CC BY
54
1ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; 2ФГБУ «Федеральный медицинский центр» Росимущества, Москва, Россия 1115522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 2107078 Москва, Каланчевская улица, 31
1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2Federal Medical Center, Russian Federal Property Management Agency, Moscow, Russia
134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 231, Kalanchevskaya Street, Moscow 107078
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев; myrawyw@mail.ru
Contact:
Yuri Muravyev; murawyu@mail.ru
Поступила 22.01.16
Реакция со стороны кожных покровов и придатков кожи у больных ревматоидным артритом в период подкожного применения метотрексата: описание трех случаев
Муравьев Ю.В.1, Гриднева Г.И.1, Раденска-Лоповок С.Г.1, Харитонова Н.И.2
Сообщается о развитии неблагоприятных реакций со стороны кожных покровов и придатков кожи у больных ревматоидным артритом в период подкожного применения метотрексата, служащих проявлением его токсичности. Обсуждаются возможные механизмы их возникновения, хотя как клиническая картина, так и гистологические изменения неспецифичны.
Ключевые слова: метотрексат; подкожное применение; ревматоидный артрит; неблагоприятные реакции. Для ссылки: Муравьев ЮВ, Гриднева ГИ, Раденска-Лоповок СГ, Харитонова НИ. Реакция со стороны кожных покровов и придатков кожи у больных ревматоидным артритом в период подкожного применения ме-тотрексата: описание трех случаев. Научно-практическая ревматология. 2016;54(4):478-481.
THE REACTION OF THE SKIN AND ITS APPENDAGES IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS USING SUBCUTANEOUS METHOTREXATE: A DESCRIPTION OF THREE CASES Muravyev Yu.V.1, Gridneva G.I.1, Radenska-Lopovok S.G.1, Kharitonova N.I.2
The paper reports the development of the adverse events of the skin and its appendages due to subcutaneous methotrexate, which serve as a manifestation of its toxicity in patients with rheumatoid arthritis. It discusses the possible mechanisms of their occurrence, although both clinical presentations and histological changes are not specific. Key words: methotrexate; subcutaneous use; rheumatoid arthritis; adverse events.
For reference: Muravyev YuV, Gridneva GI, Radenska-Lopovok SG, Kharitonova NI. The reaction of the skin and its appendages in rheumatoid arthritis patients using subcutaneous methotrexate: A description of three cases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(4):478-481 (In Russ.). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-478-481
В настоящее время метотрексат (МТ) во всем мире признан основным базисным противовоспалительным препаратом
(БПВП), используемым в лечении ревматоидного артрита (РА). Подавляя дегидрофолат редуктазу, МТ уменьшает клеточную пролиферацию [1], с чем, очевидно, связаны такие неблагоприятные реакции (НР), как образование язв слизистых оболочек у 17% и кожных эрозий у 5% онкологических больных, получавших очень большие дозы препарата [2]. Поэтому возникновение кожных язв считается признаком токсичности МТ [3], однако подобные НР, соголасно единичным наблюдениям, встречаются и при назначении низких доз МТ [4, 5]. При этом как клиническая картина реакций со стороны кожных покровов и придатков кожи [6], так и гистологические изменения не специфичны [7, 8]. По-видимому, этим в значительной мере можно объяснить столь редкие публикации по данной проблеме.
В недавно опубликованных работах показано, что подкожное применение МТ заметно увеличивает как его биодоступность [9], так и эффективность при РА по сравнению с пероральным [10], что, естественно, вызывает повышенный интерес к такой лекарственной форме у практических врачей,
занимающихся лечением РА. Следует отметить, что в инструкции по медицинскому применению препарата (регистрационный номер - ЛСР-006731/09 от 21.08.2009; международное непатентованное название — метотрексат; лекарственная форма — раствор для инъекций) указано: «Побочное действие со стороны кожных покровов и придатков кожи, часто (т. е. >1/100, но <1/10): экзантема, эритема, дерматит, кожный зуд; реже (>1/1000, но <1/100) — фотосенсибилизация, облысение, васкулит, инфекции, вызванные Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко (>1/10000, но <1/1000) — повышенная пигментация; очень редко (<1/10000) — изменения пигментации ногтей, острые парони-хии, синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)».
