CC BY
140
I
ребёнка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
УДК 616.2-002.1-018.73:616.98-08:615.32:615.281.5 DOI: 10.22141/2224-0551.5.73.2016.78316
АБАТУРОВ A.E., ВЫСОЧИНА И.Л.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
РЕАЛИЗАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО И АНТИОКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ БИОФЛАВОНОИДОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Резюме. В системном аналитическом обзоре представлены данные об особенностях развития вирус-ас-социированного оксидативного стресса и показана необходимость антиоксидантной медикаментозной поддержки саногенеза острых респираторных вирусных инфекций. Представлены данные о противовирусной активности и антиоксидантном действии биофлавоноидов диких злаков Calamagrostis epigeios Ь. и Deschampsia caespitosa Ь, входящих в состав лекарственного препарата Иммунофлазид. Продемонстрирована эффективность и безопасность применения Иммунофлазида как препарата выбора при лечении острых респираторных вирусных инфекций.
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, флавоноиды, прямой противовирусный эффект, антиоксидантный эффект.
Введение
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), поражающие, по данным ВОЗ, ежегодно до четверти населения стран всего мира (www.who.org.), в течение последних десятилетий остаются серьезной проблемой для здравоохранения разных государств. Широкий спектр возбудителей (сегодня изучено более 200 видов респираторных вирусов) острых респираторных инфекций и минимальный набор противовирусных медикаментозных средств предопределяют сложность проведения этиотропного лечения заболеваний данного класса.
Клиника, течение и тяжесть проявлений ОРВИ зависят от уровня активности иммунной системы макроорганизма, одним из механизмов элиминации патогенов которой является генерация активированных кислородсодержащих метаболитов (АКМ) и NOS-ассоциированной генерации активированных азотсодержащих метаболитов (ААМ) [10, 15]. Развитие воспалительного процесса во время ОРВИ всегда сопровождается значительным увеличением НАДФ-оксидаза-ассоциированной генерации активированных кислородсодержащих метаболитов и NOS-ассоциированной генерации активированных азотсодержащих метаболитов [1, 3, 4].
Вирус-ассоциированная генерация активированных кислородсодержащих метаболитов
Индуцибельная генерация АКМ — характерный атрибут течения острых респираторных инфекций, вызванных вирусами гриппа, парагриппа, респира-торно-синцитиальным вирусом, риновирусами и другими вирусами [22, 31, 43, 45].
Вирусные патоген-ассоциированные молекулярные структуры активируют генерацию АКМ и ААМ, обусловливая усиление процесса сборки мультипротеинового комплекса НАДФН-оксидазы и активацию экспрессии индуцибельной нитроок-сидсинтазы (NOS) в эпителиальных и провоспали-тельных клетках респираторного тракта [27, 36, 39]. Внутриклеточно расположенная вирусная РНК, образующаяся при репликации вируса, активирует TLR, что приводит к индукции экспрессии генов провоспалительных цитокинов, индуцибельной NOS, интерферонов в респираторном тракте [21,
Адрес для переписки с авторами: Абатуров Александр Евгеньевич E-mail: alexabaturov@i.ua
© Абатуров А.Е., Высочина И.Л., 2016 © «Здоровье ребенка», 2016 © Заславский А.Ю., 2016
32]. Секретируемый в слизистой оболочке респираторного тракта в раннем периоде заболевания (от 24 до 36 ч после начала вирусного инфекционного процесса) IFN-y активирует фактор транскрипции STAT-1, обусловливая усиление продукции инду-цибельной NOS [45].
Генерируемые АКМ и ААМ оказывают мощное противовирусное действие [43]. Усиление генерации АКМ и ААМ сопровождается постепенным снижением соотношения сульфгидрильной формы глутатиона (GSH) и окисленного глутатио-на (GSSG) и повышением содержания продуктов перекисного окисления липидов, таких как 8-изо-простан, малонового диальдегида и 4-HNE. Данные изменения свидетельствуют о том, что острые ре-спираторно-вирусные инфекции сопровождаются развитием оксидантного стресса [22, 25].
