CC BY
2Т 66 (12)
ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИИ. Серия «ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ»
2023
V 66 (12)
ChemChemTech
2023
DOI: 10.6060/ivkkt.20236612.6892
УДК: 547.466
РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ЛЕЙЦИНА В БЕНЗОИЛИРОВАНИИ В ВОДНО-ОРГАНИЧЕСКИХ СРЕДАХ
Т.П. Кустова, Л.Б. Кочетова
Татьяна Петровна Кустова (ORCID 0000-0001-5683-6470)*, Людмила Борисовна Кочетова (ORCID 00000001-9609-0757)
Кафедра фундаментальной и прикладной химии, Ивановский государственный университет, ул. Ермака, 39, Иваново, Российская Федерация, 153025 E-mail: kustova_t@mail.ru*, kochetova_lb@mail.ru
На основе экспериментального изучения кинетики взаимодействия этилового эфира DL-лейцина с 2,4-динитрофениловым и 2,4,6-тринитрофениловым эфирами бензойной кислоты в четырех бинарных водно-органических растворителях в температурном интервале 298-318 К установлен диапазон изменения констант скорости k29s = 0,0111,45 лшоль^с-1 и определены активационные барьеры реакций: AH^298 = 19-69 кДжмоль1; -А&298 = 22-165 Джмоль1 •К'1. Установлено, что этиловый эфир лейцина значительно уступает по реакционной способности в бензоилировании свободным аминокислотам. Изучено влияние на скорость реакций природы и состава растворителей, содержащих в качестве неводного компонента этанол, изопропанол, ацетонитрил и 1,4-диоксан. Показано, что с ростом доли воды в бинарном растворителе от 20 до 80 масс.% константы скорости всех изученных реакций существенно увеличиваются. Сопоставление кинетических характеристик процессов позволило выбрать водно-спиртовые системы как наиболее предпочтительные для проведения бензоилирования этилового эфира лейцина. Для всех реакционных серий обнаружен компенсационный эффект от состава растворителя. Величины изокинетических температур находятся в диапазоне, характерном для реакций нуклеофильного замещения на карбонильном реакционном центре. Результаты виртуального скрининга биологической активности этилового эфира DL-лейцина и продукта его бензоилирования свидетельствуют о том, что данные объекты проявляют высокую ингибирующую активность в отношении ферментов-гидролаз, которые относятся к подклассу пептидаз. Вместе с тем, заметно уменьшается ингибирующее действие на оксидоредуктазы продукта бензоилирования этилового эфира лейцина по сравнению с лейцином. Модификация лейцина по N- и C-концевым группам приводит к существенному снижению токсичности соединений, что указывает на перспективность дальнейшего изучения Bz-NH- и COOEt-производных лейцина.
Ключевые слова: этиловый эфир ДХ-лейцина, кинетика, бензоилирование, 2,4-динитрофе-нилбензоат, пикрилбензоат, эффекты среды
LEUCINE ETHYL ESTER REACTIVITY IN BENZOYLATION IN WATER-ORGANIC MEDIA
T.P. Kustova, L.B. Kochetova
Tatyana P. Kustova (ORCID 0000-0001-5683-6470)*, Lyudmila B. Kochetova (ORCID 0000-0001-9609-0757) Department of Fundamental and Applied Chemistry, Ivanovo State University, Ermak st., 39, Ivanovo, 153025, Russia
E-mail: kustova_t@mail.ru*, kochetova_lb@mail.ru
On a base of experimental study of the kinetics of D,L-leucine ethyl ester interaction with 2,4-dinitrophenyl and 2,4,6-trinitrophenyl esters of benzoic acid in four binary water-organic solvents in the temperature interval 298-318 К, the range of rate constants change k29s = 0.011-1.45 lmole-1s-1 was established and the reactions activation barriers were determined: AH*298 = 19-69 kJmol 1; -AS*298 = 22-165 Jmol-1K-1. It has been established that leucine ethyl ester is much less reactive in benzoylation than the free amino acids. The effect of nature and composition of the solvents containing ethanol, isopropanol, acetonitrile, and 1,4-dioxane as a non-aqueous component on the reaction rate has been studied. It is shown that with an increase in water proportion in the binary solvent from 20 to 80 wt.%, the rate constants of all the studied reactions increase significantly. Comparison of the processes kinetic characteristics made it possible to choose water-alcohol systems as the most preferable for the leucine ethyl ester benzoylation. In all reaction series, a compensatory effect on the composition of the solvent was found. The values of isokinetic temperatures are in the range typical for nucleophilic substitution reactions on the carbonyl reaction center. The results of virtual screening of the biological activity of D,L-leucine ethyl ester and its benzoylation product indicate that these objects exhibit high inhibitory activity against hydrolase enzymes that belong to the peptidase subclass. At the same time, the inhibitory effect of the leucine ethyl ester benzoylation product on oxidoreductases is noticeably reduced compared to leucine. Leucine modification at the N- and C-terminalgroups leads to a significant decrease in the compounds toxicity, which indicates the prospects for further study of Bz-NH- and COOEt-derivatives of leucine.