В отечественной медицинской литературе мы не встретили сообщений о связанных с этой лекарственной формой МТ НР со стороны кожных покровов и придатков кожи. Поэтому приводим собственные наблюдения развития НР со стороны кожных покровов и придатков кожи (после назначения МТ подкожно) у трех больных РА, включенных в исследование РЕМАРКА [11].
Больная 1, 73лет, в октябре 2013 г. обратилась в ФБГНУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на ноющие боли в коленных, плечевых суставах в покое и при ходьбе, утреннюю скованность в течение 10—15 мин. Дебют заболевания с января 2013 г. — припухлость проксимальных межфаланговых суставов кистей, правого, а затем и левого коленного сустава. В мае 2013 г. — санаторно-курортное лечение в Крыму, после которого отмечала улучшение общего состояния. В сентябре 2013 г. отметила ухудшение общего состояния и усиление болей в суставах. Была госпитализирована, и на основании характерной клинической картины и данных лабораторного и инструментального обследования был установлен диагноз: РА, серопози-тивньш, ранняя стадия, активность III (DAS28=6,19), неэрозивный (II рентгенологическая стадия), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП)+, II функциональный класс (ФК). Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия II стадии, 2-й степени риска. Нарушение ритма сердца: наджелудочковая экстрасистолия. Дислипидемия. Мочекаменная болезнь, вне обострения.
В качестве БПВП назначен МТ в форме раствора для подкожного применения. На фоне терапии отмечалось снижение клинико-лабораторной активности заболевания (DAS28=4,63). Однако в ноябре 2013 г. пациентка стала отмечать появление эритематозных зудящих пятен в местах инъекций МТ в области бедер (рис. 1).
Больная 2, 47 лет, обратилась в ФБГНУ НИИР им. В.А. Насоновой в апреле 2012 г. с жалобами на скованность в течение всего дня в суставах верхних и нижних конечностей, боли в суставах кистей и стоп, слабость мышц кистей и изменение формы кистей. Впервые боли в суставах кистей и скованность отметила в октябре 2010 г. В июле 2011 г. по месту жительства диагностирован РА. Назначался МТ 10 мг в неделю перорально, метипред максимально до 6,5мг в сутки — эффект от лечения недостаточный, сохраняются боли в суставах, слабость, утомляемость. Подтвержден диагноз: РА, серопозитивный, развернутая стадия, активность III (DAS28=6,61), эрозивный (III рентгенологическая стадия), АЦЦП+, II ФК. Назначен МТ с 07.05.2012 г. (15 мг/нед, а затем 20 мг/нед), с 29.06.2012 г. — 25 мг/нед, с обязательным приемом фолиевой кислоты по 5 мг через сутки после подкожного введения МТ. Отмечалось улучшение как клинических, так и лабораторных показателей, что позволило снизить дозу метипреда до 4 мг/сут, реже нуждалась в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. С сентября 2012 г. в местах инъекций МТ на коже живота, бедер появились коричневые корочки на фоне синюшного оттенка кожных покровов (рис. 2).
Больная 3, 61 года, госпитализирована в клинику ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в марте 2013 г. Жалобы при поступлении на боль в коленных суставах при нагрузке (ходьба по лестнице), ноющие боли в мелких суставах кистей, утреннюю скованность около 40 мин. В марте 2012 г. появились боль в проксимальных межфаланговых суставах кистей и утренняя скованность до 40 мин. Принимала ниме-сулид, целекоксиб с недостаточным эффектом. В результате клинико-лабораторного инструментального обследования в клинике установлен диагноз: РА, серопозитивный, ранняя стадия, активность высокая (DAS28=5,11), неэрозивный (II рентгенологическая стадия), АЦЦП-, II ФК. В качестве БПВП был назначен МТ подкожно 10 мг/нед. Через 3 дня после первого подкожного введения препарата больная заметила небольшие язвочки в области проксимального межфаланго-вого сустава IIпальца правой кисти (рис. 3).