Также показано, что предшествующий окси-дантный стресс, в частности вызванный выхлопными газами дизельных двигателей, способству-
ет увеличению восприимчивости эпителиоцитов слизистой оболочки респираторного тракта к инфицированию вирусом гриппа и сопровождается усилением его репликации. Однако выраженность репликации вирусов на фоне оксидантного стресса прямо коррелирует с уровнем продукции IFN-ß, IFN-ß-ассоциированной экспрессии протеина MXA и обратно пропорционально связана со степенью продукции IFN-y макрофагами, происходящей во время острой респираторно-вирусной инфекции. Ilona Jaspers и соавт. [29] предполагают, что АКМ, не подавляя активность эффекторного IFN-ß-ассоциированного ответа, подавляют его способность ингибировать репликацию вируса гриппа. А так как введение восстановленного глутатитона способствует снижению активности вирусной репликации, считают, что нарушение функционирования глутатионовой системы может быть одной из причин тяжелого течения вирусной инфекции. Высокий уровень глутатиона ингиби-
Рисунок 1. Особенности оксидантного и нитрозативного стресса при острых респираторно-вирусных инфекциях (на примере респираторно-синцитиальной инфекции) [25, модификация]
рует репликацию как вируса гриппа, так и вируса простого герпеса [23, 44]. Было показано, что рино-вирусная инфекция приводит к снижению уровня внутриклеточной концентрации восстановленного глутатиона, в то время как повышение уровня восстановленного глутатиона сопровождается ингиби-рованием экспрессии молекулы ICAM-1, которая является рецептором для 90 % различных серологических типов риновирусов, и снижением активности риновирусной инфекции [33, 34].
Активация механизмов антиоксидантной защиты происходит уже в раннем периоде острой респираторно-вирусной инфекции — через 6 часов после заражения вирусом наблюдается увеличение экспрессии генов супероксиддисмутазы (MnSOD), каталазы, глутатионпероксидазы (GPX) и глутатион^-трансферазы (GST) [25]. Глобальное исследование экспрессии генов в эпителиоци-тах дыхательных путей человека показало, что за ранней активацией механизмов антиоксидантной защиты раннего периода острого респираторно-вирусного заболевания следует быстрое снижение активности большинства ферментов антиоксидант-ной системы: каталазы, GPX, GST и пероксиредок-синов [22]. Установлено, что респираторнотропные вирусы способны ингибировать активность фактора транскрипции NRF2 (Nf-E2 related factor 2), тем самым обусловливая снижение экспрессии генов антиоксидантных ферментов [26]. Прогрессивное снижение уровня содержания каталазы и GST наблюдается и в жидкости бронхоальвеолярного лава-жа. Исключение составляют Cu/ZnSOD и MnSOD. Уровень активности Cu/ZnSOD практически не меняется в течение ОРВИ, в то время как экспрессия гена MnSOD характеризуется постепенным приростом активности на протяжении всего периода болезни [22, 26]. По всей вероятности, вирусы гриппа, парагриппа и респираторно-синцитиальные вирусы индуцируют транскрипционную активность преимущественно гена MnSOD [26]. Увеличение каталитической активности MnSOD в сочетании с прогрессирующим снижением экспрессии ка-талазы, GPX, GST и пероксиредоксинов создает определенную ситуацию, которая характеризуется достаточным уровнем димутации супероксидра-дикала-аниона с образованием перекиси водорода при недостаточной активности механизмов инактивации H2O2. Можно предположить, что при острых респираторно-вирусных инфекциях именно накопление внутриклеточного H2O2 предопределяет окислительно-восстановительный статус и уровень вероятности повреждения структурных элементов клеток органов дыхания (рис. 1) [22, 25].
Было установлено, что повышение внутриклеточной активности SOD в ответ на инфицирование ре-спираторно-синцитиальным вирусом влияет на модуляцию АКМ-ассоциированных сигнальных путей и последующую вирус-индуцированную экспрессию генов, в то время как повышение уровня активности каталазы и/или пероксидаз сопровождается подавле-
нием экспрессии провоспалительных генов. Таким образом, медикаментозное усиление активности каталазы и пероксидаз может быть эффективным методом предупреждения развития оксидантного стресса при респираторно-вирусных инфекциях [25]. Применение доноров NO' или индукторов iNOS ингиби-рует репликацию вирусов и является перспективным направлением для разработки новых противовирусных методов лечения [45].
