Realizări și controverse în diagnosticul și managementul pacienților în etate cu neoplazii mieloproliferative cronice Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

REALIZÁRI SI CONTROVERSE ÍN DIAGNOSTICUL

SI MANAGEMENTUL PACIENTILOR

)

ÍN ETATE CU NEOPLAZII MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

CZU: 16.155.392.8-036.12:614.27 616.155.392.8-08:616-071 Vasile MUSTEATÁ12, Valentina STRATAN2, Maria ROBU1, Larisa MUSTEATÁ1, Victor SITNIC2, Valeri TUTUIANU2, 'IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie

Nicolae Testemitanu, 2IMSP Institutul Oncologic

Rezumat

Neoplaziile mieloproliferative cronice (NMC) la persoanele in etate reprezinta cele mai frecvente leucemii cronice in structura morbiditatii prin hemopatii maligne, cu afectarea primara a maduvei osoase, in fazele avansate se caracterizeaza prin evolutie grava, recidivanta si au un impact socioeconomic negativ. A fost realizat un studiu analitic, secundar - trecerea in revista a literaturii sub forma de articol de sinteza. Au fost identificate si selectate 50 de surse primare relevante, semni-ficative dupa factorul de impact. Conform datelor din sursele bibliografice mondiale, diagnosticul contemporan al NMC, indiferent de varsta, se bazeaza pe examenul histopatologic al maduvei osoase, pe screeningul mutational si citogenetic al sangelui venos. Managementul pacientilor in etate cu NMC Ph-negative clasice include: controlul mieloproliferarii si al splenomegaliei, prevenirea si combaterea complicatiilor trombovasculare si hemoragice, controlul terapeutic simpto-matic al manifestarilor maladiei, ameliorarea calitatii vietii pacientilor si a indicilor supravietuirii generale si fara recidive. Chimioterapia „de tinta" cu inhibitori ai tirozinkinazei ramane o optiune curativa de electie pentru pacientii cu leucemie mie-loida cronica, indiferent de categoria de varsta. Chimioterapia cu inhibitori de JAK kinaze constituie o optiune eficienta de tratament al mielofibrozei primare si al policitemiei vera la pacientii varstnici cu risc inalt si fara comorbiditati severe. Prezenta mutatiilor cu risc molecular inalt afecteaza semnifi-cativ supravietuirea pacientilor cu NMC, cu contrabalansarea impactului imbatranirii.

Cuvinte-cheie: neoplazii mieloproliferative cronice, leucemie mieloida cronica, mielofibroza primara, policite-mie vera, trombocitemie esentiala, diagnostic, management, supravietuire

Summary

Achievements and controversies in the diagnosis and management of elderly patients with chronic myeloproliferative neoplasms

Chronic myeloproliferative neoplasms (CMN) are the most common chronic leukemias in the elderly within the structure of morbidity by hematological malignancies with primary bone marrow involvement, being characterized in the advanced stages by severe, recurrent evolution and negative socio-economic impact. An analytical, secondary study was performed - the narrative review of the literature in the form of a synthesis article. Fifty relevant primary sources are identified and selected, being significant according to the impact factor. According to the data from the world bibliographic sources, the contemporary diagnosis of CMN regardless of age is based on histopathological examination of the bone marrow, mutational screening and cytogenetics of the venous blood. Management of elderly patients with classic Ph-negative

CMN includes control of myeloproliferation and splenomegaly, prevention and treatment of vasculo-thrombotic and hemorrhagic complications, symptomatic therapeutic control of disease manifestations, improvement of the quality of life and of the overall and relapse-free survival. "Target" chemotherapy with tyrosine kinase inhibitors remains a curative option of choice for patients with CML regardless the age. Chemotherapy with JAK kinase inhibitors is an effective treatment option for primary myelofibrosis and polycythemia vera in the high risk elderly patients without severe comorbidities. The presence of mutations with high molecular risk affects significantly the survival of patients with CMN, counterbalancing the impact of aging.

Keywords: chronic myeloproliferative neoplasms, chronic myeloid leukemia, primary myelofibrosis, polycythemia vera, essential thrombocythemia, diagnosis, management, survival

Резюме

Достижения и противоречия в диагностике и лечении пожилых пациентов с хроническими миелопролифе-ративными новообразованиями

Хронические миелопролиферативные новообразования (ХМН) являются наиболее распространенными хроническими лейкозами у пожилых людей в структуре заболеваемости злокачественными гемопатиями с первичным поражением костного мозга, характеризующиеся в поздних стадиях тяжелым, рецидивирующим течением и негативным социально-экономическим воздействием. Проведено аналитическое, вторичное исследование - обзор литературы в виде синтез-статьи. Определены и выбраны 50релевантных первичных источников, значимые в соответствии с фактором воздействия. Согласно данным мировых библиографических источников, современная диагностика ХМН, независимо от возраста, основана на гистопатологическом исследовании костного мозга, мутационном и цитогенетическом скрининге венозной крови. Ведение пациентов пожилого возраста с классическими Ph-отрицательными ХМН включает: контроль миелопролиферации и спленомегалии, профилактику и лечение сосудисто-тромботических и геморрагических осложнений, симптоматический терапевтический контроль проявлений заболевания, улучшение качества жизни пациентов и показателей общей и безрецидивной выживаемости. Независимо от возраста «таргет» химиотерапия ингибиторами тирозинкиназы остается лечебной опцией выбора для пациентов с хроническим миелолейкозом. Химиотерапия ингибиторами JAK-киназы является эффективным методом лечения первичного миелофиброза и истинной полицитемии у пожилых пациентов с высоким риском и без тяжелых сопутствующих заболеваний. Наличие мутаций с высоким молекулярным риском значительно

снижает выживаемость пациентов с ХМН, уравновешивая влияние старения.