Key words: ethyl ester of D,L-leucine, kinetics, benzoylation, 2,4-dinitro phenyl benzoate, picril benzo-ate, media effects
Для цитирования:
Кустова Т.П., Кочетова Л.Б. Реакционная способность этилового эфира лейцина в бензоилировании в водно-органических средах. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2023. Т. 66. Вып. 12. С. 41-48. DOI: 10.6060/ivkkt.20236612.6892.
For citation:
Kustova T.P., Kochetova L.B. Leucine ethyl ester reactivity in benzoylation in water-organic media. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2023. V. 66. N 12. P. 41-48. DOI: 10.6060/ivkkt.20236612.6892.
ВВЕДЕНИЕ
Благодаря своей биологической активности, аминокислоты и их производные являются актуальными объектами исследования на протяжении многих лет [1-5]. Лейцин наряду c валином и изолейцином относится к группе протеиноген-ных незаменимых аминокислот с разветвленной алифатической боковой цепью - BCAA (от англ. branched-chain amino acids). Будучи гидрофобными аминокислотами, они располагаются внутри глобулярных белков и обеспечивают стабильность их третичной структуры. Содержащие лейцин фармацевтические препараты применяются для лечения заболеваний нервной системы и печени, при мышечной дистрофии и анемии. Производные лейцина, полученные путем модификации концевых амино- и карбоксильной групп, в настоящее время рассматриваются в качестве лекарственных кандидатов и присадок к полимерам [6-16]. В промышленном синтезе ^-ацилпроизводных аминокислот широко применяются активированные фениловые эфиры карбоновых кислот, которые являются весьма доступными и сравнительно легко получаются в отличие от других ацилирующих агентов -
ангидридов и галогенангидридов кислот [17]. На протяжении ряда лет нашей научной группой проводятся комплексные и систематические исследования кинетики и механизма реакций ацильного переноса с участием аминокислот и дипептидов [18-36]. Вместе с тем, реакционная способность в ацилировании аминокислот, модифицированных по карбоксильной группе, в водно-органических средах до настоящего времени изучена недостаточно, хотя эти данные представляют интерес как с практической точки зрения, так и для исследования общих закономерностей ацильного переноса.
В настоящей работе выполнено исследование влияния природы и состава бинарных водно-органических растворителей на скорость реакции этилового эфира ДХ-лейцина с 2,4- динитрофени-ловым (ДНФБ) и 2,4,6-тринитрофениловым эфи-рами бензойной кислоты (пикрилбензоат, ПБ) в диапазоне температур 298-318 К. В качестве неводного компонента растворителей были выбраны этанол, изопропанол, ацетонитрил и 1,4-диоксан, содержание воды в бинарном растворителе варьировали от 20 до 80 масс.%. Уравнение реакции (1) представлено ниже.
h
h2n-c-c +
C4H9 о-ад
(N02)n
,0
H H jy C-N-C-C
CA °_C2H5
(1)
(N02), 11 = 2, 3
к298 = 0.011-1.45 ЬпоГЧ"1 Еа = 21-91 ИтоГ1
МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА
За скоростью реакции следили по изменению концентрации продукта реакции - ди- или тринитрозамещенного фенолят-иона, используя спектрофотометрический метод при рабочей длине волны X = 400 нм. Реакцию проводили при 100-кратном избытке этилового эфира лейцина по сравнению с ацилирующим агентом. Ранее [18] в наших работах было показано, что скорость гидролиза нитрофенилбензоатов в среде выбранных нами водно-органических растворителей пренебрежимо мала по сравнению со скоростью бензои-лирования аминокислот и их производных, поэтому константу скорости можно рассчитать по уравнению (2):
к = ^ (2) с
где к (л моль-1с-1) - константа скорости бензоили-рования этилового эфира лейцина; кн (с-1) - наблюдаемая константа скорости; с (моль л-1) - начальная концентрация эфира лейцина. Наблюдаемые константы скорости первого порядка рассчитывали методом Гуггенгейма путем регрессионной обработки кинетических кривых по уравнению (3):
-1п [1п^] = а + £нЧ (3)
где Л, - пропускание раствора в момент времени т; Лг+1 - пропускание раствора в момент времени т+1 = = т +Л, где Л - постоянный интервал времени, кратный ЛТ; а - постоянный коэффициент. В качестве примера в табл. 1 представлено изменение ЭСП в ходе реакции этилового эфира лейцина с ПБ в водном 1,4-диоксане.