Несмотря на то, что АКМ оказывают мощное противовирусное действие [22, 25, 31], избыточная их генерация, сопровождаемая развитием оксида-тивного стресса, может привести к повреждению собственных тканей [2], поэтому применение препаратов, обладающих антиоксидантным механизмом действия, может способствовать саногенезу острых респираторных инфекций.
В настоящее время одним из препаратов, обладающих противовирусным и антиоксидантным действием, является Иммунофлазид, содержащий биофлавоноиды диких злаков вейника наземного (Са\ата§го5И5 е^еюъ Ь) и щучки дернистой (Deschampsia саещШа Ь). К флавоноидам относятся природные соединения, представляющие собой различные производные бензо-у-пирона (хро-мона). Большинство из них имеет фенилхрома(е) новую структуру, состоящую из двух бензольных колец, соединенных между собой пирановой или пиррольной гетероциклической группировкой. В зависимости от наличия или отсутствия С4-карбонильной группы, С2-С3 двойной связи, количества и положения гидроксильных групп фла-воноиды разделены на несколько подклассов [20]. Флавоноиды растительного происхождения классифицируют так: 1) халконы; 2) флавоны; 3) фла-ваноны; 4) изофлавоны; 5) гидроксифлавоны, или флавонолы; 6) флаванолы, или кахетины; 7) анто-цианидины (рис. 2) [41, 42].
Противовирусное действие препарата Иммунофлазид
Противовирусная эффективность биофлавонои-дов диких злаков вейника наземного и щучки дернистой, которые являются ключевыми действующими веществами препарата Иммунофлазид, была продемонстрирована в нескольких научных исследованиях, проведенных сотрудниками Института эпидемиологии и инфекционных болезней (ИЭИБ) Академии медицинских наук Украины [11, 12, 14].
Согласно данным С.Л. Рыбалко [14], биофла-воноиды диких злаков вейника наземного и щучки дернистой обладают прямым и высокоэффективным противовирусным действием. Они ингибируют активность нейраминидазы вируса гриппа, РНК- и ДНК-полимераз, тимидинкиназы, участвующей в синтезе ДНК. Так, установлено, что биофлавоноиды трав вейника наземного и щучки дернистой в концентрации 4,8 мкг/мл полностью ингибируют ней-раминидазную активность вируса гриппа A(H1N1). Эффективность противовирусного действия сово-
СоАБ
+ 3
О о
II
НО-----'БСоА
Фенилпропаноид
Халкон-синтаза и изомераза к
Малонил-СоА
НО
НО
ОН О
Флаваноны
Изофлавон синтаза
НО
ОН О
Флавоны
Лютеолин ОН Н Апигенин Н Н
Гесперетин Н ОН ОН
Насперетин Н ОСН3 Н
Флаванонолы
Таксифолин ОН ОН ОН
Астибин О-рамнозил ОН ОН
Энгелетин О-рамнозил Н ОН
Изофлавоны
Генистеин ОН ОН Даидзеин ОН Н
I
Флавон 3-гидроксилаза
I "2
НО
Флаванол-синтаза 1^2
II
НО
ОН ОН О Дигидрофлавонол
Дигидрофлаванол редуктаза
НО
ОН О
Лейкоантоцианидин-редуктаза
Флавонолы
Я,
НО
Кемпферол Н Н
Кверцетин ОН Н
Мирицетин ОН ОН
Изорамнетин ОСН3 Н
к
Антоцианидин-
ОН ОН Лейкоантоцианидины
Антоцианидин-синтаза к
редуктаза
НО
ОН
Флаванолы
игет
I
Катехин ОН Н
Эпикатехин ОН Н
Эпигаллокатехин ОН ОН
Эпикатехин галлат галлат Н
Эпигаллокатехин галлат галлат ОН
ОН
ОН
Антоцианидины
Я
Производные флавонолов Производные антоцианидинов
I
Конденсированные танины (проантоцианидины)
Пеларгонедин Н Н
Цианидин ОН Н
Дельфинидин ОН ОН
Пеонидин ОСН3 Н
Петунидин ОСН3 ОН
Мальвидин ОСН3 ОСН3
УДФ глюкозафлавоноид-З-О-глюкозилтрансфераза (иРСТ)
Рисунок 2. Основные классы флавоноидов и их биосинтез [37]
О
к
к
к
к
к
к
к
купности биофлавоноидов трав вейника наземного и щучки дернистой сравнима с антинейрамини-дазной активностью озельтамивира. С.Л. Рыбалко [14] считает, что биофлавоноиды трав вейника наземного и щучки дернистой обладают высокоселективной антинейраминидазной активностью по отношению к вирусам гриппа, простого герпеса 1-го и 2-го типов, а также способностью индуцировать продукцию а- и у-интерферонов. Л.Г. Пальчиков-ская и соавт. [13] показали ингибирующее влияние экстракта биофлавоноидов трав вейника наземного и щучки дернистой и его компонентов — 7,3'-диме-токсикверцетина и 5,7,3',4'-тетраметоксикверцети-на in vitro на синтез вирусных РНК и ДНК. Авторы, согласно полученным экспериментальным данным, считают, что данные биофлавоноиды представляют собой эффективные ингибиторы репликации РНК- и ДНК-содержащих вирусов. В экспериментальном исследовании было продемонстрировано, что назначение препарата Иммунофлазид мышам, зараженным вирусом гриппа A/FM/1/47(H1N1), предохраняет клетки эпителия, гепатоциты от ци-топатического действия вируса [17].
