CC BY
69doi: 10.17116/terarkh20158712134-137 © В.И. Симаненков, С.В. Тихонов, 2015
Ребамипид — новые возможности гастроэнтеропротекции
В.И. СИМАНЕНКОВ, С.В. ТИХОНОВ
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Rebamipide: New opportunities of gastroenteroprotection
V.I. SIMANENKOV, S.V. TIKHONOV
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Аннотация
Обзорная статья посвящена проблемам профилактики и терапии индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) поражений слизистой оболочки желудка и кишечника у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы и опорно-двигательного аппарата. Особое внимание уделено новому для российской медицины препарату ребамипид, являющемуся стимулятором синтеза простагландинов и гликопротеинов, ингибитором синтеза продуктов окислительного стресса, воспалительных цитокинов и хемокинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Преимуществом ребамипида перед традиционными гастропротекторами является доказанное дополнительное действие на слизистую оболочку тонкой и толстой кишки. Данный препарат зарегистрирован и активно применяется в ряде стран, включая Японию, Южную Корею и Китай.
Ключевые слова: ребамипид, нестероидные противовоспалительные средства, НПВП-гастропатия, НПВП-энтеропатия.
This review paper deals with the prevention and therapy of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced gastrointestinal mucosal injuries in patients with diseases of the cardiovascular and locomotor systems. Particular emphasis is laid on the new Russian drug rebamibide that is a stimulant of prostaglandin and glycoprotein synthesis and an inhibitor of the synthesis of oxidative stress products, inflammatory cytokines, and chemokines in the gastrointestinal mucosa. The advantage of rebamipide over classical gastroprotectors is its proven additional effect on the small and large intestinal mucosa. This drug has been registered and is actively used in a number of countries, including Japan, South Korea, and China.
Keywords: rebamipide, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), NSAID gastropathy, NSAID enteropathy.
АСК — ацетилсалициловая кислота СО — слизистая оболочка
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ЦОГ — циклооксигеназа
ИПН — ингибиторы протонного насоса ЦОГ-1 — ЦОГ 1-го типа
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ЦОГ-2 — ЦОГ 2-го типа
Результаты многочисленных фармакоэпидемиологических исследований демонстрируют, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из самых востребованных классов лекарственных средств. В Европе 82% врачей общей практики и 84% ревматологов назначают эти лекарственные соединения [1]. Около 70% людей старше 65 лет в США принимают данные препараты не реже 1 раза в неделю. В Российской Федерации в течение 2007 г. продано 105 845 050 упаковок различных НПВП и 11 513 944 упаковок «кардиологического» аспирина [2].
Основной механизм действия НПВП — ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующего в превращении арахидоновой кислоты в эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны и простациклин. В организме здорового человека данные биологически активные вещества принимают участие в различных процессах. Простагландины регулируют тонус бронхов и моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), улучшают регионарный кровоток в слизистой оболочке (СО) ЖКТ и корко-
Сведения об авторах:
Симаненков Владимир Ильич — д.м.н., проф., зав. каф. терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова
вом слое почек, снижают секрецию кислоты и повышают секрецию слизи в желудке. Наиболее известный представитель группы тромбоксанов — тромбоксан А2 — стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов за счет экспрессии гликопротеинового комплекса GP Пb/Шa на клеточных мембранах. Простациклин за счет снижения агрегационной способности тромбоцитов и сосудорасширяющего действия является физиологическим антагонистом тромбоксана А [3, 4].