Этиловый эфир ДХ-лейцина в форме гидрохлорида «ч.» очищали перекристаллизацией из воды. 2,4-Динитрофениловый и 2,4,6-тринитрофе-ниловый эфиры бензойной кислоты получали аци-лированием соответствующих нитропроизводных фенола бензоилхлоридом. Все реактивы и растворители были очищены до полного соответствия их физических параметров (температуры плавления/кипения и показателя преломления) литературным данным. 1,4-Диоксан квалификации «х.ч.» в течение 7 сут. выдерживали над гидроксидом ка-
лия, затем осуществляли его перегонку при атмосферном давлении в присутствии металлического натрия с целью удаления органических перекисей. Для приготовления бинарного растворителя использовали деионизованную воду, полученную на деионизаторе воды «ДВ-1». Рабочий раствор этилового эфира лейцина в бинарном растворителе и рабочие растворы нитрофенилбензоатов в соответствующем органическом растворителе готовили по точной навеске и термостатировали в течение 30 мин до начала опыта. Начальные концентрации реагентов составляли 10-2 и 10-4 мольл-1, соответственно. Изменение пропускания раствора в ходе реакции фиксировали с помощью спектрофотометра СФ-56, снабженного термостатируемой ячейкой для кювет.
Таблица 1
Значения пропускания рабочего раствора для реакции этилового эфира D,L-Leu с ПБ в растворителе
вода - 1,4-диоксан, «(Н2О) = 60 масс. %; 298 К Table 1. Values of the working solution transmission for D,L-Leu ethyl ester reaction with PB in the solvent wa-
X, с A X, с A X, с A
0 84,285 240 34,396 480 31,755
15 74,954 255 33,977 480 31,713
30 69,879 270 33,604 495 31,676
45 60,873 285 33,305 510 31,632
60 54,409 300 33,066 525 31,593
75 50,710 315 32,869 540 31,553
90 47,155 330 32,694 555 31,512
105 44,352 345 32,542 570 31,857
120 42,272 360 32,412 585 31,477
135 40,608 375 32,292 600 31,450
150 39,161 390 32,188 615 31,427
165 38,011 405 32,086 630 31,383
180 37,038 420 32,010 645 31,360
195 36,165 435 31,925 660 31,332
210 35,472 450 31,857 675 31,303
225 34,884 465 31,792 690 31,281
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Экспериментально определенные кинетические характеристики изученных реакций представлены в табл. 2.
Сопоставление данных табл. 2 позволяет сделать вывод о том, что растворитель является мощным инструментом управления скоростью изучаемой реакции. С ростом доли воды в бинарном растворителе константа скорости растет, так, например, при переходе от 20%-го водного этанола к 80%-му в случае бензоилирования этилового эфира лейцина ПБ она увеличивается почти в 4 раза,
при этом активационный барьер реакции понижается в 2,5 раза. Эффекты сольватации реагентов и активированных комплексов наиболее весомо проявляются в водно-спиртовых растворителях, т.к. именно в этих средах нам удалось достичь самой высокой константы скорости реакции. Температурный коэффициент всех изученных реакций в среднем равен 2. Анализ данных табл. 2 указывает на то, что введение дополнительной нитрогруппы в положение 6 молекулы 2,4-ДНФБ увеличивает константу скорости более, чем на порядок.
Для всех реакционных серий нами был обнаружен компенсационный эффект от состава растворителя (табл. 3).
Таблица 2
Кинетические характеристики бензоилирования
этилового эфира D,L-Leu при Т = 298 K Table 2. Kinetic characteristics of D,L-Leu ethyl ester
Компенсационный эффект выражается уравнением:
АН* = А + Ти^ (4)
где Тизо - изокинетическая температура; АН*, -изменение энтальпии и энтропии активации реакции, соответственно.
Как видно из данных табл. 3, изокинетиче-ские температуры изменяются в интервале от 350 до 597 К. Они близки к температурам кипения компонентов бинарных растворителей или превышают их, поэтому не могут быть проверены экспериментально. Величины Тизо находятся в диапазоне изо-кинетических температур, который характерен для реакций нуклеофильного замещения на карбонильном реакционном центре [35]. Наличие компенсационного эффекта дает основание полагать, что механизм изучаемой реакции при смене состава растворителя сохраняется. Ранее нами было выполнено моделирование механизма реакций бензо-илирования глицина и глицилглицина и было показано, что реакции протекают по бимолекулярному согласованному механизму нуклеофильного замещения (Sn2). Переходное состояние в процессах -«сжатое», с опережающим образованием новой связи, реакционный центр в активированном комплексе имеет форму искаженного тетраэдра [34].