Антиоксидантные свойства препарата Иммунофлазид
Биофлавоноиды, входящие в состав препарата Иммунофлазид, обладают выраженной антиокси-дантной активностью. Продемонстрировано, что биофлавоноиды трав вейника наземного и щучки дернистой ингибируют генерацию АКМ клетками макроорганизма. Так, после 2 часов инкубации клеток с биофлавоноидами трав вейника наземного и щучки дернистой наблюдается снижение на 20—30 %, после 4-часовой инкубации — более чем на 50 % скорости генерации супероксидрадикал-аниона, а после 24-часовой инкубации практически полностью подавляется генерация АКМ клетками макроорганизма [14]. Установлено, что 45 флаво-ноидных соединений, в том числе производные кверцетина, которые содержатся в смеси биофла-воноидов препарата Иммунофлазид, подавляют генерацию супероксиданион-радикала, ингибируя активность протеинов NOX апоцининподобным механизмом [30, 38]. Также полифенолы могут ин-гибировать функционирование ксантиноксидазы, а кверцетин — подавлять и экспрессию мРНК iNOS в активированных макрофагах [28]. Кверцетин усиливает экспрессию генов и повышает каталитическую активность ферментов антиоксидантной системы: супероксиддисмутазы, каталазы [24]. По всей вероятности, влияние кверцетина на активность антиоксидантной системы опосредована фактором транскрипции NRF2. Установлено, что кверцетин быстро активирует фактор транскрипции NRF2 и способствует его транслокации в ядро клетки, где фактор NRF2 связывается с элементом антиокси-дантного ответа (antioxidant response element — ARE: 5'-NTGAG/CNNNGC-3') и индуцирует синтез ан-тиоксидантных ферментов [35, 40]. Фактор транс-
крипции NRF2 активирует экспрессию генов не только антиоксидантных ферментов, но и НАДФ, шаперонов, некоторых транскрипционных факторов, факторов роста, некоторых клеточных рецепторов. Под положительным влиянием фактора NRF2 находится транскрипция генов, кодирующих протеины, которые участвуют в процессах детокси-кации ксенобиотиков, в транспорте лекарственных веществ, в репарации клетки. В то же время фактор транскрипции NRF2 ингибирует экспрессию ци-клооксигеназы-2, iNOS, продукцию некоторых про-воспалительных цитокинов (IL-1ß, IL-6, TNF-а) [1].
Таким образом, прямое противовирусное, ин-терфероногенное и антиоксидантное действие Им-мунофлазида позволяет считать его препаратом выбора при лечении ОРВИ.
Доказательная база клинической эффективности препарата Иммунофлазид при лечении острых респираторных вирусных инфекций
Проведенный коллективом авторов под руководством С.А. Крамарева [9] метаанализ тридцати клинических исследований клинической эффективности флавоноидов при вирусных и ви-русно-бактериальных заболеваниях у 2699 детей подтвердил высокий профиль безопасности и эффективности применения флавоноидов (Проте-флазид, Иммунофлазид, Флавозид) при лечении ОРВИ у детей. Авторами показано, что назначение флавоноидсодержащих препаратов способствует достоверному укорочению лихорадочного периода, уменьшению признаков интоксикации, более быстрой нормализации уровней содержания лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови и снижению частоты осложнений и рецидивов.
