CC BY
10
УДК 547.781.1
Красноперова П.С., Басанова Е.И., Никитина П.А.
РЕАКЦИЯ 5-АЦЕТИЛ-1-ГИДРОКСИИМИДАЗОЛОВ С БЕНЗАЛЬДЕГИДАМИ
Красноперова Полина Сергеевна, обучающийся 4 курса бакалавриата факультета нефтегазохимии и полимерных материалов
Басанова Елизавета Ивановна, обучающийся 1 курса магистратуры факультета нефтегазохимии и полимерных материалов
Никитина Полина Андреевна, к.х.н., ведущий инженер кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей, E-mail: [email protected];
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Москва, Миусская пл., 9
Изучена реакция 5-ацетил-1-гидроксиимидазолов с бензальдегидами. В качестве потенциальных противовирусных препаратов получены новые гетероциклические аналоги халкона, содержащие фрагмент 1-гидроксиимидазола. Рассмотрены спектральные особенности новых соединений. Показано, что новые халконы существуют в виде транс-изомеров.
Ключевые слова: 1-гидроксиимидазолы; 5-ацетилимидазолы; бензальдегиды; халконы; альдольно-кротоновая конденсация; 1Н ЯМР спектроскопия
REACTION OF 5-ACETYL-1-HYDROXYIMIDAZOLES WITH BENZALDEHYDES
Krasnoperova P.S., Basanova E.I., Nikitina P.A.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
Reaction of 5-acetyl-1-hydroxyimidazoles with benzaldehydes has been studied. New heterocyclic chalcone analogues containing 1-hydroxyimidazole moiety have been obtained as potential anti-viral molecules. Spectral features of the novel compounds have been considered. It has been shown that new chalconoids exist as trans-isomers.
Key words: 1-hydroxyimidazoles, 5-acetylimidazoles; benzaldehydes; chalcones; aldol condensation; 1H NMR spectroscopy
Поиск новых потенциально биологически-активных соединений является одной из актуальных задач современной органической химии. Отдельный интерес представляет синтез гетероциклических соединений, особенно тех классов, которые ранее были недооценены в качестве объектов обширных скринингов. Подобными соединениями являются, в числе прочих, производные 1-гидроксиимидазола. Известно, что они проявляют различные виды биологической активности (см. обзор [1]), но целенаправленного скрининга производных 1 -гидроксиимидазола в качестве, например, противовирусных препаратов (как и других видов активностей) ранее не проводилось.
Целью настоящего исследования является синтез новых аналогов халконов, содержащих фрагмент 1-гидроксиимидазола. Ароматическая система халкона относится к потенциально фармакофорным фрагментам. Сами халконы принадлежат к семейству флавоноидов и проявляют широкий спектр биологических активностей. Также следует отметить, что халконы являются прекурсорами в синтезе гетероциклических соединений, таких как бензодиазепины, пиразолоны и т.д.
Объединение в молекуле фармакофорных фрагментов халкона и 1-гидроксиимидазола может привести к перспективным результатам.
Ранее нами было показано [2], что гетероциклический аналог халкона, содержащий фрагменты 1 -гидроксиимидазола и хромена (структура приведена на Рисунке 1), обладает биологической активностью против вируса оспы (1С50 = 1,249). Возможно, наличие в молекуле хроменового цикла может быть причиной достаточно высокой (ТС50 = 30,906) цитотоксичности данного соединения. Исходя из этого, задачей дальнейшей работы является синтез ряда халконов, содержащих фрагмент 1-гидроксиимидазола без бензопиранового цикла и испытание их противовирусной активности.
CH3
CH3
Рисунок 1. Структура гетероциклического аналога халкона, обладающего активностью против вируса оспы ^ = 24.74)
Одним из способов синтеза халконов является альдольно-кротоновая конденсация [2].
Первоначально были синтезированы 5-ацетил-1-гидроксиимидазолы ^^, содержащие в положении 2 фенильный заместитель с различными
O
O
функциональными группами и в положении 5 -ацетильную группу, по которой в дальнейшем пойдёт реакция альдольно-кротоновой конденсации.
Производные 1а-ё были получены конденсацией исходных альдегидов с монооксимом пентантриона и ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре и длительной выдержке (около недели) (Схема 1) по известным методикам и методикам, им аналогичным [3,4]. Выходы представлены в Таблице 1.
Схема 6. Получение 1-гидроксиимидазолов.
Синтезированные 1-гидроксиимидазолы были
полностью охарактеризованы комплексом физико-химических методов анализа
Таблица 1. Выходы 1-гидроксиимидазолов 1а-й.