Таблица 3
Компенсационный эффект в бензоилировании этилового эфира лейцина Table 3. Compensatory effect in leucine ethyl ester ben-
Ацилирующий агент, растворитель Уравнение
2,4,6-ТНФБ, вода -1,4-диоксан АН* = (93467 ± 3704) + (456 ± 29)AS* (r= 0,998; n = 3)
2,4,6-ТНФБ, вода -этанол АН* = (80670 ± 2728) + (350 ± 21)AS*(r= 0,996; n = 4)
2,4,6-ТНФБ, вода -ацетонитрил АН* = (106505 ± 3348) + (547 ± 29)AS*(r= 0,998; n = 3)
2,4,6-ТНФБ, вода -2-пропанол АН* = (96292 ± 7312) + (443 ± 52) AS* (r= 0,993; n = 3)
2,4-ДНФБ, вода -2-пропанол АН* = (100941 ± 5531) + (597 ± 87)AS*(r= 0,989; n = 3)
Сравнение величины константы скорости реакции этилового эфира Д£-лейцина с пикрилбензо-атом в растворителе вода (40 масс.%) - диоксан к298 = = 0,799 л моль-1с-1 (табл. 2) с величинами к298 для свободных аминокислот в тех же условиях: Д,Ь-се-рин - 1,67; ¿-триптофан - 2,67; Д^-метионин -3,03; Д^-треонин - 3,80; глицин - 12,6 (лмоль_1с_1), указывает на существенно более высокую реакционную способность аминокислот по сравнению с эфиром [29]. Для количественной оценки отношения к298 (Д,Ь-Ьеп)/ к298 (Д,Ь-Ьеп-Е^ нами привлечены кинетические данные из работы [18]: в водном изопропаноле для реакции с участием 2,4-ди-нитрофенилбензоата эта величина составляет 8,6.
benzoylation at Т = 298 K
ЮН2О, масс. % k10, л-моль-1с-1 ДН^298, кДж-моль-1 -AS^298, Дж-моль-1-К-1
2,4-ДНФБ, вода - этанол
40 0,51 ± 0,04 61 ± 6 111 ± 11
60 0,72 ± 0,05 38 ± 4 140 ± 14
80 1,68 ± 0,09 23 ± 2 165 ± 17
ПБ, вода - этанол
20 3,79 ± 0,01 50 ± 5 91 ± 9
40 4,33±0,02 41 ± 4 112 ± 11
60 7,88± 0,22 36 ± 4 124 ± 12
80 14,5 ±0,2 19 ± 2 178 ± 18
2,4-ДНФБ, вода - 2-пропанол
40 0,17 ± 0,05 89 ± 9 22 ± 2
60 0,76 ± 0,02 60 ± 6 63 ± 6
80 1,39 ± 0,03 51 ± 5 87 ± 9
ПБ, вода - 2-пропанол
20 0,11 ± 0,01 55 ± 6 96 ± 10
40 4,69 ± 0,03 34 ± 3 135 ± 14
60 13,4 ± 0,3 19 ± 2 177 ± 18
ПБ, вода - ацетонитрил
20 2,63 ± 0,04 69 ± 7 69 ± 5
40 6,59 ± 0,02 37 ± 4 125 ± 11
60 9,33 ± 0,10 32 ± 3 138 ± 12
ПБ, вода - 1,4-диоксан
40 7,99 + 0,05 37 ± 4 124 ± 12
60 9,55 + 0,34 34 ± 3 130 ± 13
80 13,33 + 0,90 32 ± 3 135 ± 14
Одним из важных факторов, определяющих активность аминокислот в ацилировании, как показали проведенные нами ранее исследования [18], является их основность. Рассматривая обнаруженный экспериментальный факт с этих позиций, следует сопоставить константы диссоциации про-тонированной аминогруппы а-аминокислот и их этиловых эфиров. Ранее нашей научной группой потенциометрическим методом (цепь без переноса) были определены рКа этиловых эфиров глицина, ДДсерина, Д^-аланина и Д,£-лейцина в растворителе вода (40 масс.%) - изопропанол, установлено, что они меняются в очень узком интервале 6,8 - 7,5 (±0,02) и значительно меньше, чем рКа соответствующих аминокислот (например, рКа(Ьеы) = 10,25) [18]. Основность аминогруппы эфиров, очевидно, снижается за счет электроно-акцепторного влияния сложноэфирной связи, это приводит к уменьшению реакционной способности этих производных аминокислот в бен-зоилировании.
Известно, что при конструировании новых лекарственных препаратов свободные амино- и карбоксильные группы в молекулах-кандидатах в силу ярко выраженных основных и кислотных свойств стараются «закрыть» амидной и эфирной связью. В связи с этим, представляло интерес сопоставить биологическую активность и токсичность лейцина, его этилового эфира и продукта К-бензо-илирования этого эфира. Виртуальный скрининг молекул проводился с использованием программного пакета PASSOnline [36]. Из полученного перечня активностей и токсичностей нами были выбраны те, которые имеют высокие оценки вероятностей наличия (Ра) и низкие оценки вероятностей отсутствия (Р,) активности и токсичности. Чем больше для конкретной активности значение Ра и чем меньше значение Р,, тем больше шанс обнаружить данную активность в клиническом эксперименте. Величины Ра и Р, рассчитываются программой независимо друг от друга, их сумма не равна единице. В табл. 4 приведены результаты расчета Ра.