Лечение детей раннего возраста с ОРВИ с использованием препарата Иммунофлазид сопровождается хорошим клиническим эффектом у 90 % больных. На фоне терапии препаратом Иммуно-флазид происходит как нормализация температуры тела, так и исчезновение катаральных проявлений в более ранние сроки заболевания. К периоду ре-конвалесценции только у 7 % больных детей может наблюдаться редкий продуктивный кашель [16]. Подобная клиническая эффективность препарата Иммунофлазид при лечении детей, больных ОРВИ, была продемонстрирована Н.И. Токарчук и соавт. [18, 19]. Авторы показали, что применение препарата Иммунофлазид в комплексной терапии детей, больных ОРВИ, сопровождается достоверным сокращением в 1,5 раза продолжительности пребывания пациента в стационаре, клинически значимым снижением степени тяжести заболевания, укорочением в 2 раза длительности лихорадки и других признаков интоксикационного синдрома.
На фоне лечения препаратом Иммунофлазид происходит повышение активности антиоксидант-ной системы, в частности в клетках слизистой оболочки ротовой полости, у детей раннего возраста
[6—8]. Установлено, что применение препарата Им-мунофлазид предупреждает образование диеновых конъюгатов и малонового диальдегида; способствует повышению уровня глутатиона и усиливает активность каталазы, глутатионредуктазы (GR) и GST.
Г.В. Бекетова и соавт. [5] на основании результатов системного анализа 12 клинических исследований (более 800 наблюдавшихся детей), посвященных оценке применения лекарственного препарата Иммунофлазид при лечении вирусных и вирусно-бактериальных заболеваний, считают, что сироп Иммунофлазид обладает хорошей клинической эффективностью и высоким профилем безопасности.
Заключение
Препарат Иммунофлазид, содержащий био-флавоноиды трав вейника наземного и щучки дернистой, можно считать препаратом выбора при терапии острых респираторных вирусных инфекций. Сочетание выраженного непосредственного противовирусного и антиоксидантного действия позиционирует препарат Иммунофлазид как лекарственное средство, оптимально подходящее для этиопатогенетического лечения острых респираторных вирусных инфекций. Высокий профиль эффективности и безопасности позволяет рекомендовать препарат Иммунофлазид для широкого использования в терапевтической и педиатрической практике при лечении острых респираторных вирусных инфекций.
Список литературы
1. Абатуров А.Е. Роль прооксидантной и антиоксидант-ной систем при воспалительных заболеваниях органов дыхания / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец, Е.И. Юлиш. — Харьков: Планета-Принт, 2013. — 496 с.
2. Абатуров А.Е. Активированные кислородсодержащие метаболиты — компонент системы неспецифической защиты респираторного тракта / А.Е. Абатуров// Здоровье ребенка. — 2009. — № 2. — С. 120-125.
3. Абатуров А.Е. Механизм действия активированных кислородсодержащих метаболитов в респираторном тракте. Противовоспалительное действие (часть 3) / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец // Здоровье ребенка. — 2015. — № 5 (65). — С. 136-140.
4. Абатуров А.Е. Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта / А.Е. Абатуров, О.Ю. Потоцкая, Е.И. Юлиш // Здоровье ребенка. — 2007. — № 4. — С. 124-130.
5. Бекетова Г.В. Иммунофлазид в педиатрии: системный анализ эффективности и безопасности применения/ Г.В. Бекетова, Н.В. Хайтович, А.И. Гриневич // Педиатрия. Восточная Европа. — 2014. — № 3 (07). — C. 141-152.
6. Годованець О.1. Антиоксидантна терапы в комплека л^вання хротчного катарального гiнгiвiту у дтей, яш про-живають на нтратнозабруднених територiях / О.1. Годованець //Вкник Украгнськог медичног стоматологiчноiакадеми. — 2007. — Т. 7, № 4. — С. 20-23.
7. Годованець О.1. Вiддаленi результати застосуван-ня препаратiв антиоксидантног ди у комплека лжування хротчного катарального гiнгiвiту в дтей / О.1. Годованець // Свт медицини та бюлоги. — 2012. — № 3. — С. 80-83.