Рис. 1. Больная 1 - изменения кожи бедер в местах подкожных инъекций МТ
Рис. 2. Больная 2. Изменения на коже бедер (а) и живота (б) в местах подкожных инъекций МТ
Рис. 3. Больная 3. Изменения кожи в области проксимального межфалангового сустава II пальца правой кисти
Клиническая характеристика трех больных РА и симптомы НР со стороны кожных покровов и придатков кожи на фоне подкожного применения МТ
Характеристика
Больная 1
Больная 2
Больная 3
Возраст, годы Пол
Применение МТ: длительность, нед кумулятивная доза, мг разовая доза Клинические проявления НР: слизистые оболочки кожа
Анализ крови:
изменения общего анализа крови креатинин крови аланинаминотрансфераза аспартатаминотрансфераза Исходы:
отмена МТ
исчезновение НР со стороны кожных покровов и придатков кожи
73
Женский 5
95
20 мг/нед Нет
Эритематозные зудящие пятна в местах инъекций МТ в области бедер (см. рис. 1)
Анемия (НЬ - 114 г/л) В пределах нормы То же
Да Да
47 Женский
16
300 25 мг/нед
Нет
В местах инъекций МТ на фоне синюшного оттенка кожных покровов в области живота и бедер появились корочки
61
Женский
1 10
10 мг/нед Нет
Через 3 дня после подкожного введения МТ возникли небольшие язвочки на коже в области проксимальных межфаланговых суставов II пальцев правой
коричневого цвета (см. рис. 2) и левой кисти и тыла стопы слева (см. рис. 3)
Анемия (НЬ- 102 г/л) В пределах нормы То же
Да Да
Нет
В пределах нормы То же
Да Да
Примечание. НЬ - гемоглобин.
:< «
« «
:< «
В таблице суммарно представлены клиническая характеристика больных и симптомы НР со стороны кожных покровов и придатков кожи на фоне подкожного применения МТ
С целью верификации диагноза у всех трех больных взята биопсия измененных участков кожи с последующим морфологическим исследованием. Данные морфологического исследования биоптата первой больной (вакуолизация клеток базального слоя эпидермиса, отек сосочкового слоя дермы, в дерме определяются диффузные и очаговые, периваскулярные инфильтраты, стенки сосудов микро-циркуляторного русла с признаками плазматического пропитывания) свидетельствовали о наличии выраженного дерматита (рис. 4).
Данные морфологического исследования биопсий-ного материала второй больной: эпидермис с признаками умеренного гиперкератоза. В сосочковом слое и верхней трети дермы имеет место выраженная диффузная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация с примесью единичных эо-
зинофилов. Отмечается резко выраженный ангиоматоз, местами видны фокусы грануляционной ткани с вертикальными тонкостенными сосудистыми образованиями. Единичные лимфатические сосуды резко расширены (рис. 5). Заключение: морфологические признаки системного васкулита отсутствуют. Описанные изменения, вероятно, могут расцениваться как проявление аллергической реакции на повреждение.
Данные морфологического исследования биопсий-ного материала третьей больной: выраженный гиперкератоз, местами с паракератозом. В верхней трети дермы имеется массивный очаговый лимфогистиоцитарный инфильтрат с большим количеством макрофагов и вертикальными сосудами. Имеются единичные двуядерные клетки. Эндотелий активен, выбухает в просвет сосудов. Имеются очаги некроза базальных отделов эпидермиса, видны фигуры митоза. Инфильтрат тропен к эпидермису, клетки инфильтрируют его до зернистого слоя. Заключение: выраженный активный дерматит (рис. 6).
Рис. 4. Кожа больной 1. Выраженные очаговые лимфоцитарные инфильтраты периваскулярных пространств и верхней трети дермы. Окраска гематоксилином и эозином. х200
Рис. 5. Кожа больной 2. Гиперкератоз. Диффузный лимфогистиоцитарный инфильтрат с фокусами грануляционной ткани. Окраска гематоксилином и эозином. х200
Рис. 6. Кожа больной 3. Выраженный лимфоцитарный инфильтрат в эпидермисе. Фокусы некроза розового цвета. Вакуолизация эпидермиса. Окраска гематоксилином и эозином. х200
Обсуждение
Описанные нами НР со стороны кожных покровов и придатков кожи у больных РА в период подкожного применения МТ мало зависели от длительности лечения, разовой и кумулятивной дозы препарата и не сопровождались какими-либо изменениями общепринятых показателей, рекомендованных для мониторинга лечения, что делает практически невозможным прогнозирование их возникновения. При гистологическом исследовании биоптатов измененной кожи у всех наших больных отмечались воспалительные изменения в дерме различной степени выраженности. Инфильтрат был тропен к эпителиальным клеткам эпидермиса с проникновением лимфоцитов в базаль-ный слой эпидермиса. Следовательно, лихеноидная лекарственная реакция обусловлена именно повреждением дермы с вторичным вовлечением эпидермиса в патологический процесс. Недавно опубликована работа, авторы которой описали больных (псориазом и РА) с язвами слизистой оболочки полости рта и эрозиями на коже, вызванными приемом МТ, и предположили, что низкие дозы МТ токсичны для кератиноцитов и приводят к дистрофии эпителиальных клеток [12]. Однако эти изменения, вероятно, обусловлены не только низкими дозами МТ (10—20 мг в неделю), как полагают исследователи, но и основным заболеванием, и прежде всего — изменениями в коже при псориазе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Schmiegelow K. Advances in individual prediction of methotrexate toxicity: a review. Br J Haematol. 2009;146(5):489-503. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07765.x
2. Frei E, Blum RH, Pitman SW, et al. High-dose methotrexate with leucovorin rescue. Rationale and spectrum of antitumor activity. Am J Med. 1980;68(3):370-6. doi: 10.1016/0002-9343(80)90105-9
3. Del Pozo J, Martinez W, Garcia-Silva J, et al. Cutaneous ulceration as a sign of methotrexate toxicity. Eur J Dermatol. 2001;11(5):450-2.