В организме человека функционирует несколько форм ЦОГ, основные из которых ЦОГ 1-го (ЦОГ-1) и ЦОГ 2-го типов (ЦОГ-2). ЦОГ-1, иногда называемая облигатной, или конституциональной, характеризуется постоянной функциональной активностью, синтезируемые ею простагландины регулируют кровоток и функциональную активность СО ЖКТ и коркового слоя почек, тромбоксан А2 отвечает за агрегационную способность тромбоцитов. Гены, кодирующие ЦОГ-2 (индуцибильная ЦОГ), экспрессируются в зоне повреждения ткани. Синтезируемые при
Контактная информация:
Тихонов Сергей Викторович — к.м.н., асс. каф. терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова; e-mail: sergeyvt2702@gmail.com
ее помощи провоспалительные простагландины увеличивают проницаемость сосудистой стенки, вызывают вазодилатацию, миграцию иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления, понижают порог чувствительности болевых рецепторов, повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к различным эндо- и экзогенным пирогенам. Данные биологические эффекты провоспалительных простагландинов обусловливают появление классических признаков воспаления: rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa [5].
Использование НПВП приводит к снижению выработки провосполительных простагландинов в организме пациента и возникновению трех основных эффектов — жаропонижающего, противовоспалительного, обезболивающего. Ацетилсалициловая кислота (АСК), необратимо ингибирующая ЦОГ-1 и снижающая концентрацию тромбоксана А в цитоплазме тромбоцитов, кроме перечисленных эффектов оказывает выраженное антиа-грегантное действие.
В основном НПВП используются у пациентов, страдающих различными сердечно-сосудистыми, воспалительными и дегенеративно-дистрофическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата.
Несмотря на высокую частоту применения, НПВП не являются безопасными лекарственными средствами. В ряде работ продемонстрировано, что язвы желудка выявляются у 15—40% больных, регулярно принимающих НПВП в течение 6 мес и более [2, 6]. Прием малых «кардиологических» доз АСК увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений в 1,5 раза [7]. В случае комбинации малых доз АСК с низкими дозами напроксена и ибупрофена относительный риск развития тяжелых желудочно-кишечных осложнений составляет 2,03 и 3,36 соответственно [8].
Считается, что большая часть побочных эффектов НПВП связана с ингибированием ЦОГ-1 в корковом слое почек и СО ЖКТ; это обусловило потребность создания селективных ингибиторов ЦОГ-2. Несмотря на создание селективных (нимесулид, мелоксикам) и высокоселективных (целекоксиб, эторикоксиб) ингибиторов ЦОГ-2 проблема выраженных побочных эффектов препаратов данного класса остается нерешенной: на фоне их применения отмечается снижение риска повреждения СО ЖКТ, однако этот риск остается выше, чем при применении плацебо. Кроме того, для данных препаратов характерен риск развития дополнительных неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений — тромбозов и инфаркта миокарда [9].
Побочные эффекты НПВП, связанные с влиянием на СО ЖКТ, подразделяются на несколько категорий:
— ассоциированное с НПВП поражение пищевода;
— НПВП индуцированная гастропатия;
— ассоциированная с НПВП диспепсия;
— НПВП-энтеропатия.
За счет ингибирования ЦОГ-1 прием НПВП приводит к снижению кровотока в СО желудка, уменьшению выработки желудочной слизи и бикарбонатов, стимуляции секреции соляной кислоты и продукции пепсиногена, усилению апоптоза и десква-мации эпителиальных клеток, изменениям гастродуоденальной моторики, повышению образования свободных радикалов, a-фактора некроза опухоли, увеличению хемотаксиса нейтрофи-лов. Кроме снижения концентрации простагландинов в СО ЖКТ известны и другие механизмы повреждающего действия НПВП. Так, большинство из этих лекарственных средств являются слабыми кислотами и способны оказывать прямое раздражающее действие на СО желудка и двенадцатиперстной кишки [10].
Поскольку риск желудочно-кишечных кровотечений прямо пропорционален дозе, для профилактики сердечно-сосудистых осложнений используют минимально достаточные дозы АСК 75—150 мг/сут. При этом установлено, что даже минимальная доза АСК, равная 10 мг/сут, при длительном применении может привести к изъязвлению СО желудка. По мнению B. Cryer [11], нет такой дозы АСК, которая бы давала антитромботический эффект и не была бы гастротоксичной.