8. Годованець О.1. Ефективтсть застосування препаратiв Протефлазид та 1мунофлазид у комплека лжування хротчного катарального гiнгiвiту в дтей/ О.1. Годованець, М.М. Рожко// Современная педиатрия. — 2007. — Т. 16, № 3. — С. 94-98.
9. Крамарев С.А. Метаанализ результатов клинических исследований эффективности флавоноидов при вирусных и вирусно-бактериальных заболеваниях у детей / С.А. Крамарев, А.И. Гриневич, О.Б. Тонковид, О.В. Выговская // Современная педиатрия. — 2014. — № 5 (61). — С. 1-7.
10. Лискова Е.В. Клиника гриппа в современный период / Е.В. Лискова // Медицинский альманах. — 2011. — № 4. — С. 112-114.
11. Отчет «О доклиническом изучении новых (лечебных) форм Протефлазида® на моделях вируса гриппа». АМН Украины. Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского. — К., 2006.
12. Отчет о научно-исследовательской работе «Проведение дополнительных клинических испытаний препарата Протефлазид®». Институт эпидемиологии и инфекционных болезней (ИЕИХ). — К, 2002.
13. Пальчиковська Л.Г. Антивiруснi властивостiрослин-них флавоноШв —iнгiбiторiв синтезу ДНК i РНК/ Л.Г. Пальчиковська, О.В. Васильченко, М.О. Платонов та iн. // Biopolymers and Cell. — 2013. — Т. 29, № 2. — P. 150-156.
14. Рыбалко С.Л. Отчет «Изучение механизмов действия биологически активных веществ лечебной субстанции Протефлазид». — 2010. — 84 с.
15. Сергеева И.В. Патогенез острых респираторных вирусных инфекций и гриппа / И.В. Сергеева, Е.П. Тихонова, Н.И. Камзалакова, Г.В. Булыгин // Практическая медицина. — 2012. — № 6 (61). — С. 47-50.
16. ачненко П.1. Застосування 1мунофлазиду в лжувант РГВ1 у дтей раннього вжу / П.1. ачненко, Н.П. Куропят-ник, Н.В. Хрiн, О.В. Вiнник // Актуальт питання клШчно1 медицини. — 2009. — С. 88.
17. Сокуренко Л.М. Антитоксична дiя iмунофлазиду при грит / Л.М. Сокуренко // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 4 (60). — С. 339-341.
18. Токарчук Н.1. Використання 1мунофлазиду для профыактики та лтування грипу i ГРВ1 у дiтей шд час сезонного тдвищення захворюваностi / Н.1. Токарчук, Л.С. Старинець// Современная педиатрия. — 2012. — Т. 41, № 1. — С. 123-127.
19. Токарчук Н.1. Досвiд використання 1мунофлазиду в комплека лтувально-профыактичних заходiв тд час сезонного пiдвищення захворюваностi на грип та ГРВ1 / Н.1. Токарчук, Л.С. Старинець // Перинатология и педиатрия. — 2012. — Т. 49, № 1. — С. 1-5.
20. Червяковский Е.М. Роль флавоноидов в биологических реакциях с переносом электронов/ Е.М. Червяковский, В.П. Курченко, В.А. Костюк // Труды Белорусского государственного университета. — 2009. — Т. 4, ч. 1.
21. Abdul-Careem M.F. Induction of innate host responses in the lungs of chickens following infection with a very virulent strain of Marek's disease virus / M.F. Abdul-Careem, K. Haq, S. Shanmuganathan et al. // Virology. 2009 Oct 25; 393 (2): 2507. doi: 10.1016/j.virol.2009.08.001.
22. Bao X. Identification of human metapneumovirus — induced gene networks in airway epithelial cells by microarray analysis / X. Bao, M. Sinha, T. Liu et al. // Virology. 2008 Apr 25; 374 (1): 114-27.
23. Checconi P. Redox proteomics of the inflammatory secretome identifies a common set of redoxins and other glutathionyl-ated proteins released in inflammation, influenza virus infection and oxidative stress / P. Checconi, S. Salzano, L. Bowler et al. // PLoS One. 2015 May 18; 10 (5): e0127086. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0127086.