4. Pearce HP, Wilson BB. Erosion of psoriatic plaques: an early sign of methotrexate toxicity. J Am Acad Dermatol. 1996;35
(5 Pt 2):835-8. doi: 10.1016/S0190-9622(96)90097-3
5. Yelamos O, Catala A, Vilarrasa E, et al. Acute severe methotrexate toxicity in patients with psoriasis: a case series and discussion. Dermatology. 2014;229(4):306-9. doi: 10.1159/000366501
6. Jindal N, Arora K, Jindal P, et al. Inflamed psoriatic plaques: drug toxicity or disease exacerbation? Ind J Pharmacol. 2013;45(4):410-1. doi: 10.4103/0253-7613.115001
7. Sanz-Sanchez T, Romero-Mate A, Tardхo JC, et al. Acantholytic dermatosis in psoriaticpatient with methotrexate toxicity. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22(10):1236-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2007.02551.x
8. Gaigl Z, Seitz CS, Brocker EB, Trautmann A. Methotrexate-induced toxic epidermal necrolysis-like skin toxicity. Eur J Dermatol. 2007;17(2):168-9.
9. Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, et al. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31(4):645-8.
Можно предполагать, что у наших больных НР обусловлены фармакогенетическими механизмами, ответственными за токсичность МТ (полиморфизмом С677Т, полиморфизмом метилентетрагидрофолат редуктазы), что требует специальных исследований [13—15]. Большое значение может иметь выявление больных, «чувствительных» к развитию НР. Однако в доступной литературе отсутствует информация, позволяющая их идентифицировать.
Таким образом, как клиническая картина реакций со стороны кожных покровов и придатков кожи, так и гистологические изменения, вызванные подкожным применением МТ, у наших больных не специфичны, хотя и могут расцениваться как проявление токсичности препарата.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование, лекции или гранты по теме исследования.
10. Braun J, Kastner P, Flaxenberg P, et al.; MC-MTX.6/RH Study Group. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1):73-81. doi: 10.1002/art.23144
11. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):117-25 [Karateev DE, Luchikhina EL, Muravyev YuV, et al. The first Russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):117-25 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-637
12. Delyon J, Ortonne N, Benayoun E, et al. Low-dose methotrexate-induced skin toxicity: Keratinocyte dystrophy as a histologic marker. J Am Acad Dermatol. 2015;73(3):484-90. doi: 10.1016/j.jaad.2015.06.015
13. Ulrich CM, Yasui Y, Storb R, et al. Pharmacogenetics of methotrexate: toxicity among marrow transplantation patients varies with the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism. Blood. 2001;98:231-4. doi: 10.1182/blood.V98.1.231
14. Toffoli G, Veronesi A, Boiocchi M, et al. MTHFR gene polymorphism and severe toxicity during adjuvant treatment of early breast cancer with cyclophosphamide,methotrexate and luorouracil (CMF). Ann Oncol. 2000;11:373-4. doi: 10.1023/A:1008337900349
15. Choe JY, Lee H, Jung HY, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms, C677T and A1298C are associated with methotrexate-related toxicities in Korean patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2012;32:1837-42. doi: 10.1007/s00296-011-1989-5