Результаты расчета (табл. 4) показали, что лейцин и его Б2-ЫИ- и СООЕг-производные проявляют высокую ингибирующую активность в отношении ферментов-гидролаз, которые относятся к подклассу пептидаз и гидролизуют пептидные связи (химозин, сахаропепсин, кокколизин и др.), причем способность к ингибированию практически не снижается при модификации лейцина по К- и С-конце-вым группам. Вместе с тем, заметно уменьшается ингибирующее действие продукта бензоилирова-
ния этилового эфира лейцина по сравнению с лейцином на оксидоредуктазы: каталазу (почти в 3 раза по величине Ра) и пероксидазу (более, чем в 2 раза), что может рассматриваться как позитивный эффект, т.к. каталаза ускоряет реакцию разложения токсичной для организма человека перекиси водорода на воду и молекулярный кислород.
Таблица 4
Результаты компьютерного прогнозирования биологической активности лейцина и его производных Table 4. Results of computer prediction of leucine and
Вид биологической Вероятность проявления биологической активности
активности (Ра)
Leu Leu-Et Bz-Leu-Et
Лечение фобических расстройств 0,948 0,923 0,931
Ингибитор химозина (ЕС.3.4.23.4) 0,949 0,934 0,923
Ингибитор сахаропепсина (ЕС.3.4.23.25) 0,949 0,934 0,923
Ингибитор кокколизина (ЕС.3.4.24.30) 0,939 0,901 0,656
Ингибитор фрагилизина (ЕС.3.4.24.74) 0,914 0,904 0,812
Ингибитор пероксидазы (ЕС.1.11.1) 0,891 0,716 0,369
Ингибитор энтеропептидазы (ЕС.3.4.21.9) 0,889 0,693 0,701
Ингибитор гаметолизина 0,881 0,742 0,337
(ЕС.3.4.24.38)
Лечение мукозита 0,869 0,648 0,383
Ингибитор каталазы (ЕС.1.11.1.6) 0,794 0,516 0,290
Токсические эффекты, оказываемые лейцином и продуктами его модификации, в основном связаны с такими системами человека, как дыхательная (апное, нарушение дыхания), мочевыдели-тельная (гематурия, изменение цвета мочи, нефро-тический синдром) и нервная (эйфория и психозы). Результаты виртуального скрининга этих соединений (табл. 5), показали, что вероятность проявления токсичности у этилового эфира Д,Ь- лейцина и продукта его бензоилирования заметно снижается по сравнению с лейцином.
Учитывая вышесказанное, данные соединения можно рекомендовать для дальнейшего изучения и практического использования в качестве лекарственных кандидатов.
Таблица 5
Результаты компьютерного прогнозирования токсичности лейцина и его производных Table 5. Results of computer prediction of leucine and
ВЫВОДЫ
Проведенные исследования позволили установить существенно более низкую реакционную способность в бензоилировании этилового эфира лейцина по сравнению со свободной аминокислотой. Показано, что с ростом доли воды во всех изученных водно-органических растворителях скорость реакции возрастает. Самые высокие величины константы скорости бензоилирования этилового эфира лейцина зарегистрированы в среде водно-спиртовых растворителей. Варьируя состав бинарного растворителя, ацилирующий агент и температуру, можно добиться изменения константы скорости реакции более, чем на два порядка. Результаты виртуального скрининга биологической активности и токсичности этилового эфира ДХ-лейцина и продуктов его бензоилирования дают основания полагать, что данные объекты являются перспективными для дальнейшего изучения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
The authors declare the absence a conflict of interest warranting disclosure in this article.
its derivatives toxicity
Бероятность проявления
Вид токсичности токсичности (Ра)
Leu Leu-Et Bz-Leu-Et
Эйфория 0,92i 0,8i7 0,343
Язвы 0,900 0,724 0,458
Сидеробластная анемия 0,880 0,687 0,420
Изменение цвета мочи 0,835 0,807 0,475
Внутренние кровотечения 0,8i8 0,625 0,569
Рвота с кровью 0,807 0,5ii 0,480
Дефицит цинка 0,767 0,399 0,i54
Гипомагниемия 0,748 0,632 0,4i4
Нефротический синдром 0,743 0,58i 0,5i2
Гематурия 0,742 0,705 0,550
Психозы 0,739 0,69i 0,620
Нарушение дыхания 0,7i2 0,723 0,454
Метаболический ацидоз 0,708 0,624 0,359
Отеки 0,706 0,666 0,508
Апноэ 0,627 0,776 0,462
ЛИТЕРАТУРА
1. Саркисян АР., Григорян Г.С., Маркарян ffiA // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2023. Т. бб. Был. 2. С. б2-б9. DOI: i0.6060/ivkkt.20236602.6740.
2. Тюнина Е.Ю., Курицына A.A. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2Q19. Т. б2. Бып. 11. С. 78-84. DOI: i 0.6060/ivkkt.20 196211.6082.
3. Ксенофонтова К.В., Ксенофонтов A.A., Ходов И.А, Румянцев Е.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2020. Т. бЗ. Бып. 5. С. 4-ii. DOI: i0.6060/ivkkt.20206305.6i0i.
4. Makarov S.V., Pokrovskaya E.A., Salnikov D.S., Amanova A.V. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2Q2Q. Т. бЗ. Бып. 1Q. С. 4-i0. DOI: i0.6060/ivkkt.202063i0.6257.