24. Hernández-Ortega L.D. Quercetin improves hepatic fibrosis reducing hepatic stellate cells and regulatingpro-fibrogen-ic/anti-fibrogenic molecules balance / L.D. Hernández-Ortega, B.E. Alcántar-Díaz, L.A. Ruiz-Corro et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2012 Dec; 27 (12): 1865-72. doi: 10.1111/j. 1440-1746.2012.07262.x.
25. Hosakote Y.M. Respiratory syncytial virus induces oxidative stress by modulating antioxidant enzymes / Y.M. Hosakote, T. Liu, S.M. Castro et al. // Am. J. Respir. Cell
Mol. Biol. 2009 Sep; 41 (3): 348-57. doi: 10.1165/rcmb.2008-03300C.
26. Hosakote Y.M. Viral-mediated inhibition of antioxidant enzymes contributes to the pathogenesis of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis / Hosakote Y.M., Jantzi P.D., Esham D.L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011 Jun 1; 183 (11): 1550-60. doi: 10.1164/rccm.201010-17550C.
27. Ichikawa T. TLR3 activation augments matrix metalloproteinase production through reactive nitrogen species generation in human lung fibroblasts / T. Ichikawa, H. Sugiura, A. Koarai et al. // J. Immunol. 2014 Jun 1; 192(11): 4977-88. doi: 10.4049/jimmunol.1302919.
28. Izzi V. The effects of dietary flavonoids on the regulation of redox inflammatory networks / V. Izzi, L. Masuelli, I. Tresoldi et al. // Front Biosci (Landmark Ed). 2012 Jun 1; 17: 2396-418. PMID: 22652788.
29. Jaspers I. Diesel exhaust enhances influenza virus infections in respiratory epithelial cells / I. Jaspers, J.M. Ciencewicki, W. Zhang et al. // Toxicol Sci. 2005 Jun; 85(2): 990-1002.
30. Kawabata K. Quercetin and related polyphenols: new insights and implications for their bioactivity and bioavailability / K. Kawabata, R. Mukai, A. Ishisaka // Food Funct. 2015 May; 6(5): 1399-417. doi: 10.1039/c4fo01178c.
31. Komaravelli N. Respiratory Viral Infections and Subversion of Cellular Antioxidant Defenses / N. Komaravelli, A. Casola // J. Pharmacogenomics Pharmacoproteomics. 2014 Sep 30; 5 (4). pii: 1000141.
32. Lebold K.M. Toll-Like Receptor 7-Targeted Therapy in Respiratory Disease/K.M. Lebold, D.B. Jacoby, M.G. Drake// Transfus Med. Hemother. 2016 Mar; 43(2): 114-9. doi: 10.1159/000445324.
33. Papi A. Reducing agents inhibit rhinovirus-induced up-regulation of the rhinovirus receptor intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in respiratory epithelial cells /A. Papi, N.G. Papadopoulos, L.A. Stanciu et al. // FASEB J. 2002 Dec; 16(14): 1934-6. doi: 10.1096/fj.02-0118fje.
34. Papi A. Role of xanthine oxidase activation and reduced glutathione depletion in rhinovirus induction of inflammation in respiratory epithelial cells / Papi A., Contoli M., Gasparini P. et al. // J. Biol. Chem. 2008 Oct 17; 283(42): 28595-606. doi: 10.1074/jbc.M805766200.
35. Schadich E. Effects of Ginger Phenylpropanoids and Quercetin on Nrf2-ARE Pathway in Human BJ Fibroblasts and HaCaT Keratinocytes / E. Schadich, J. Hlavac,
T. Volnä et al. // Biomed. Res. Int. 2016; 2016: 2173275. doi: 10.1155/2016/2173275.
36. Selemidis S. Nox1 oxidase suppresses influenza a virus-induced lung inflammation and oxidative stress / S. Selemidis, H.J. Seow, B.R. Broughton et al. // PLoS One. 2013; 8(4): e60792. doi: 10.1371/journal.pone.0060792.
37. Spencer J.P. Beyond antioxidants: the cellular and molecular interactions of flavonoids and how these underpin their actions on the brain/ J.P. Spencer//Proc. Nutr. Soc. 2010May; 69(2): 244-60. doi: 10.1017/S0029665110000054.
38. Steffen Y. Mono-O-methylated flavanols and other flavonoids as inhibitors of endothelial NADPHoxidase / Y. Steffen, C. Gruber, T. Schewe, H. Sies // Arch. Biochem. Biophys. 2008 Jan 15; 469(2): 209-19. doi: 10.1016/j.abb.2007.10.012.