№ Я1 Выход, %
1а Н 33
1Ь 4-Ш2 65
1с 4-К(СНэ)2 14
М 2-ОН 39
Исходный монооксим пентантриона был получен нитрозированием 2,4-пентандиона нитритом натрия в разбавленной серной кислоте по известной методике [4] (Схема 2).
О О
НЧС
О О
СНЦ
7% Н2304
н,с
I
N.
СН,
чОН
Схема 7. Нитрозирование 2,4-пентандиона. Конденсацией 5 -ацетил-1 -гидроксиимидазолов 1а-ё с бензальдегидами были получены халконы 2а-/ (Схема 3).
Схема 8. Конденсация 5-ацетил-1-гидроксиимидазолов с альдегидами.
Реакцию проводили в этиловом спирте в присутствии 40% раствора №ОН при кипении реакционной массы и длительной выдержке по аналогии с ранее оптимизированными условиями подобного рода конденсации для 5-ацетилимидазолов [2]. Соотношение субстрат : КаОН = 1 : 3. Выходы представлены в Таблице 2.
Таблица 2. Выходы халконов 2а-/.
№ К1 Я2 Выход, %
2а H Н 13
2Ъ Н 4-Ш2 29
2с 4-Ш2 4-Ш2 22
2ё 4-К(СНз)2 4-Ш2 3
2е Н 2-ОН 28
2/ 2-ОН 2-ОН 16
При использовании вместо гидроксида натрия в качестве основного катализатора органических оснований, таких как пиридин или пиперидин, конденсация не идёт - из реакционной массы выделяют исходные вещества. Наличие донорного заместителя (диметиламиногруппы) в системе исходного 5-ацетил-1-гидроксиимидазола в случае получения производного 2ё приводит к значительному снижению выхода целевого халкона.
Интересно, что наличие в положении 2 альдегидов донорной гидроксигруппы не оказывает значительного на протекание конденсации (получение аналогов халкона 2е и 2/), тогда как с ванилином, содержащим две донорные функциональные группы (Рисунок 2), реакция не идёт.
Рисунок 2. Структура ванилина (4-гидрокси-3-метоксибензальдегида).
Новые аналоги халкона 2а-/ были полностью охарактеризованы комплексом физико-химических методов анализа. В спектрах 1Н ЯМР производных 2а-/ сигналы протонов у двойной связи проявляются как дублеты с константой спин-спинового взаимодействия ~ 15,6 Гц, что говорит о существовании данных молекул в виде трансизомеров.
В качестве примера на Рисунке 2 представлен спектр 1Н ЯМР гетероциклического аналога халкона 2/, зарегистрированный в БМ8О-Бб. Дублеты при
8,35 м.д. и 8,05 м.д. (выделены на рисунке 1 прямоугольником), соответствуют протонам при двойной связи транс-изомера, константа спин-спинового взаимодействия составляет 16,0 Гц.
5.0 14 О 13.0 НО по 100 9-0 ВО 7-0 вд 5.0 - П 30 ? П П (pprnt
Рисунок 3. 'Н ЯМР спектр халкона 2/, зарегистрированный в дейтерированном ДМСО.
В масс-спектрах гетероциклических аналогов халкона 2a-e помимо пика молекулярного иона [М] имеется также пик [М-17], что характерно для 1-гидроксиимидазолов, структуры которых
стабилизированы внутримолекулярной водородной связью. В данном случае это водородная связь между карбонильной группой в положении 5 и гидроксигруппой в положении 1 имидазола. В масс-спектре халкона 2f помимо пика молекулярного иона [М] наблюдается также пик [М-18].
Все синтезированные новые гетероциклические аналоги халкона 2a-f будут переданы на испытания противовирусной активности в ФГБУН ГНЦ ВБ «Вектор» (Кольцово, Новосибирская обл.).
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 18-33-00442.
Список литературы
1. Никитина П.А., Перевалов В.П. Методы синтеза и физико-химические свойства 1-гидроксиимидазолов, имидазол-3-оксидов и их бензоаннелированных аналогов // ХГС. 2017. Т. 53. №2. С. 123-149.
2. Басанова Е.И., Никитина П.А., Колдаева Т.Ю., Перевалов В.П. Производные 5-ацетилимидазола в реакции альдольно-кротоновой конденсации // Актуальные проблемы органической химии: тезисы докл. Всерос. молодёжной школы-конференции (Новосибирск-Шерегеш, 09-16 марта 2018 г.). -Новосибирск, 2018. - С. 102.
3. Никитина П.А. Синтез, особенности строения и некоторые свойства 5-карбонилзамещённых 1-гидроксиимидазолов: дис.... канд. хим. наук. — М. 2015.
4. Nikitina P.A., Kuz'mina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(3-chromenyl)-1-hydroxyimidazoles // Tetrahedron. 2013. Vol. 69. № 15. P. 3249-3256.