Ключевые слова: хронические миелопролиферативные новообразования, хронический миелоидный лейкоз, первичный миелофиброз, истинная полицитемия, эссен-циальная тромбоцитемия, диагностика, менеджмент, выживаемость

Introducere

În anul 1951, William Dameshek a propus ter-menul de "maladie mieloproliferativá" pentru a în-globa policitemia vera (PV), trombocitemia esentialá (TE), mielofibroza primará (MFP) si leucemia mieloidá cronicá (LMC) [24, 45, 46]. Conceptia lui a fost bazatá pe similaritatea particularitátilor clinice si a aspecte-lor de proliferare a máduvei osoase. Descoperirea, în anul 1960, a cromozomului Philadelphia (Ph) în LMC a contribuit la identificarea celorlalte patolo-gii mieloproliferative ca maladii mieloproliferative Ph-negative clasice. În conformitate cu Sistemul contemporan de clasificare a hemopatiilor maligne (OMS), neoplaziile mieloproliferative cronice (NMC) includ: LMC, PV, TE, MFP, mastocitoza, leucemia eozi-nofilicá cronicá [45, 46]. La finele primului deceniu al secolului XXI, mutatiile noi descoperite JAK2 V617F si MPL au fost aliniate de aberatiile genetice descrise anterior BCR-ABL si KIT ca markeri moleculari ai maladiilor mieloproliferative cronice.

Progresele esentiale în studierea patogeniei moleculare a maladiilor mieloproliferative cronice Ph-negative clasice, sustinute de identificarea anomaliilor moleculare specifice pentru PV, TE si MFP, au contribuit la perfectionarea de cátre OMS a criteriilor de diagnostic si la aprobarea termenului de "neoplazii mieloproliferative cronice". NMC re-prezintá, la persoanele în etate, cele mai frecvente leucemii cronice în structura morbiditátii prin he-mopatii maligne, cu afectarea primará a máduvei osoase [4, 16, 18, 21, 25, 36, 43], în fazele avansate se caracterizeazá prin evolutie gravá, recidivantá si au un impact socioeconomic negativ. Diagnos-ticarea preponderent tardivá, cresterea indicilor morbiditátii si ai mortalitátii în categoriile de várstá de peste 60 de ani [16] identificá NMC ca o problemá actualá a sánátátii publice, a hematologiei clinice si a gerontologiei.

Scopul cercetárii efectuate a fost sumarizarea si sistematizarea diferitor studii primare, dedicate managementului pacientilor cu NMC.

Materiale si metode

A fost realizat un studiu analitic, secundar -trecerea în revistá a literaturii sub formá de articol de sintezá. Acumularea informatiei pentru cercetare a fost efectuatá prin analiza datelor literaturii mon-

diale de specialitate si ale statisticii oficiale privind entitátile nosologice mentionate. Au fost studiate peste 70 de surse bibliografice de referintá, fiind identificate si selectate 50 de surse primare relevante, semnificative dupá factorul de impact, cu aborda-rea stiintificá, reproductibilá si transparentá a temei puse in discutie, cu extragerea si analiza ulterioará a datelor. Pentru a minimiza eroarea, initial a fost elaborat un exemplar de fisá de extragere a datelor, cu enumerarea tuturor elementelor ce urmeazá a fi extrase din studiile primare. Realizand o cercetare de tip calitativ, a fost intreprinsá apoi sinteza narativá a datelor.

Actualitátile si bilanturile privind diagnosticul si managementul NMC la pacientii in etate au fost studiate prin prisma urmátoarelor aspecte: incidenta si prevalenta NMC la persoanele in etate si in populatia generalá; criteriile contemporane de diagnostic al NMC; stratificarea pacientilor cu NMC conform grupelor de risc; indicarea sau discontinuarea trata-mentului specific al NMC la pacientii in etate.

Rezultate si discutii

Conform datelor din majoritatea surselor bibliografice, leucemia mieloidá cronicá rezultá din trans-formarea maligná a celulei stem hematopoietice si se caracterizeazá prin multiplicarea necontrolatá a celulelor seriei mieloide, cu cresterea masei granulo-citare circulante si a celei totale, constituind 15-20% din toate leucemiile la adulti. Incidenta LMC variazá in limitele de 1,0-2,0 cazuri la 100.000 populatie. Morbiditatea creste odatá cu varstá, cu o incidenta maximá intre 35 si 65 de ani (media = 53 de ani), ceea ce denotá afectarea mai ales a persoanelor apte de muncá [7, 12, 18]. La nivel molecular, LMC este caracterizatá prin identificarea genei himerice de fuziune BCR-ABL si a transcriptului p210 cu activita-tea tirozinkinazicá. Din cauza formárii oncogenului de fuziune BCR-ABL1, activitatea tirozinkinazicá a portiunii ABL1 creste, stimuland autofosforilarea si servind ca factor declansator (trigger) al malignizárii fenotipului prin modificarea proteinelor care parti-cipá in reglarea ciclului celular.

ín prezent, in LMC sunt identificate trei stadii clinico-evolutive: cronicá (timpurie si tardivá), de accelerare si acutá [3, 9, 11, 14, 18, 26, 27, 50]. Faza cronicá timpurie este asimptomaticá clinic si insotitá de leucocitozá, care nu depáseste 30x109/l. Pacientii sunt somatic compensati. Splina nu se palpeazá. ín hemoleucogramá se determiná devierea in stan-ga paná la metamielocite si mielocite, asocierea eozinofilo-bazofilicá. ín faza cronicá tardivá, starea generalá la majoritatea pacientilor se afecteazá din cauza cresterii masei de celule leucemice. Bolnavii manifestá astenie, micsorarea capacitátii de muncá,

pierdere ponderalä, senzatie de greutate sau dureri la nivelul hipocondrului stâng relationate cu splenome-galia. În hemoleucogramä se observä o leucocitozä marcantä, ce poate atinge valori de 300-500x109/l, devierea în stânga pänä la promielocite, mielocite, metamielocite si procentaj mic de celule blastice. Se depisteazä asocierea eozinofilo-bazofilicä.

Faza de accelerare urmeazä dupä faza cronicä si se caracterizeazä prin reducerea eficacitätii chi-mioterapiei anterioare, agravarea stärii pacientului, cresterea splenomegaliei, aparitia febrei nemotivate de infectie, a osalgiilor, dezvoltarea tumorilor ex-tramedulare mieloblastice în tesuturile moi, oase si spatiul epidural. În hemoleucogramä creste procen-tajul de celule blastice, bazofilia. Aceste simptome apar cu 6-12 luni pänä la instalarea fazei acute - a crizei blastice. Tabloul clinico-hematologic în faza acutä corespunde tabloului clinico-hematologic al leucemiei acute în functie de tipul morfologic/pro-filul imunofenotipic al crizei blastice: mieloid (80%) sau limfoid (20%). Se determinä sindroamele: anemic, hemoragic, proliferativ si de complicatii infectioase. În criza mieloblasticä, în celulele blastice se constatä expresia fenotipului CD34. În aspiratul medular se vi-zualizeazä clustere de celulele blastice, care depäsesc 20%. În sângele periferic se depisteazä fragmente de nuclee megacariocitare, eritrocariocite.

