Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с аминами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

А. В. Давлетьярова (к.фарм.н., доц.), Ф. А. Халиуллин (д.фарм.н., проф., зав. каф.)

Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с аминами

Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2744256, e-mail: [email protected]

A. V. Davletyarova, F. A. Khaliullin

Reactions of 8-bromotheophyllines containing thietan-1-oxide and thietan-1,1-dioxide cycles with amines

Bashkir State Medical University

3, Lenina Str, 450000, Ufa, e-mail: khaliullin

На основе реакций 8-бром-1,3-диметил-7-(1-ок-сотиетанил-3)- и 8-бром-1,3-диметил-7-(1,1-ди-оксотиетанил-3)ксантинов с аминами разработаны методы синтеза соответствующих 8-амино-замещенных 1,3-диметил-7-(1-оксотиетанил-3)-и 1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксанти-нов. Реакции протекают при кипячении с трехпятикратным мольным избытком аминов в среде низших спиртов или в диметилформамиде с выходом 45—86 %. Установлены состав и структура полученных соединений с помощью методов элементного анализа, ИК- и ЯМР- спектроскопии.

Ключевые слова: ксантины; нуклеофильное замещение; тиетанилтеофиллины.

Теофиллин или 1,3-диметилксантин является известным и широко используемым лекарственным средством 1. В литературе описаны реакции 8-замещенных 1,3-диметил-7-(тие-танил-3)ксантинов с нуклеофильными реагентами 2-4; среди синтезированных 8-замещенных тиетанилксантинов обнаружены биологически активные вещества. С целью дальнейшего изучения реакционной способности тиетанового цикла и получения потенциально биологически активных веществ нами исследованы реакции 8-бромксантинов, содержащих тиетано-вый цикл с различной степенью окисления атома серы, с аминами (схема 1). Исходные соединения 8-бром-1,3-диметил-7-(1-оксотиета-нил-3)ксантин (1) и 8-бром-1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин (2) получены по литературной методике 4.

Дата поступления 06.02.i2

Russia; ph. (347) 2744256; [email protected]

Methods of synthesis of 8-aminoderivatives of 1,3-dimethyl-7-(1-oxothietanyl-3-) and 1,3-dimethyl-7-(1,1-dioxothietanyl-3)xanthines were designed based on the reactions of 8-bromo-1,3-dimethyl-7-(1-oxothietanyl-3)- and 8-bromo-1,3-dimethyl-7-(1,1-dioxothietanyl-3)xanthines with amines. Reactions carried out with three-five-fold molar excess amines in boiling alcohols or di-methylformamide in 45—86 % yield. The composition and structure of the compounds obtained by the methods of elemental analysis, IR and NMR spectroscopy.

Key words: xanthines; nucleophillic replacement; thietanyltheophyllines.

Тиетанилксантины 1, 2 реагируют с трехпятикратным мольным избытком алифатических и циклических аминов в среде низших спиртов или в диметилформамиде при кипячении в течение 1—5.5 ч. Выход 8-аминозаме-щенных 3-10 составил 45—86 %. Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тонкослойной хроматографией, данными элементного анализа, ИК-, ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР 1Н и 13С аминопроизводных тиетанилксантинов содержат сигналы протонов ксантинового и тиетанового циклов в характерных областях 3, а также сигналы протонов остатков соответствующих аминов. Так, в спектре ЯМР 1Н соединения 7 остаток бензиламина представлен мультиплетом ароматического цикла в интервале 7.28—7.35 м.д., дублетом ЫСН2-группы с центром при 4.55 м.д., а также триплетом ЫН-протона с центром при 7.22 м.д.

ШЖ" = (3,4), (5,6), КНСН^^~^ (7),

N^0 (8), КН-С2Н4ОН (9,10) п = 1 (1,3, 5, 7, 8,9), 2 (2,4,6,10)

Схема 1.

ИК-спектры соединений 3, 4, 5, 10 также подтверждают сохранение тиетанового цикла и нуклеофильное замещение атома брома исходных соединений на остаток амина: полосы поглощения связей С=О, С=Ы и С=С ксанти-нового фрагмента обнаруживаются в области 1610—1705 см-1, поглощение связей Б02-груп-пы тиетанового цикла соединениия 4 наблюдается при 1150 и 1325 см-1, связи Б=О соединения 5 в области 1030 см-1, связей Ы-И остатков аминов - в области 3330-3360см-1.

Экспериментальная часть

ИК-спектры соединений записаны на приборах «БрекоЫ М-80» в виде суспензии в вазелиновом масле. Спектры ЯМР *Н и 13С записаны на приборах «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой 300 МГц и 75 МГц соответственно. Растворитель - СЭС13, внутренний стандарт -ТМС. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям, индивидуальность определялась методом ТСХ на пластинах «БИ^оЬ» в системе н-бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:2), пятна проявляли в камере с парами иода.

1,3-Диметил-7-(1-оксотиетанил-3)-8-пипе-ридиноксантин (3). Раствор 1.74 г (5.0 ммоль) оксотиетанилксантина 1 и 1.28 г (15.0 ммоль) пиперидина в 50 мл этанола кипятят в течение 3 ч. Охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 73%. Т.пл.=239-240 оС (БЮИ). 0.45.

С15Н21М5038. Спектр ЯМР *Н (СЭС13), 8, м.д.: 1.20-1.50 (6Н, м, 3СН2), 2.94-3.28 (4Н, м, Ы(СН2)2), 3.04 (3И, с, 1-СИ3), 3.20

(3И, с,1-СИ3), 3.44-3.82 (2И, м, Б(СИ)2), 3.98-4.30 (2И, м, Б(СИ)2), 5.64-6.06 (1И, м, ЫСИ). ИК спектр, V, см-1: 1050 (Б=О), 1615— 1695 (С=О, С=Ы, С=С).