39. Strengert M. Mucosal reactive oxygen species are required for antiviral response: role of Duox in influenza a virus infection / M. Strengert, R. Jennings, S. Davanture et al. // Antioxid Redox Signal. 2014 Jun 10; 20(17): 2695-709. doi: 10.1089/ ars.2013.5353.
40. Tanigawa S., Fujii M., Hou D.X. Action of Nrf2 and Keap1 in ARE-mediated NQO1 expression by quercetin/ S. Tanigawa, M. Fujii, D.X. Hou // Free Radic Biol Med. 2007 Jun 1; 42(11): 1690-703. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.02.017.
41. Tsao R. Chemistry and biochemistry of dietary polyphenols / R. Tsao // Nutrients. 2010 Dec; 2(12): 1231-46. doi: 10.3390/nu2121231.
42. Umeno A. Antioxidative and Antidiabetic Effects of Natural Polyphenols and Isoflavones / Umeno A., Horie M., Muro-tomi K. et al. // Molecules. 2016 May 30; 21(6). pii: E708. doi: 10.3390/molecules21060708.
43. Vareille M. The airway epithelium: soldier in the fight against respiratory viruses / M. Vareille, E. Kieninger, M.R. Edwards, N. Regamey // Clin. Microbiol. Rev. 2011 Jan; 24(1): 210-29. doi: 10.1128/CMR.00014-10.
44. Vogel J.U. Effects of S-acetylglutathione in cell and animal model of herpes simplex virus type 1 infection / J.U. Vogel, J. Cinatl, N. Dauletbaev et al. //Med. Microbiol. Immunol. 2005 Jan; 194 (1-2): 55-9. doi 10.1007/s00430-003-0212-z,.
45. Xu W. Role of epithelial nitric oxide in airway viral infection / S. Zheng, R.A. Dweik, S.C. Erzurum // Free Radic. Biol. Med. 2006 Jul 1; 41 (1): 19-28. doi: 10.1016/j.freerad-biomed.2006.01.037.
OTpuMaHO 05.06.16 ■
Абатуров O.e., Височина I.A.
ДУ «Днпропетровсыка мелична акалем!я MO3 Украни», м. Дн1про, Укра'на
PEAAi3AUiß nPOTMBiPyCHOl' ТА АНТИОКСИДАНТНОТ ДМ БЮФЛАВ0Н01'Д|В ПРИ ЛкУВАНЖ ГОСТРИХ
PECniPATOPHMX BiPУCHИХ ШФЕКЦШ
Резюме. У системному аналогичному оглядi подаш даш про особливосп розвитку Bipyc-асоцшованого оксида-тивного стресу та показана необхщшсть антиоксидантно1 медикаментозно! пщтримки саногенезу гострих респра-торних вiрусних шфекцш. Надаш даш про противiрусну актившсть i антиоксидатну дш бюфлавонощв диких зла-шв Calamagrostis epigeios L. i Deschampsia caespitosa L., що
входять до складу лшарського препарату 1мунофлазид. Продемонстровано ефектившсть i безпеку застосування 1мунофлазиду як препарату вибору при л^ванш гострих рестраторних вiрусних шфекцш.
Kro40Bi слова: гострi ресшраторш вiруснi шфекци, фла-вонощи, прямий противiрусний ефект, антиоксидантний ефект.
AbaturovA.E., Visochina I.L.
SI «Dnipropetrovsk Medical Academy, Ministry of Health of Ukraine», Dnipro, Ukraine
BIOFLAVONOID ANTIOXIDANT EFFECT IN TREATMENT OF ACUTE RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS
Summary. The comprehensive analytic review reflects the characteristics of the virus-associated oxidative stress, and shows the need for antioxidant drug support for sanogenesis at acute respiratory viral infections. There are described the data on the antiviral activity and antioxidant protective effect of bioflavonoids of wild grasses Calamagrostis epigeios L. and
Deschampsia caespitosa L. as the components of medicinal product Immunoflazidum. There are demonstrated the effectiveness and safety of Immunoflazidum as a drug of choice for the treatment of acute respiratory viral infections.
Key words: acute respiratory viral infections, flavonoids, direct antiviral effect, antioxidant effect.