Mielofibroza primará reprezintä o NMC care derivä din proliferarea mieloidä clonalä ca rezultat al transformärii maligne a celulei stem hematopo-ietice. Conform datelor din majoritatea surselor bibliografice, morbiditatea prin MFP constituie 0,7-1 caz la 100.000 populatie [4, 21, 25]. Media vârstei pacientilor depäseste indicatorul respectiv în LMC, cifrându-se la 65 de ani [8, 40]. În 67% de cazuri, MFP este diagnosticatä la persoanele cu vârsta dupä 54 de ani. Maladia se caracterizeazä prin splenomega-lie, fibroza mäduvei osoase, anemie, hematopoiezä extramedularä, tendintä spre casexie si transformare blasticä [40]. Aproximativ 85-90% de pacienti cu MFP sunt purtätori de mutatii în JAK2, MPL (myeloproliferative leukemia) sau gene CALR (calreticulin), care sunt declansatorii proliferärii excesive [1, 38, 40]. Mutatiile respective nu sunt specifice pentru MFP si se determinä la bolnavii cu PV si TE. Mecanismul patogenetic principal constituie dereglarea Janus kinazelor (traductorilor de semnale) si a activatorilor de transcriptie (JAK/STAT) a cascadei de transmitere a semnalelor. Totodatä, pacientii cu MFP triplu negati-vä pentru mutatiile JAK2, CALR si MPL prezintä o ratä maltä de transformare blasticä, având un prognostic nefavorabil.

Tabloul clinic al MFP este variabil. Ca si în LMC, aproximativ 30% de bolnavi pot fi asimptomatici

sau oligosimptomatici la momentul diagnosticârii, maladia fiind depistatâ ocazional în baza modifi-cârilor din hemoleucogramâ si a splenomegaliei. Majoritatea pacientilor prezintâ splenomegalie sau spleno- si hepatomegalie, anemie progresivâ, simp-tome constitutional (febrâ, transpiratii nocturne) sau hipercatabolice (pierdere ponderalâ, anorexie) [1, 38, 40]. Maladia evolueazâ treptat din faza prefi-broticâ în faza fibroticâ, cu dezvoltarea progredientâ a insuficientei medulare. Hemoleucograma denotâ leucocitozâ variabilâ (>25x109/l în 10% cazuri) sau leucopenie (<3x109/l în 10% cazuri), trombocitope-nie (40% cazuri) sau trombocitozâ

În anul 2016, OMS a revizuit si a perfectionat criteriile majore de diagnostic al MFP [2]. Criteriile fazei prefibrotice a MFP sunt: proliferarea si atipia megacariocitelor, fârâ fibrozâ reticulinicâ mai mare de gradul 1, asociatâ cu celularitate medularâ cres-cutâ si ajustatâ la vârstâ, proliferarea granulocitelor si adesea eritropoiezâ redusâ; necorespunderea criteri-ilor OMS pentru LMC BCR-ABL1+, PV, TE, sindroamele mielodisplazice; prezenta mutatiilor JAK2, CALR sau MPL, în absenta mutatiilor respective - prezenta altor markeri clonali sau absenta fibrozei medulare reticulinice reactive minore. Criteriile fazei fibrotice înglobeazâ: proliferarea si atipia megacariocitelor, asociatâ cu fibroza reticulinicâ sau/si colagenicâ de gradele 2-3; necorespunderea criteriilor OMS pentru LMC BCR-ABL,+, PV, TE, sindroamele mielodisplazice; prezenta mutatiilor JAK2, CALR sau MPL, în absenta mutatiilor respective - prezenta altor markeri clonali sau absenta fibrozei medulare reticulinice reactive minore.

Sunt elaborate sisteme de calcul al scorului prognostic în MFI. Sistemul International de Scor Prognostic (IPSS) aplicâ cinci factori de risc pentru a estima supravietuirea: prezenta simptomelor constitutional, vârsta peste 65 de ani, nivelul he-moglobinei sub 10 g/dL, numârul leucocitar peste 25x109/l, procentajul de celule blastice circulante >1% [38]. În anul 2011 a fost elaborat sistemul DI-PSS-plus, care a integrat datele despre necesitatea în transfuzii de concentrat eritrocitar, cariotipul nefavorabil si numârul trombocitelor sub 100x109/l. Pacientii au fost stratificati în patru grupe de risc: risc scazut (nu sunt factori de risc), risc intermediar-1 (1 factor de risc), risc intermediar-2 (2-3 factori de risc) si risc înalt (>4 factori de risc), mediana supravietuirii fiind echivalatâ cu 185, 78, 36 si, respectiv, 16 luni.

Policitemia vera este o proliferare clonalâ triliniarâ a celulei stem hematopoietice malignizate, caracterizatâ prin hiperviscozitatea sângelui si risc crescut de tromboze. Incidenta estimativâ a PV la 100.000 populatie variazâ între 0,4 si 2,8 cazuri în Eu-

ropa si între 0,8 si 1,3 cazuri în SUA. Media raportatä a vârstei este cuprinsä în limitele de 65-70 ani. În apro-ximativ 96% de cazuri, dezvoltarea PV este asociatä cu mutatia genei instituitoare a Janus kinazei (JAK2). JAK2 este implicatä direct în semnalarea intracelularä dintre celulele progenitoare ale PV, constituind un proces de triggerizare a citokinelor [31, 45].