По данным Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, при предоперационном обследовании 240 больных, страдающих ишемической болезнью сердца, у 30% выявлена гастропатия, связанная с приемом АСК (язвы у 23,6%,
эрозии у 76,4%). У 2126 пациентов в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой эрозии и язвы гастродуоденальной зоны выявлялись в 33,8% случаев: единичные эрозии в 11,6%, множественные эрозии в 6,4%, язвы в 15,8% [12].
В клинической практике наиболее часто врачи сталкиваются с проявлениями более легких нежелательных явлений. По данным опроса в 6 регионах России, у 3 тыс. респондентов использующих АСК, кровотечение развилось примерно в 1,5%, язвенное поражение — у 9 %, а диспепсия у каждого третьего пациента [13].
В соответствии с рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации для профилактики ассоциированных с НПВП поражений ЖКТ в настоящее время применяются следующие подходы: назначение наименее ульцерогенных неселективных НПВП (например, ибупрофена) в минимальной эффективной суточной дозе; комбинация неселективных НПВП с кис-лотосупрессивными препаратами (предпочтительнее ингибиторы протонного насоса — ИПН, чем блокаторы гистаминовых рецепторов Н2); комбинация неселективных НПВП с мизопро-столом; применение селективных ингибиторов ЦОГ-2; при высоком риске развития осложнений используется комбинация селективных ингибиторов ЦОГ-2 с ИПН или мизопростолом. В случае лечения ассоциированных с НПВП гастропатий используются 4—8-недельные курсы ИПП в одинарной или двойной дозе, возможно в комбинации с висмута трикалия дицитра-том. При обнаружении у больных инфекции Helicobacter pylori проводится эрадикационная терапия по стандартным схемам [14].
Крупные рандомизированные многоцентровые исследования SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM продемонстрировали высокую эффективность ИПН для профилактики и лечения эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, получающих НПВП.
Негативное влияние НПВП на СО проявляется на всех участках ЖКТ, начиная с пищевода и заканчивая прямой кишкой [6, 15]. По данным M. Allison и соавт. [16], при аутопсии язвы тонкой кишки выявляются у 8,6% пациентов принимавших и у 0,6% не принимавших НПВП.
В ряде исследований продемонстрировано, что индуцированные НПВП поражения средних отделов ЖКТ — НПВП-энтеропатии, встречаются чаще, чем НПВП-гастропатии [17, 18]. Особенностями данного осложнения являются трудность визуальной диагностики, возможная лишь при применении капсуль-ной видеоскопии, и бессимптомное течение [19, 20].
В настоящее время в арсенале врача нет достаточного количества лекарственных соединений, обладающих энтеропротек-тивным потенциалом. ИПН не только не снижают риск возникновения энтеропатий при сочетанном применении с НПВП, но и могут провоцировать повреждения кишечника за счет нарушения микробиоциноза [19, 21, 22].
В ряде работ доказан профилактический и лечебный потенциал мизопростола у пациентов с НПВП-энтеропатией, однако побочные эффекты данного препарата, такие как диарея, абдоминальная боль, диспепсия, тошнота ограничивают его применение [23].
В некоторых исследованиях продемонстрирован энтеропро-тективный потенциал антибактериальных препаратов (метрони-дазол), пробиотиков (Lactobacilluscasei), фосфатидилхолина, оксида азота, сульфида водорода у пациентов, принимающих НПВП [19, 24—26].
Недостаточное количество препаратов, обладающих, га-стро- и особенно энтеропротективным потенциалом, делает актуальным поиск новых лекарственных средств указанного действия. В качестве одного из таких препаратов может рассматриваться препарат Ребамипид.
Ребамипид впервые одобрен для терапевтического применения у больных с острым гастритом и язвенной болезнь в Японии в конце XX века. В настоящее время препарат также зарегистрирован в Китае и Южной Корее для лечения гастрита, язвенной болезни и профилактики индуцированных НПВП поражений ЖКТ.
