression. Eur Neurol. 2007;58:59-61.
11. Synofzik M., Schicks J., Lindig T., et al. Acetazolamide-responsive exercise-induced episodic ataxia associated with a novel homozygous DARS2 mutation. J Med Genet. 2011 0ct;48(10):713-715. doi: 10.1136/jmg.2011.090282.
12. Moore S.A., Kumar N., Gavrilova R.H. Leukoencepha-lopathy with brain stem and spinal cord involvement (and high lactate): raising the bar for diagnosis. J Neurol. 2012 Nov;259(11):2494-2497. doi: 10.1007/s00415-012-6596-1.
13. Isohanni P., Linnankivi T., Buzkova J., et al. DARS2 mutations in mitochondrial leukoencephalopathy and multiple sclerosis. J Med Genet. 2010;47:66-70.
14. Sauter C., Lorber B., Gaudry A., Loukmane K. et al. Catherine Florentz and Marie Sissler. Neurodegenerative disease-associated mutants of a human mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetase present individual molecular signatures. Sci Rep. 2015; 5: 17332.