PV se manifestä prin splenomegalie, simptome microcirculatorii, complicatii trombovasculare, prurit, eritrocitozä, iar în 40-60% cazuri - prin leuco- si trombocitozä în hemoleucogramä. Conform surselor bibliografice disponibile, splenomegalia apare în 30-50% cazuri de PV si adesea nu este masivä [22, 35]. În anul 2016, OMS a reînnoit criteriile majore de diagnosticare a PV, care au inclus valori crescute ale Hb (>16,5 g/dL la bärbati, >16,0 g/dL la femei), ale hematocritului (>49% la bärbati, >48% la femei), ale masei celulare eritrocitare (majorarea cu 25% în raport cu indicele normal mediu predictibil), criteriul morfologic (panmielozä si numär crescut de mega-cariocite în trepanobioptatul medular) si cel genetic (mutatia JAK2 V617F sau JAK2 exon 12).

Trombocitemia esentialà, ca si celelalte NMC, este o proliferare clonalä a celulei stem, ori cu mul-tiplicarea necontrolatä a celulelor seriei megacario-citare. Incidenta TE fluctueazä între 1,2 si 2,0 cazuri la 100.000 populatie [37, 42 ]. TE se diagnosticheazä mai ales în categoria de värstä de circa 60 de ani [5, 29]. Mutatiile JAK2, CALR si MPL sunt determinate ca transmutäri "driver" în patogenia TE, cu incidenta de 55%, 25% si, respectiv, 3% [41]. Totodatä, aproxima-tiv 17% de cazuri cu TE sunt triplu negative pentru mutatiile enumerate.

Spre deosebire de celelalte NMC, splenome-galia în TE se întâlneste mai rar, constituind cel mult 17% cazuri [42, 43]. Printre manifestärile TE se numä-rä cefaleea, dereglärile vasomotorii (vertij, migrenä etc.), cele vizuale. Semnul hematologic principal este trombocitoza. Criteriile majore de diagnostic al TE, aprobate de OMS, cuprind: trombocitozä în hemoleucogramä >450.000x109/l; proliferare megacarioci-tarä în trepanobioptatul medular, cu numär crescut de megacariocite hiperlobulate; necorespunderea criteriilor OMS pentru LMC BCR-ABL,+, PV, MFP, sindroamele mielodisplazice; prezenta mutatiilor JAK2, CALR sau MPL. Conform datelor literaturii de specialitate, numärul de trombocite în hemoleucogramä variazä între 451.000 si 3.460.000x109/l, cu valoarea medie de 876.000x109/l. Vârsta de 60 de ani este consideratä un factor predispozant pentru tromboze, plasând majoritatea pacientilor cu TE în grupa cu risc înalt. În momentul stabilirii diagnosticului de TE, tromboze în antecedente se depisteazä la 17% pacienti cu vârsta de 60-74 de ani

si la 24% pacienti cu varsta >75 de ani [29]. Totodatä, complicatii hemoragice anterioare se inregistreazä la 4% si, corespunzätor, 3% de bolnavi. Desi TE se considerä o patologie cu evolutie relativ benignä, cauzele de deces sunt relationate cu complicatiile ei trombovasculare in 11% de cazuri. Trombocitoza determinä un risc hemoragic inalt si are un impact negativ pentru supravietuirea pacientilor.

In pofida celor expuse, eficacitatea si tolera-bilitatea tratamentului citoreductiv la pacientii in etate nu diferä semnificativ in raport cu categoriile populationale mai tinere. Intr-un studiu analitic monocentric, evoluarea TE in leucemia acutä si in mielofibrozä s-a constatat la 1,8% si, respectiv, 10,7% de pacienti sub 60 de ani si numai la 1,6% de pacienti in etate. Discontinuarea chimioterapiei cu hidroxicar-bamidä si busulfan din cauza reactiilor adverse a avut loc la 5,3% si, respectiv, 5% pacienti in etate si la 7% si, corespunzätor, 5% pacienti mai tineri.

In anul 2016, A. Tefferi si T. Barbui [41] au propus un algoritm practic pentru diagnosticul neoplaziilor mieloproliferative cronice (vezi schema).

Din datele studiilor primare expuse anterior rezultä cä diagnosticul contemporan al NMC, indife-rent de varsta pacientului, se bazeazä pe examenul histopatologic al mäduvei osoase, pe screeningul mutational si cel citogenetic al sangelui venos.

In SUA, PV, TE si MFP se numesc "maladii orfa-ne", deoarece afecteazä sub 200.000 de populatie, indiferent de perioada de observatie [49]. In anul 2003, cercetärile markerologice au demonstrat cä prevalenta PV la 100.000 populatie a fost de 22 cazuri, a TE - 24, a MFP - 19. Dezvoltarea si prevalenta crescutä a NMC la persoanele in etate se coreleazä cu procesul de imbätranire demograficä atat in SUA, cat si in Uniunea Europeanä [6]. Rata populatiei cu varsta peste 80 de ani se astepta sä se tripleze in anii 2011-2060. Prognosticul demografic respectiv a impus Asociatia Europeanä de Hematologie (EHA) sä defineascä imbätranirea ca subiect al anului 2013 si sä creeze in premierä, in anul 2014, Grupul Stiintific de Lucru in Domeniul Imbätranirii si Hematologiei [10]. Datoritä acestei dislocäri demografice, 60% de pacienti cu hemopatii maligne depäsesc varstä de 65 de ani si proportia respectivä continuä sä creas-cä pe an ce trece. Conform surselor bibliografice contemporane, neoplaziile maligne, ca si maladiile cronice in general, cresc exponential dupä varsta de 50 de ani. Acest fenomen rezultä din combinarea factorilor intrinseci (senescentä imunologicä, alteratii genetice si epigenetice) cu cei extrinseci (expunere indelungatä la cancerigeni, stimulare antigenicä cronicä). Procesul de imbätranire influenteazä asupra celulei stem hematopoietice prin deteriorarea ADN,

Algoritmul practic pentru diagnosticul neoplaziilor mieloproliferative cronice [41]

Practical algorithm for diagnosis of myeloproliferative neoplasm

f

T

Polycythemia vera suspected

1

Essential thrombocythemia suspected

Primary myelofibrosis suspected

Blood mutation screening

1

Blood mutation screening

i

I

1

Bone marrow biopsy with mutation screening and cytogenetics

Diagnosis unlikely If JAK2 unmutated and Renin erythropoietin level normal or increased

Diagnosis considered If bone marrow morphology is cons^Ieri! wtth PUF and

1. JAK2, CALR or UPL mutated or.

2. trisomy 9 or del(13q) present gr

3- Other myeloid malignancies are excluded

reducerea telomerazelor, stresul oxidativ si scäderea eficacitätii homingului [20]. Deteriorarea geneticä si cea epigeneticä a celulelor stem hematopoietice determinä dezvoltarea hemopatiilor maligne în populatia cu vârsta medie de circa 65 de ani.