В экспериментальных работах продемонстрировано, что механизм действия препарата заключается в индукции синтеза простагландинов Е2 и GI2 в СО ЖКТ, что обусловливает улучшение
В.И. Симаненков, С.В. Тихонов
Частота возникновения петехий и эрозий в тошей и подвздошной кишке на фоне 4-недельного применения 100 мг АСК, ИПН и плацебо/ребамипида [33]
Параметр
Тощая кишка
Подвздошная кишка
1-я неделя
4-я неделя
1-я неделя
4-я неделя
Петехии и эрозии (АСК + ИПН+ плацебо) Петехии и эрозии (АСК + ИПН+ ребамипид) _Р_
1
0
>0,05
1 1
>0,05
6 1
<0,05
7 2
<0,05
кровотока, снижение проницаемости СО, повышение секреции желудочной слизи, усиление экспрессии эпидермального фактора роста и его рецепторов в нормальной и поврежденной СО желудка и кишечника. Кроме того, ребамипид обладает противовоспалительным потенциалом, способствует выведению активных радикалов кислорода, обладает антихеликобактерной активностью [27].
Препарат характеризуется высокой абсорбцией при приеме внутрь, пиковая концентрация в плазме достигается через 2 ч, период полувыведения равен 1 ч, связь с белками около 98%. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции в организме. Приблизительно 10% лекарственного средства выводятся почками, преимущественно в неизмененном виде. Препарат Ребамипид применяется в дозировке 100 мг 3 раза в сутки курсом от 2 до 8 нед.
За последние годы в базе данных PubMed опубликовано около 70 статей, посвященных ребамипиду. В работе корейских ученых исследовалась скорость заживления дефекта СО после эндоскопической подслизистой диссекции по поводу аденомы или рака желудка in situ. Часота заживления дефекта в течение 4 нед после операции в группе комбинированной терапии ИПН + ре-бамипид оказалась достоверно выше, чем в группе монотерапии ИПН (94,9 и 89,9% соответственно; р<0,0001) [28]. Японские авторы на сопоставимом контингенте пациентов продемонстрировали, что на фоне лечения ребамипидом уменьшается частота образования грануляций. Так, через 8 нед лечения частота развития грануляционной ткани была значительно ниже, чем в группе ребамипида (13,6 и 0% соответственно; р<0,0001) [29].
В Китае исследовалось противовоспалительное действия ребамипида (исследование China-STARS), в котором сукральфат выступал в качестве препарата сравнения. Всего в исследование включили 453 пациента с эндоскопически подтвержденным эрозивным гастритом, которых случайным образом разделили на 2 группы: либо ребамипид в дозе 100 мг 3 раза в сутки, либо сукраль-фат 1 г 3 раза в сутки в течение 8 нед. В данном исследовании реба-мипид превзошел сукральфат по скорости купирования симптоматики и по скорости эпителизации эрозий в желудке [30].
В японском исследовании изучалась эффективность ребамипида при заживлении язв желудка после эрадикации H. pylori. Недельный курс эрадикационной терапии получали 309 пациентов, а затем 100 мг ребамипида 3 раза в сутки или плацебо в течение 7 нед. Частота заживления язв в группе ребамипида была выше (80%), чем в группе плацебо (66,1%; р=0,01) [31].
В Корее проведено сравнительное исследование профилактического эффекта ребамипида и мизопростола при НПВП-гастроэнтеропатиях. Пациентов рандомизировали в 2 группы: прием обычного НПВП + ребамипид или НПВП + мизопростол
в течение 12 нед. Частота развития язвенных дефектов после лечения составила 4,5% в группе ребамипида и 4,4% в группе мизо-простола. Таким образом, ребамипид и мизопростол продемонстрировали одинаковый профилактический потенциал у пациентов, находящихся на долгосрочной терапии НПВП, при наличии у мизопростола большего числа побочных эффектов [32].