1.3-Диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)г8-пиперидиноксантин (4). Получают аналогично соединению 3 из диоксотиетанилксантина 2 и пиперидина в н-бутаноле. Выход 86%. Т.пл.=260-261 оС (ДМФА). 0.88. С15Н21М5048. ИК спектр, V, см-1. 1150, 1325 (БО2), 1620-1705 (С=О, С=Ы, С=С).

1.3-Диметил-7-(1-оксотиетанил-3)-8-цик-логексиламиноксантин (5). Получают аналогично соединению 3 из оксотиетанилксантина 1 и пятикратного избытка циклогексиламина в изобутаноле. Охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают изобутанолом, затем этанолом, водой, сушат. Выход 71%. Т.пл.=242-244 оС (БЮИ). 0.65. С16Н23М5038. Спектр ЯМР *Н (СЭС13), 8, м.д.: 1.18-2.07 (10Н, м, (СН2)5), 3.39-3.48 (2И, м, Б(СИ)2), 3.41(3И, с,1- СИ3), 3.683.82 (1Н, м, ЫСН), 4.41-4.49 (2И, м, Б(СИ)2), 6.20 (1Н, д, ] = 7.3 Гц, ЫН), 6.386.49 (1И, м, ЫСИ). ИК спектр, V, см-1: 1030 (Б=О), 1610-1670 (С=О, С=Ы, С=С), 3330 (ЫИ).

1.3-Диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламиноксантин (6). Получают аналогично соединению 3 из диоксотиетанилксан-тина 2 и циклогексиламина в диметилформа-миде. Упаривают досуха, остаток затирают этанолом, водой, сушат. Выход 48%. Т.пл.=236-238 оС (БЮИ). 0.65. С16Н23М5048. ИК-спектр, V, см-1: 1140, 1320 (БО2), 1615-1700 (С=О, С=Ы, С=С), 3330-3360 (ЫИ).

8-Бензиламино-1,3-диметил-7-(1-оксоти-етанил-3)ксантин (7). Получают аналогично соединению 3 из оксотиетанилксантина 1 и бензиламина в изобутаноле. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают изобутанолом, этанолом, водой, сушат. Выход 80%. Т.пл.=244—246 оС (г-РгОН). 0.75.

С^Н^О^. Спектр ЯМР *Н (СОС13), 8, м.д.: 3.17-3.24 (2Н, м, Б(СН)2), 3.39 (3Н, с,1-СН3), 3.53 (3Н, с,3- СН3), 4.23-4.31(2Н, м, 8(Сн')2), 4.55 (2Н, д, ЫСН2, 1=5,1), 6.32-6.45 (1Н, м, ЫСН), 7.22 (1Н, т, ЫН, 1=5.1), 7.287.35 (5Н, м, 5СН аром.).

1,3-Диметил-8-морфолино-7-(1-оксотие-танил-3)ксантин (8). Получают аналогично соединению 3 из оксотиетанилксантина 1 и морфолина при нагревании в течение 1 ч. Выход 69%. Т.пл.=252-253 оС (ДМФА). 0.30. С14Н19М5О48. Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м.д.: 3.18-3.22 (4Н, м, Ы(СН2)2), 3.38-3.46 (2Н, м, Б(СН)2), 3.41(3Н, с,1-СН3), 3.54(3Н, с,3- СН3), 3.83-3.89(4Н, м, О(СН2)2), 4.264.34 (2Н, м, Б(СН)2), 6.08-6.22(1Н, м, ЫСН).

8-(2-Гидроксиэтиламино)-1,3-диметил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантин (9). Получают аналогично соединению 3 из оксотиетанилк-сантина 1 и 2-аминоэтанола в изобутаноле. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают изобутанолом, сушат. Выход 72%. Т.пл.=240-242 оС (ДМФА). 0.37.

С12Н17М5О48. Спектр ЯМР 13С (СЭС13), 8, м.д.: 27.70 (1-СН3), 29.37(3-СН3), 45.35 (ЫНСН2), 47.78 (ЫСН), 55.68 8(СН2)2, 59.46 (СН2ОН), 101.28 (С5), 150.37 (С4), 150.79 (С2), 152.72 (С6), 153.04 (С8).

8-(2-Гидроксиэтиламино)-1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин (10). Получают аналогично соединению 3 из диоксотиета-нилксантина 2 и 2-аминоэтанола в н-бутаноле кипячением в течение 5.5 ч. Выход 58%. Т.пл.=262-263 оС (ДМФА). 0.45.

С12Н17М5О58. Спектр ЯМР 13С (СЭС13), 8, м.д.: 27.71(1-СН3), 29.38(3-СН3), 35.92

(ЫСН), 45.44 (ЫНСН2), 59.42 (СН2ОН), 69.81 (Б(СН2)2), 101. 13(С5), 150.31 (С4), 150.80 (С2), 152.82 (С6), 154.88 (С8).

Литература

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-М.: «Изд-во Новая Волна», 2005.- 1200 с.

2. Давлетьярова А. В. // Здравоохранение Башкортостана. 2002.- Спец. вып. №2.- С.106.

3. Давлетьярова А. В., Халиуллин Ф. А. / Медицинский вестник Башкортостана.- 2006.- Т.4, №1.- С.189.

4. Халиуллин Ф. А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензи-мидазола: Дис. ... д. фарм. н.- Уфа, 1998.- 428 с.