Vârsta maintatä si istoricul de tromboze se con-siderä în continuare factori de risc pentru dezvoltarea accidentelor trombovasculare la pacientii cu PV [43]. Factorii de risc de dezvoltare a accidentelor trombovasculare în TE sunt: vârsta peste 60 de ani, istoricul de tromboze anterioare, parametrii cardiovasculari de risc, leucocitoza, prezenta mutatiei JAK2V617F si sexul masculin, ultimul fiind mai expus, în special, la aparitia trombozelor venoase. Vârsta peste 60 de ani se considerä un factor predispozant pentru tromboze, ce plaseazä pacientii cu NMC în categoria cu un risc crescut [29]. La pacientii cu TE, riscul trombozelor este foarte înalt dupä 75 de ani (30% în 10 ani), înalt în categoria de vâ^ 60-74 de ani (21,9%), depäsind considerabil riscul respectiv în populatia totalä de pacienti (12,6%) si la persoanele tinere (7,5%).

Evolutia, rezultatele tratamentului si prognosti-cul LMC s-au ameliorat semnificativ dupä elaborarea, în anul 1996, a terapiei „de tintä" - a inhibitorilor tirozinkinazei, care blocheazä activitatea constantä a genei de fuziune BCR-ABL1 [13]. Transplantul alogen

de celule stem hematopoietice râmâne optiunea cu-rativä eficientä, cu potential de vindecare, în special în cazurile de refractaritate la inhibitorii tirozinkinazei [34, 50], msä pânä în prezent nu este aplicabil la pacientii în vârstä. Interferonul recombinant a (IFN a-2b) poate fi considerat în continuare metoda validä de tratament, determinând obtinerea räspunsului citogenetic major la 40% pacienti si a räspunsului citogenetic complet la 25%. În faza cronicä a LMC, pe fundal de medicatie cu IFN a-2b, räspunsul cli-nico-hematologic complet poate fi obtinut în 81% cazuri [7, 44].

Supravietuirea peste cinci ani a bolnavilor tratati cu IFN a-2b constituie 57%, fiind superioarä supravietuirii celor supusi chimioterapiei (42%). Sub tratamentul chimioterapic conventional, longevita-tea medie a pacientilor cu LMC variazä în limitele de 4-5 ani, la 30% din ei depäsind 10 ani [3]. Sunt descrise cazuri cu o duratä a vietii de 15-20 de ani, în special pe fundal de medicatie cu inhibitori ai tirozinkinazei. Chimioterapia „de tintä" cu inhibitorii tirozinkinazei râmâne o optiune curativä de electie pentru pacientii cu LMC, indiferent de categoria de vâ^.

Managementul contemporan al MFP include: tratamentul anemiei si al citopeniei, controlul mielo-

proliferarii si al splenomegaliei, prevenirea si comba-terea complicatiilor trombovasculare si hemoragice, controlul terapeutic simptomatic al manifestarilor maladiei, deciderea asupra terapiei paliative versus transplantul de celule stem hematopoietice [32]. Tratamentul contemporan al MFP este orientat spre cresterea supravietuirii si a calitatii vietii pacientilor. Ghidurile international si studiile publicate denota ca transplantul medular alogen constituie optiunea de electie in tratament, cu potential de vindecare, numai la bolnavii sub 60 de ani [38, 40]. Valoarea terapiei specifice la pacientii asimptomatici sau oligosimptomatici, cu risc scazut sau intermediary, este considerata contestabila. Tratamentul se indica la aparitia anemiei, splenomegaliei masive, osalgiilor, hipertensiunii pulmonare, simptomelor constitutionale, hiperleucocitozei si trombocitozei. La pacientii in etate cu splenomegalie si tromboci-toza, ca tratament de prima linie se utilizeaza mono-chimioterapia cu hidroxicarbamida (20-30 mg/kg/zi). In cazurile cu simptome marcante, in special cu anemie, se poate administra talidomida in combinatie cu prednisolona sau lenalidomida in combinatie cu prednisolona, hormoni androgeni, danazol, transfuzii de concentrat eritrocitar deleucocitat sau deplasmatizat. Pacientii cu risc intermediar-2 sau inalt, in special cu mutatii prognostice nefavorabile ASXL1 si SRSF2, trebuie sa fie considerati pentru administrarea inhibitorilor de JAK kinaze (ruxolitinib, momelotinib).

Conform datelor literaturii de specialitate, supravietuirea in MFP (mediana = 5,9 ani) ramane inferioara indicatorului respectiv in celelalte NMC Ph-negative, precum PV (mediana = 13,5 ani) si TE (mediana = 19,8 ani) [17]. Inhibitorii de JAK kinaze pot reduce semnificativ volumul splinei, por ameliora calitatea vietii si supravietuirea generala (peste 144 saptamani - 78% versus 31% in grupul de control) [38]. Sunt publicate rezultatele studiilor care certifica efectele pozitive ale utilizarii ruxolitinibului si la pacientii in etate cu MFP [28]. Prezenta mutatiilor cu risc molecular inalt semnificativ afecteaza supravietuirea, contrabalansand impactul imbatra-nirii. Pacientii cu varsta >75 de ani si risc molecular inalt <2 au avut o supravietuire medie (33,8 luni) comparabila cu indicele respectiv la cei de 65-74 de ani si risc molecular inalt >2 (21,1 luni). Totodata, supravietuirea medie a pacientilor cu varsta >75 de ani si risc molecular inalt >2 a fost inferioara (4,6 luni) in raport cu pacientii de aceeasi varsta cu risc molecular inalt <2 (33,8 luni). La cei cu varsta intre 65 si 74 de ani si risc molecular inalt <2, supravietuirea medie nu a fost atinsa.