Японское исследование, результаты которого опубликованы в 2011 г., посвящено изучению энтеропротективного потенциала ребамипида. Частота выявления повреждений подвздошной кишки при проведении капсульной эндоскопии была достоверно меньше на 1-й и 4-й неделях лечения в группе принимающих АСК 100 мг + омепразол 20 мг + ребамипид 300 мг, чем в группе терапии АСК 100 мг + омепразол 20 мг + плацебо [33] (см. таблицу).
В 2013 г. S. Zhang и соавт. [34] провели метаанализ, объединивший 338 публикации, включая 15 рандомизированных исследований. На основании полученных данных авторы сделали следующие выводы:
1. Ребамипид достоверно эффективнее, чем плацебо, для лечения гастродуоденальных повреждений, индуцированных НПВП.
2. Эффективность ребамипида при лечении гастродуоде-нальных повреждений, индуцированных НПВП, сопоставима с ИПН, блокаторами рецепторов Н2 и мизопростолом.
3. Ребамипид достоверно эффективнее плацебо для лечения повреждений тонкой кишки, индуцированных НПВП (отношение шансов 2,7 при 95% доверительном интервале от 1,02 до 7,16; р=0,045).
4. Выраженные побочные эффекты при лечении ребамипи-дом индуцированных НПВП гастроэнтеропатий не определяются [34].
Заключение
Наиболее перспективным показанием к применению реба-мипида, кроме гастрита и язвенной болезни, служат профилактика и лечение гастро- и энтеропатий у пациентов с воспалительными или дегенеративно-дистрофическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата, принимающих НПВП, и у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, принимающих низкие дозы АСК.
Препарат Ребамипид является препаратом принципиально нового механизма действия, по эффективности гастропротекции не уступающим ИПН и мизопростолу. Учитывая высокую частоту выявления энтеропатий у пациентов, длительно принимающих НПВП, особенно выгодным видится наличие дополнительной энтеропротективной активности у ребамипида.
AMTEPATYPA
1. Emery P. Considerations for nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy: benefits. Scand J Rheumatol. 1996;25(105):5-12.
2. Lain L. Approaches to nonsteroidal antiinflammatory drug use in high-risk patient. Gastroenterology. 2001;120:594-606.
3. Rang H. Pharmacology. 5th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2003.
4. Bruton LL. Goodman and Gilmans. The pharmacological basis of therapeutics. NY: McGrawHill; 2014.
Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.
Клинические рекомендации по применению НПВП. Под ред. Каратаева А.Е. М.: Има Пресс; 2009.
Derry S, Loke Y. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: metaanalysis. BMJ. 2002;52:1183-1187.
7.
8. Biskupiak J, Brixner D, Howard K. Gastrointestinal complications of over-the-counter nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006;20(3):7-14.
9. Silverstein F, Faich G, Goldstein J. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: arandomized controlled trial. Celecoxid long-term arthritis safety study. JAMA. 2000;284:1247-1255.
10. Laponte R, Ibanes L, Vidal X. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Newer versus older agents. Drug Suf. 2004;27:411-420.
11. Cryer B. Reducing the risks of gastrointestinal bleeding with antiplatelet therapies. N Engl J Med. 2005;352:287-293.
12. Верткин А.Л., Вовк Е.И., Наумов А.В. Лечение и профилактика поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в терапевтической практике. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009;1:35-41.
13. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б., Кукушкин М.Л., Дроздов В.Н., Исаков В.А., Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: Има ПРЕСС; 2009.
14. Клинические рекомендации по диагностике и лечению эро-зивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. Доступно по http://www.gastro.ru. Ссылка активна на 10.09.2015.
15. Zhang W, Doherty M, Bardin T. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1312-1324.
16. Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, Lee FD, Russell RI. Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1992;327(11):749-754.
17. Graham DY, Opekun AR. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:55-59.
18. Fujimori S, Gudis K, Takahashi Y. Distribution of small intestinal mucosal injuries as a result of NSAID administration. Eur J Clin Investn. 2010;40(6):504-510.
doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02290.x.