5. Хазимуллина Ю.З., Гимадиева A.P. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2023. Т. бб. Бып. 2. С. Зб-44. DOI: i0.6060/ivkkt.20236602.6652.
6. Шейбак В.М. Лейцин, изолейцин, валин: биохимические основы разработки новых лекарственных средств. Гродно: ГрГМУ. 2Q14. 244 с.
7. Ляпина Л.А, Шубина Т.А, Мясоедов Н.Ф., Григорьева М.Е., Оберган Т.Ю., Лндреева Л.А, Рогозинская Э.Я. // Росс. физиолог. журн. им. И.М. Сеченова. 2Q19. Т. 1Q5. N° 4. С. 492-500. DOI: i0.ii34/S08698i39i9040022.
8. Santos Souza H.F., Marsiccobetre S., Souza R.O.O., Luevano-Martinez L.A., Silber A.M. // Exp. Parasitol. 2023. V. 249. i08499. DOI: i0.i0i6/j.exppara.2023.i08499.
9. Wu T., Wang M., Ning F., Zhou S., Hu X., Xin H., Reilly S., Zhang X. // Pharmacol. Res. 2023. V. i87. i06604. DOI: i0.i0i б/j .phrs.2022Л06604.
10. Sivanand S., Heiden M.G.V. // Cancer Cell. 2020. V. 37. N 2. P. i47-i56. DOI: i0.i0i6/j.ccell.20i9.i2.0ii.
REFERENCES
1. Sargsyan H.R., Grigoryan G.S., Markarian S.A. // Chem-ChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2023. V. 66. N 2. P. 62-69. DOI: 10.6060/ ivkkt.20236602.6740.
2. Tyunina E.Yu., Kuritsyna A.A. // ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2019. V. 62. N 11. P. 78-84. DOI: 10.6060/ivkkt.20196211.6082.
3. Ksenofontova K. V., Ksenofontov A. A., Khodov I. A., Rumyantsev E. V. // ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2020. V. 63. N 5. P. 4-11. DOI: 10.6060/ivkkt.20206305.6101.
4. Makarov S.V., Pokrovskaya E.A., Salnikov D.S., Amanova A.V. // ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2020. V. 63. N. 10. P. 4-10. DOI: 10.6060/ivkkt.20206310.6257.
5. Khazimullina Y.Z., Gimadieva A.R. // ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 66. N 2. P. 36-44. DOI: 10.6060/ ivkkt.20236602.6652.
6. Sheibak V.M. Leucine, isoleucine, valine: biochemical basis for the development of new drugs. Grodno: Grod.st. med. Univ. 2014. 244 p. (in Russian).
7. Lyapina L.A., Shubina T.A., Myasoedov N.F., Grigorjeva M.E., Obergan T.Y., Andreeva L.A., Rogozinskaya E.J. // Ross. Fiziolog. Zhurn. im. I.M. Sechenova. 2019. V. 105. N 4. P. 492-500. DOI: 10.1134/S0869813919040022.
8. Santos Souza H.F., Marsiccobetre S., Souza R.O.O., Luevano-Martinez L.A., Silber A.M. // Exp. Parasitol. 2023. V. 249. 108499. DOI: 10.1016/j.exppara.2023.108499.
9. Wu T., Wang M., Ning F., Zhou S., Hu X., Xin H., Reilly S., Zhang X. // Pharmacol. Res. 2023. V. 187. 106604. DOI: 10.1016/j.phrs.2022. 106604.
11. Li J., Zhou X., Takashi M., Todoroki K., Toyo'oka, Shi
Q., Jin T., Min J.Z. // Clínica Chimica Acta. 2023. V. 545. 117367. DOI: 10.1016/j. cca.2023.117367.
12. Adade C.M., Figueiredo R.C.B.Q., De Castro S.L., Soares M.J. // Acta Tropica. 2007. V. 101. N 1. P. 69-79. DOI: 10.1016/j. actatropica.2006.12.006.
13. Mizuta H., Watanabe S., Sakurai Y., Nishiyama K., Furuta T., Kobayashi Y., Iwamura M. // Bioorg.Med. Chem. 2002. V. 10. N 3. P. 675-683. DOI: 10.1016/50968-0896(01)00323-6.
14. Гайдукевич В.А., Хадарович А.А., Попова Л.А., Книжников В.А. //Журн. общей химии. 2022. Т. 92. Вып. 6. С. 869-874. DOI: 10.1134/s1070363222060068.
15. Гайдукевич В.А., Попова Л.А., Зубрейчук З.П., Книжников В.А. // Журн. орг. химии. 2015. Т. 51. № 5. С. 637-640. DOI: 10.1134/S1070428015050048.
16. Михалкин А.П. // Усп. химии. 1995. Т. 64. № 3. С. 275-292. DOI: 10.1070/RC1995v064n03ABEH000149.