Discontinuarea ruxolitinibului s-a produs la 39,9% de bolnavi in etate cu MFP din cauza progre-

särii maladiei sau a reactiilor adverse. Procentajul de discontinuare a fost nesemnificativ mai înalt (47,3%) la persoanele cu vârsta >75 de ani versus cele de 65-74 de ani (35,2%). Totodatä, incidenta cumulativä de discontinuare a ruxolitinibului a fost comparabilä în categoriile de vârstä studiate dupä ajustarea la riscul de deces (P=0,77). Vârsta maintatä nu trebuie sä fie un factor delimitator pentru administrarea ruxolitinibului. Totodatä, transplantul alogen de celule stem râmâne unica optiune curativä cu potential de vindecare la pacientii cu MFP, fiind ineficient la persoanele în etate din cauza comorbiditätilor si a mortalitätii înalte relationate.

Pacientii cu hemopatii maligne, care urmeazä chimioterapie în doze standardizate, pot prezenta reactii adverse nepreväzute, legate de tratament, si amenintätoare vietii. Mortalitatea crescutä la pacientii în etate se datoreazä tolerantei scäzute la chimioterapie. Hematooncologii reduc dozele de agenti antineoplazici la acesti pacientii în sco-pul evitärii efectelor secundare fatale, diminuând astfel sansele succesului terapeutic. Riscul pierderii autonomiei pacientilor cu hemopatii maligne de asemenea impune reducerea dozelor de chimio-preparate. În scopul evitärii toxicitätii si a pierderii independentei, hematooncologii colaboreazä cu medicii-geriatri pentru a identifica indicatorii de vulnerabilitate la pacientii în etate prin studierea diferitor parametri functionali: fizici, fiziologici, cognitivi, sociali si psihologici. Evaluarea geriatricä completä a perfectionat tratamentul de suport al pacientilor vulnerabili în etate prin ameliorarea ma-nagementului problemelor acestora.

Managementul pacientului în etate cu NMC cere o abordare multidisciplinarä atunci când mala-diile evolueazä agresiv, fiind însotite de complicatii [32]. Din punct de vedere clinic, cea mai provoca-toare considerare pentru hematooncolog tine de supravietuirea generalä a pacientilor cu NMC, care în PV si TE este marginal afectatä de oncopatologie, iar în MFP poate varia de la câteva luni pânä la un deceniu si chiar mai mult. Complicatiile principale ale PV si TE sunt de origine trombovascularä si constituie o cauzä majora a deceselor [45]. Maladiile respective pot necesita consultatia specialistilor din diferite do-menii, inclusiv a cardiologilor, angiochirurgilor, gas-troenterologilor (în caz de dezvoltare a trombozelor venoase intraabdominale), radiologilor si expertilor în terapia anticoagulantä [15]. Selectarea optiunii curative în cazurile de NMC cu splenomegalie masivä si simptomatice poate implica în procesul decizional hematologul, chirurgul si radioterapeutul [23].

Transformarea leucemicä este asociatä cu re-zultate sumbre ale chimioterapiei conventionale din cauza caracteristicilor intrinseci nefavorabile ale ma-

ladiei si a prezentei cvasiconstante a comorbiditátilor la pacientii În etate. Decizia care vizeazá alegerea Între chimioterapia intensivá, abordarea terapeuticá lejerá, tratamentul de suport izolat si consultanta privind Îngrijirea paliativá, trebuie luatá În baza discutiilor cu pacientul, rudele acestuia si colegii de diferite specialitáti medicale [39]. Elementele-cheie ale managementului contemporan al PV si TE sunt: prevenirea complicatiilor vasculare, tratamentul con-tinuu al evenimentelor trombotice anterioare, con-trolul mieloproliferárii si al splenomegaliei, controlul terapeutic simptomatic al manifestárilor maladiei [32]. Tratamentul mai agresiv este validat de studii clinice extinse si se aplicá În NMC la pacientii cu risc Înalt. În procesul de identificare a acestor pacienti a fost practicatá stratificarea dupá urmátorii factori: vârsta maintatá, istoricul de accidente vasculare anterioare, statutul mutational JAK2V617F si leuco-citoza. Desi NMC nu sunt maladii ereditare, formele lor familiale se descoperá mai frecvent În asociere cu haplotipul predispozant JAK2 46/1-GGCC. În prezent, În etapa de diagnosticare a NMC familiale se constatá un trend de a efectua consultul genetic.

Pacientii În etate cu PV sunt categorisiti ca grupá cu risc înalt. Pacientii În vârstá cu TE sunt divizati În douá grupe de risc: intermediar (prezenta trombocitozei fárá antecedente trombovasculare si mutatii JAK2/MPL) si înalt (prezenta trombocitozei cu antecedente trombovasculare si a mutatiilor JAK2/MPL).

Managementul terapeutic al pacientilor cu PV si TE cu risc Înalt cuprinde: acid acetilsalicilic În doze scázute (cu flebotomii În cazurile de PV) si monochi-mioterapie cu hidroxicarbamidá pentru a minimiza riscul trombozei (doza de start: 500 mg / 2 ori / 24 ore). Flebotomiile la pacientii În etate sunt efectuate În volum redus, pâná la 300 ml, si numai de 1-2 ori În sáptái^ná, pentru a evita decompensarea patologi-ei cardiovasculare si complicatiile trombovasculare [19]. Este de subliniat cá, la persoanele sub 60 de ani, flebotomiile se repetá de trei ori În sáptám^-ná, În volum de 450 ml sânge exfuzat. Pacienti cu intolerantá sau rezistentá la hidroxicarbamidá pot fi tratati eficient cu IFN-а (sunt preferabile formele farmaceutice pegilate) sau busulan. Interferonul а pegilat În calitate de a 2-a linie de tratament este re-comandabil la persoanele cu vârsta de 60-65 de ani, iar busulanul - la cei dupá 65 de ani. Conform datelor din sursele bibliografice contemporane, ráspunsul hematologic la IFN-а se cifreazá la 95% [33].