19. Ткач С.М., Балабанцева А.П. Современные подходы к лечению НПВП-энтеропатий. Сучасна Гастроентерология. 2014;6(80):37-42.
20. Scarpignato C, Hunt RH. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogen-esis, and prevention. Gastroenterol Clin N Am. 2010;39(3):433-464.
doi: 10.1016/j.gtc.2010.08.010.
21. Goel GA, Deshpande A, Lopez R. Increased rate of spontaneous bacterial peritonitis among cirrhotic patients receiving pharmacologic acid suppression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(4):422-427. doi:10.1016/j.cgh.2011.11.019.
22. Kim JW. Proton pump inhibitors as a risk factor for recurrence of Clostridium-difficile-associated diarrhea. World J Gastroenterol. 2010;16(28):3571-3577.
23. Fujimori S, Seo T, Gudis K. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small-intestinal injury by prostaglandin: a pilot randomized controlled trial evaluated by capsule endoscopy. Gastrointest Endosc. 2009;69(7):1339-1346.
doi: 10.1016/j.gie.2008.08.017.
24. Lim YJ, Chun HJ. Recent advances in NSAIDs-induced enteropathy therapeutics: new options, new challenges. Gastroenterol. 2013;4:760-767.
doi:10.1155/2013/761060.
25. Endo H, Higurashi T, Hosono K. Efficacy of Lactobacillus casei treatment on small bowel injury in chronic low-dose aspirin users: a pilot randomized controlled study. J Gastroenterol. 2011;46(7): 894-905.
doi: 10.1007/s00535-011-0410-1.
26. Lichtenberger LM, Barron M, Marathi U. Association of phos-phatidylcholine and nsaids as a novel strategy to reduce gastrointestinal toxicity. Drugs Today. 2009;45(12):877-890.
doi: 1396674/dot.2009.45.12.1441075.
27. Arakawa T, Kobayashi K, Yoshikawa T. Rebamipide: overview of its mechanisms of action and efficacy in mucosal protection and ulcer healing. Dig Dis Sci. 1998;43(9):5-13.
28. Xiong J, Lai S, Zhang P. Rebamipide plus proton pump inhibitor versus proton pump inhibitor alone in the treatment of endoscopic sub-mucosal dissection-induced gastric ulcer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2014;93(12):64.
doi:10.1097/MD.0000000000000064.
29. Shin WG, Kim SJ, Choi MH. Can rebamipide and proton pump inhibitor combination therapy promote the healing of endoscopic submucosal dissection-induced ulcers? A randomized, prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc. 2012;75(4):739-747.
doi: 10.1016/j.gie.2011.11.004.
30. Du Y, Li Z, Zhan X. Anti-inflammatory effects of rebamipide according to Helicobacter pylori status in patients with chronic erosive gastritis: a randomized sucralfate-controlled multicenter trial in China-STARS study. Dig Dis Sci. 2008;11:2886-2895.
doi:10.1007/s10620-007-0180-z.
31. Terano A, Arakawa T. Rebamipide, a gastro-protective and anti-inflammatory drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori in a Japanese population: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Gastroen-terol. 2007;42(8):690-693.
32. Park SH, Cho CS, Lee OY. Comparison of Prevention of NSAID-Induced Gastrointestinal Complications by Rebamipide and Misoprostol: A Randomized, Multicenter, Controlled Trial-STORM STUDY. J Clin Biochem Nutr. 2007;40(2):148-155.
doi: 10.3164/jcbn.40. 148.
33. Mizukami K, Murakami K. Aspirin-induced small bowel injuries and the preventive effect of rebamipide. World J Gastroenterol. 2011;46:5117-5122.
doi: 10.3748/wjg .v17.i46.5117.
34. Zhang S, Qing Q, Bai Y. Rebamipide helps defend against nonste-roidal anti-inflammatory drugs induced gastroenteropathy: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci. 2013;7:1991-2000. doi:10.1007/s10620-013-2606-0.
Поступила 25.09.2015