17. Курицын Л.В., Кустова Т.П., Садовников А.И., Калинина Н.В., Клюев М.В. Кинетика реакций ацильного переноса. Под ред. Л.В. Курицына. Иваново: изд-во Иван. гос. ун-та. 2006. 260 с.
18. Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Кустова Т.П. // Изв. АН. Сер. хим. 2009. Т. 58. № 4. С. 725-729. DOI: 10.1007/s11172-009-0088-1.
19. Кочетова Л.Б., Кустова Т.П. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2009. Т. 52. Вып. 5. С. 12-15.
20. Кустова Т.П., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. // Журн. общей химии. 2009. Т. 79. Вып. 5. С. 713-718. DOI: 10.1134/S107036320905003X.
21. Калинина Н.В., Кочетова Л.Б., Кустова Т.П. // Изв. АН. Сер. хим. 2010. Т. 59. № 5. С. 900-904. DOI: 10.1007/s11172-010-0186-0.
22. Ишкулова Н.Р., Опарина Л.Е., Кочетова Л.Б., Кустова Т.П., Калинина Н.В., Курицын Л.В. //Журн. общей химии. 2010. Т. 80. Вып. 5. С. 794-797. DOI: 10.1134/ S1070363210050178.
23. Кустова Т.П., Щеглова Н.Г., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. // Журн. общей химии. 2010. Т. 80. Вып. 5. С. 802-805.
24. Опарина Л. Е., Ишкулова Н. Р., Кочетова Л. Б., Калинина Н. В., Курицын Л.В., Кустова Т.П. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54. Вып. 2. С. 56-59.
25. Кочетова Л.Б., Кустова Т.П., Калинина Н.В., Ишкулова Н.Р., Луцюк В.В. // Теорет. и эксперимент. химия. 2011. Т. 47. № 1. С. 56-60. DOI: 10.1007/s11237-011-9186-x.
26. Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Грабчилева Ю.Э., Симонова К.А. // Бутлеровские сообщ. 2015. Т. 43. № 7. С. 1-11. DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/15-43-7-1.
27. Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Соловьева Д.С., Ди-цина О.Ю., Курицын Л.В., Кустова Т.П. // Бутлеров-ские сообщ. 2016. Т. 45. № 1. С. 145-151. DOI: 10.37952/ ROI-jbc-01/16-45-1-145.
28. Кочетова Л.Б., Кустова Т.П., Курицын Л.В. // Журн. общей химии. 2018. Т. 88. Вып. 1. С. 84-89. DOI: 10.1134/ S1070363218010127.
29. Кустова Т.П., Кочетова Л.Б. // Изв. АН. Сер. хим. 2019. Т. 68. № 4. С. 809-816. DOI: 10.1007/s11172-019-2489-0.
30. Кустова Т.П., Локтева И.И., Кочетова Л.Б., Хачатрян Д.С. // Журн. орг. химии. 2020. Т. 56. № 6. С. 933-940. DOI: 10.1134/S1070428020060111.
10. Sivanand S., Heiden M.G.V. // Cancer Cell. 2020. V. 37. N 2. P. 147-156. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.12.011.
11. Li J., Zhou X., Takashi M., Todoroki K., Toyo'oka, Shi Q., Jin T., Min J.Z. // Clinica Chimica Acta. 2023. V. 545. 117367. DOI: 10.1016/j .cca.2023. 117367.
12. Adade C.M., Figueiredo R.C.B.Q., De Castro S.L., Soares M.J. // Acta Tropica. 2007. V. 101. N 1. P. 69-79. DOI: 10.1016/j. actatropica.2006.12.006.
13. Mizuta H., Watanabe S., Sakurai Y., Nishiyama K., Furuta T., Kobayashi Y., Iwamura M. // Bioorg.Med. Chem. 2002. V. 10. N 3. P. 675-683. DOI: 10.1016/50968-0896(01)00323-6.
14. Haidukevich V.A., Khadarovich A.A., Popova L.A., Knizhnikov V.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2022. V. 92. N 6. P. 955-959. DOI: 10.1134/s1070363222060068.
15. Haidukevich V.A., Popova L.A., Zubreichuk Z.P., Knizh-nikov V.A. // Russ. J. Org. Chem. 2015. V. 51. N 5. P. 615-618. DOI: 10.1134/S1070428015050048.
16. Mikhalkin A.P. // Usp. Khim. 1995. V. 64. N 3. P. 275-292 (in Russian). DOI: 10.1070/RC1995v064n03ABEH000149.
17. Kuritsyn L.V., Kustova T.P., Sadovnikov A.I., Kalinina N.V., Klyuev M.V. Kinetics of acyl transfer reactions. Ivanovo: Ivan. St. Univ. 2006. 260 p. (in Russian).
18. Kochetova L. B., Kalinina N.V., Kustova T.P. // Russ. Chem. Bull. 2009. V. 58. N 4. P. 741-745. DOI: 10.1007/ s11172-009-0088-1.
19. Kochetova L.B., Kustova T.P. // ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2009. V. 52. N 5. P. 12-15 (in Russian).