La pacientii În etate fárá comorbiditáti severe, În calitate de a 2-a linie de tratament poate fi cu succes administrat JAK inhibitor ruxolitinib [30, 47, 48]. Rezultatele studiilor clinice randomizate RESPONSE

si RESPONSE-2 au demonstrat normalizarea hema-tocritului În 60-62% cazuri de PV, reducerea splenomegaliei În 38%, a scorului simptomatic total În 49% si obtinerea ráspunsului hematologic complet În 24% cazuri dupá medicatia cu ruxolitinib, indicatorii fiind superiori În comparatie cu cei similari obtinuti pe fundal de terapie standardizatá (20%, 1%, 5% si, respectiv, 9%). Terapia citoreductivá nu se considerá mdreptátitá la bolnavii de TE cu risc intermediar.

Conform surselor bibliografice, supravietuirea medie a pacientilor În etate cu PV sau TE constituie aproximativ 14 si, respectiv, 20 de ani, fiind mult inferioará valorilor la persoanele cu vârsta <60 de ani (24 si, respectiv, 33 ani). Speranta de viatá În TE cedeazá indicelui corespunzátor În populatia de control. Mutatiile ASXL1, SRSF2 si IDH2, identificate recent la pacientii cu PV, sunt asociate cu scáderea supravietuirii generale, a supravietuirii fárá transformare leucemicá si a celei fárá transformare fibroticá. În TE, supravietuirea generalá si cea fárá transformare leucemicá sunt influentate negativ de prezenta mutatiilor SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 si EZH2 [41].

Concluzii

Neoplaziile mieloproliferative cronice sunt, la persoanele În etate, cele mai frecvente leucemii cronice În structura morbiditátii prin hemopatii maligne cu afectarea primará a máduvei osoase, În fazele avansate se caracterizeazá prin evolutie gravá, recidivantá si au un impact socioeconomic negativ, reprezentând o problemá actualá a sánátátii publice, hematologiei clinice si gerontologiei.

Diagnosticul contemporan al NMC, indiferent de vârsta pacientului, se bazeazá pe examenul histopatologic al máduvei osoase, pe screeningul mutational si cel citogenetic al sângelui venos.

Managementul pacientilor În etate cu NMC Ph-negative clasice include: controlul mieloproliferárii si al splenomegaliei, prevenirea si combaterea complicatiilor trombovasculare si hemoragice, controlul terapeutic simptomatic al manifestárilor maladiei, ameliorarea calitátii vietii si a indicilor supravietuirii generale si fárá recidive. Managementul pacientilor vârstnici cu NMC poate necesita o abordare multidisciplinará, În special atunci când maladiile evolueazá agresiv, fiind Însotite de complicatii.

Chimioterapia „de tintá" cu inhibitori ai tirozin-kinazei râmâne optiunea curativá de electie pentru pacientii cu LMC, indiferent de categoria de vâ^. Chimioterapia cu inhibitorii de JAK kinaze constituie o optiune eficientá de tratament al MFP si PV la pacientii În etate cu risc Înalt si fárá comorbiditáti severe.

Prezenta mutatiilor cu risc molecular înalt sem-

nificativ afecteazâ supravietuirea pacientilor cu NMC,

contrabalansând impactul îmbâtrânirii.

Bibliografie

1. Alshemmari S.H., Rajan R., Emadi A. Molecular Pathogenesis and Clinical Significance of Driver Mutations in Primary Myelofibrosis: A Review. In: Med. Princ. Pract. 2016, nr. 25, pp. 501-509.

2. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. In: Blood. 2016, nr. 127, pp. 2391-2405.

3. Baccarani M., Deininger M., Rosti G., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. In: Blood. 2013, nr. 122, pp. 872-884.

4. Barbui T., et al. Problems and pitfalls regarding WHO defined diagnosis of early/prefibrotic primary myelofibrosis versus essential thrombocythemia. In: Leukemia. 2013, nr. 27, pp. 1953-1958.

5. Barbui T., Barosi G., Birgegard G., et al. European LeukemiaNet. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. In: Journal of Clinical Oncology. 2011, nr. 29, pp. 761-770.

6. Bron D., Ades L., Fulop T., et al. Aging and blood disorders: new perspectives, new challenges. In: Haematologica. 2015, vol. 100(4).

7. Buyukasik Y., C. Haznedaroglu I.C., Ilhan O. Chronic Myeloid Leukemia: Practical Issues in Diagnosis, Treatment and Follow-Up. In: International Journal of Hematology and Oncology. 2010, vol. 20(2), pp. 1-12.

8. Cervantes F. Modern management of myelofibrosis. In: British Journal of Haematology. 2004, nr. 128, pp. 583-592.

9. Cervera E., Godinez F., Sosa R., et al. Mexican Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. In: Journal ofCancer Therapy. 2013, nr. 4, pp. 747-764.

10. Chomienne C., McCann S., Green T., et al. Age and aging in blood disorders: EHA theme of the year 2013-2014. In: Haematologica. 2013, vol. 98(6), pp. 831-832.

11. Cortes J.E., Kantarjian H. How I treat newly diagnosed chronic phase CML. In: Blood. 2012, vol. 120(7), pp. 1390-1397.

12. Dorfman L.E., Floriani M.A., Oliveira T.M., et al. The role of cytogenetics and molecular biology in the diagnosis, treatment and monitoring of patients with chronic myeloid leukemia. In: J. Bras. Patol. Med. Lab. 2018, vol. 54(2), pp. 83-91.

13. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., et al. Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL positive cells. In: Nat. Med. 1996, vol. 2(5), pp. 561-566.

14. ESMO Guidelines Committee. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. In: Annals of Oncology. 2017, vol. 28(4), pp. 41-51.

15. Finazzi G., Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential

thrombocythemia. In: Leukemia. 2008, nr. 22, pp. 1494-1502.

16. Fitzmaurice C., et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived with Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016. A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. In: JAMA Oncol. 2018, vol. 4(11), pp. 1553-1568.

17. Geyer H.L., Scherber R.M., Dueck A.C., et al. Distinct clustering of symptomatic burden among myeloproliferative neoplasm patients: retrospective assessment in 1470 patients. In: Blood. 2014, nr. 123, pp. 3803-3810.

18. Hughes T.P., Ross D.M., Melo J.V. Handbook of chronic myeloid leukemia. In: Springer International Publishing Switzerland, 2016. 66 p.

19. Ibarra M.A. National Consensus on Philadelphia (Ph) Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms at ISSSTE. Jupiter Publishers, 2019. 27 p.

20. Löpez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., et al. The hallmarks of aging. In: Cell. 2013, vol. 153(6), pp. 1194-1217.

21. Mehta J., et al. Epidemiology of myeloproliferative neoplasm in the United States. In: Leuk. Lymphoma. 2014, vol. 55(3), pp. 595-600.

22. Maffioli M., Mora B., Passamonti F. Polycythemia Vera: From New, Modified Diagnostic Criteria to New Therapeutic Approaches. In: Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2017, vol. 15(9), pp. 700-707.

23. Mesa R.A. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. In: Blood. 2009, nr. 113, pp. 5394-5400.

24. Mesa R.A., Verstovsek S., Cervantes F., et al. Primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera myelofibrosis (post-PV MF), post essential thrombocythemia myelofibrosis (post-ET MF), blast phase PMF (PMF-BP): Consensus on terminology by the international working group for myelofibrosis research and treatment (IWG-MRT). In: Leuk Res. 2007, nr. 31, pp. 737-740.

25. Moulard O., et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. In: European Journal of Haema-tolology. 2014, nr. 92, pp. 289-297.

26. Musteata V. Good clinical practice in chronic myeloid leukemia: advances and prospects at the Institute of Oncology of Moldova. In: Journal ofBUON. 2010, nr. 15, pp. 188-189.

27. O'Brien S., Radich J.P., Deininger M., et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Chronic myelogenous leukemia. Version 3.2014. National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, pp. 1-96.

28. Palandri F., Catani L., Bonifacio M., et al. Ruxolitinib in elderly patients with myelofibrosis: Impact of age and genotype. A multicentre study on 291 elderly patients. In: British Journal of Haematology. 2018, vol. 183(1), pp. 35-46.

29. Palandri F., Polverelli N., Catani L., et al. Very elderly patients with essential thrombocythaemia: are they a separate category? A monocentric study on 118 patients older than 75 years. In: British Journal of Haematology. 2012, nr. 156, pp. 672-686.

30. Passamonti F., Griesshammer M., Palandri F., et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly

(RESPONSE-2): a randomized, open-label, phase 3b study. In: Lancet Oncol. 2017, vol. 18(1), pp. 88-99.

31. Passamonti F., Maffioli M., Caramazza D., Cazzola M. Myeloproliferative neoplasms: from JAK2 mutations discovery to JAK2 inhibitor therapies. In: Oncotarget. 2011, nr. 2, pp. 485-490.

32. Pieri L., Guglielmelli P., Vannucchi A.M. Chronic Myeloproliferative Neoplasms: a Collaborative Approach. In: Medit. J. Hemat. Infect. Dis. 2010, vol. 2(2), pp. 1-5.

33. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T., et al. Molecular analysis of patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia receiving pegylated interferon a-2a. In: Blood. 2013, vol. 122(6), pp. 893-901.

34. Quintas-Cardama A., Cortes J.E. Chronic Myeloid Leukemia: Diagnosis and Treatment. In: Mayo Clin. Proc. 2006, vol. 81(7), pp. 973-988.

35. Raedler L.A. Diagnosis and Management of Polycythemia Vera. Proceedings from a Multidisciplinary Roundtable. In: Am. Health Drug Benefits. 2014, vol. 7(7), pp. 36-47.

36. Silver R.T., Chow W., Orazi A., et al. Evaluation of WHO criteria for diagnosis of polycythemia vera: prospective analysis. In: Blood. 2013, vol. 122 (11), pp. 1881-1886.

37. Szuber N., Mudireddy M., Nicolosi M., et al. 3023 Mayo Clinic patients with myeloproliferative neoplasms: risk-stratified comparison of survival and outcomes data among disease subgroups. In: Mayo Clin. Proc. 2019, nr. 94, pp. 599-610.

38. Takenaka K., Shimoda K., Akashi K. Recent advances in the diagnosis and management of primary myelofibrosis. In: Korean J. Intern. Med. 2018, nr. 33, pp. 679-690.

39. Tam C.S., Nussenzveig R.M., Popat U., et al. The natural history and treatment outcome of blast phase BCRABL negative myeloproliferative neoplasms. In: Blood. 2008, nr. 112, pp. 1628-1637.

40. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. In: Am. J. Hematol. 2016, vol. 91(12), pp. 1262-1271.

41. Tefferi A., Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. In: Am. J. Hematol. 2017, nr. 92, pp. 95-108.

42. Tefferi A., Pardanani A. Essential Thrombocythemia. In: N. Engl. J. Med. 2019, nr. 381, pp. 2135-2144.

43. Tefferi A., Pardanani A. Myeloproliferative Neoplasms: A Contemporary Review. In: JAMA Oncology. 2015, vol. 1(1), pp. 97-105.

44. Thompson P.A., Kantarjian H.M., Cortes J.E. Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia in 2015. In: Mayo Clinic Proceedings. 2015, vol. 90(10), pp. 1440-1454.

45. Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Pieri L., et al. Treatment options for essential thrombocythemia and polycythemia vera. In: Expert Reviews of Hematology. 2009, nr. 2, pp. 41-55.

46. Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Tefferi A. Advances in Understanding and Management of Myeloproliferative Neoplasms. In: CA Cancer J. Clin. 2009, nr. 59, pp. 171-191.

47. Vannucchi A.M., Kiladjian J.J., Griesshammer M., et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. In: N. Engl. J. Med. 2015, vol. 372(5), pp. 426-435.

48. Verstovsek S., Vannucchi A.M., Griesshammer M., et al. Ruxolitinib versus best available therapy in patients with polycythemia vera: 80-week follow-up from the RESPONSE trial. In: Haematologica. 2016, vol. 101(7), pp. 821-829.

49. Zimmerman M.P., Mehr S.R. Myeloproliferative Disorders and Myelofibrosis. In: American Journal of Managed Care. 2012, vol. 18(3), pp. 131-133.

50. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. В: Клиническая онкогематология. 2017, № 10(3), с. 294-316.

Vasile Musteatä, dr. st. med., conferenciar universitar, IP USMF Nicolae Testemitanu, IMSP Institutul Oncologic, tel.: +373 68595778, e-mail: vasile.musteata@usmf.md