20. Kustova T.P., Kochetova L.B., Kalinina N.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2009. V. 79. N 5. P. 885-890. DOI: 10.1134/ S107036320905003X.
21. Kalinina N.V., Kustova T.P., Kochetova L.B. // Russ. Chem. Bull. 2010. V. 59. N 5. P. 922-926. DOI: 10.1007/ s11172-010-0186-0.
22. Ishkulova N.R., Oparina L.E., Kochetova L.B., Kustova T.P., Kalinina N.V., Kuritsyn L.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2010. V. 80. N 5. P. 964-967. DOI: 10.1134/ S1070363210050178.
23. Kustova T.P., Shcheglova N.G., Kochetova L.B. // Russ. J. Gen. Chem. 2010. V. 80. N 5. P. 972-975. DOI: 10.1134 /S1070363210050191.
24. Oparina L.E., Ishkulova N.R., Kochetova L.B., Kalinina N.V., Kuritsyn L.V., Kustova T.P. // ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2011. V. 54. N 2. P. 56-59 (in Russian).
25. Kochetova L.B., Kustova T.P., Kalinina N.V., Ishkulova N.R., LutsukV.V. // Theor. Exp. Chem. 2011. V. 47. N 1. P. 61-66. DOI: 10.1007/s11237-011-9186-x.
26. Kochetova L.B., Kalinina N.V., Grabchilova Yu.E., Si-monova K.A., Kustova T.P. // Butlerov Soobshch. 2015. V. 43. N 7. P. 1-11 (in Russian). DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/15-43-7-1.
27. Kochetova L.B., Kalinina N.V., Soloviyova D.S., Ditsina O.Yu., Kuritsyn L.V., Kustova T.P. // Butlerov Soobhsch. 2016. V. 45. N 1. P. 145-151 (in Russian). DOI: 10.37952/ ROI-jbc-01/16-45-1-145.
28. Kochetova L.B., Kustova T.P., Kuritsyn L.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. V. 88. N 1. P. 80-85. DOI: 10.1134/ S1070363218010127.
29. Kustova T.P., Kochetova L.B. // Izv.AN Ser. Khim. 2019. V. 68. N 4. P. 809-816 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-019-2489-0.
31. Кочетова Л.Б., Кустова Т.П., Троицкая У.В., Васильева Е.В., Моисеева М.В. // Бутлеровские сообщ. 2021. Т. 67. № 7. С. 1-11. DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/21-67-7-1.
32. Кустова Т.П., Кочетова Л.Б., Хачатрян Д.С. // Журн. орг. химии. 2022. Т. 58. № 4. С. 422-429. DOI: 10.1134/ S1070428022040078.
33. Кочетова Л.Б., Кустова Т.П., Троицкая У.В., Васильева Е.В., Хачатрян Д.С. // Бутлеровские сообщ. 2022. Т. 71. № 7. С. 51-60. DOI: 10.37952/R0I-jbc-01/22-71-7-51.
34. Кочетова Л.Б., Пайкова М.Г., Калинина Н.В., Кустова Т.П. // Бутлеровские сообщ. 2013. Т. 35. № 9. С. 1 -8.
35. Власов В.М. // Усп. химии. 2006. Т. 75. № 9. С. 853-883. DOI: 10.1070/RC2006v075n09ABEH003614.
36. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. //
Chem. Het. Comp. 2014. V. 50. N 3. P. 444. DOI: 10.1007/s10593-014-1496-1.
30. Kustova T.P., Lokteva I.I., Kochetova L.B., Khachatryan
D.S. // Russ. J. Org. Chem. 2020. V. 56. N 6. P. 1034-1040. DOI: 10.1134/S1070428020060111.
31. Kochetova L.B., Kustova T.P., Troitskaya U.V., Vasil'eva
E.V., Moiseeva M.V. // Butlerov Soobshch. 2021. V. 67. N 7. P. 1-11 (in Russian). DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/21-67-7-1.
32. Kustova T.P., Kochetova L.B., Khachatryan D.S. // Zhurn. Org. Khim. 2022. V. 58. N 4. P. 422-429 (in Russian). DOI: 10.1134/S 1070428022040078.
33. Kochetova L.B., Kustova T.P., Troitskaya U.V., Vasil'eva E.V., Khachatryan D.S. // Butlerov Soobshch. 2022. V. 71. N 7. P. 51-60 (in Russian). DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/22-71-7-51.
34. Kochetova L.B., Paikova M.G., Kalinina N.V., Kustova T.P. // Butlerov Soobshch.. 2013. V. 35. N 9. P. 1-8 (in Russian).
35. Vlasov V.M. // Russ. Chem. Rev. 2006. V. 75. N 9. P. 765-796. DOI: 10.1070/ RC2006v075n09ABEH003614.
36. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. // Chem. Het. Comp. 2014. V. 50. N 3. P. 444. DOI: 10.1007/s10593-014-1496-1.
Поступила в редакцию 10.05.2023 Принята к опубликованию 30.06.2023
Received 10.05.2023 Accepted 30.06.2023
