CC BY
134
Оригинальная статья
В.К. Таточенко (Москва), Л.С. Намазова (Москва), С.М. Харит (Санкт-Петербург), О.А. Аликова (Волгоград), С.В. Богидаев (Новосибирск), Н.Ю. Иванова (Владивосток), Е.М. Краснова (Волгоград), С.А. Кудрина (Волгоград), Т.Н. Лыюрова (Сыктывкар), Р.Я. Мешкова (Смоленск), Н.Н. Опейкина (Красноярск), О.А. Перминова (Пермь), Л.В. Семенова (Екатеринбург), В.В. Семеряков (Пермь), Т.А. Слизова (Волгоград), А.А. Тарасова (Нижний Новгород), Р.С. Фассахов (Казань), Н.Д. Шмелева (Минск)
Реактогенность и безопасность адсорбированных вакцин против коклюша, дифтерии и столбняка: результаты наблюдательного многоцентрового исследования
ЦЕЛЬЮ ДАННОГО ПРОСПЕКТИВНОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО НАБЛЮДАТЕЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЯВИЛАСЬ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И РЕАКТОГЕННОСТИ ВАКЦИН ПРОТИВ КОКЛЮША, ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В РОССИИ И РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ. В ИССЛЕДОВАНИЕ ВКЛЮЧЕНО 1424 РЕБЁНКА В ВОЗРАСТЕ ОТ 12 ДО 20 НЕД, 822 РЕБЁНКА БЫЛО ВАКЦИНИРОВАНО АКДС, 411 — ИНФАНРИКСОМ, 191 — ТЕТРАКОКОМ. В ТЕЧЕНИЕ 4 ДНЕЙ ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ ОЦЕНИВАЛАСЬ ВЫРАЖЕННОСТЬ 3 МЕСТНЫХ (БОЛЕЗНЕННОСТЬ, ГИПЕРЕМИЯ И ОТЁК В МЕСТЕ ИНЪЕКЦИИ) И 4 ОБЩИХ (ЛИХОРАДКА, РАЗДРАЖИТЕЛЬНОСТЬ, СОНЛИВОСТЬ, СНИЖЕНИЕ АППЕТИТА) СИМПТОМОВ. КРОМЕ ТОГО, В ТЕЧЕНИЕ 30 ДНЕЙ ПОСЛЕ КАЖДОЙ ВАКЦИНАЦИИ ОЦЕНИВАЛИСЬ И РЕГИСТРИРОВАЛИСЬ ДРУГИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ. УСТАНОВЛЕНО, ЧТО ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ОПРАШИВАЕМЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ ИНФАНРИКСОМ БЫЛА ЗНАЧИТЕЛЬНО НИЖЕ, ЧЕМ ПОСЛЕ НАЗНАЧЕНИЯ ЦЕЛЬНОКЛЕТОЧНЫХ ВАКЦИН. ВВЕДЕНИЕ ИНФАНРИКСА АССОЦИИРОВАЛОСЬ ТАКЖЕ С МЕНЬШИМ ЧИСЛОМ ТЯЖЁЛЫХ МЕСТНЫХ И ОБЩИХ СИМПТОМОВ. ВЫЯВЛЕНЫ ОПРЕДЕЛЁННЫЕ РАЗЛИЧИЯ В РЕАКТОГЕННОСТИ ЦЕЛЬНОКЛЕТОЧНЫХ ВАКЦИН АКДС И ТЕТРАКОК. СДЕЛАН ВЫВОД О ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ БОЛЕЕ ШИРОКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ МАССОВОЙ ВАКЦИНАЦИИ АЦЕЛЛЮЛЯРНЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ КОКЛЮША, ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВАКЦИНЫ, РЕАКТОГЕННОСТЬ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, НАБЛЮДАТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.
32
Контактная информация:
Таточенко Владимир Кириллович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий диагностическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН, заслуженный деятель науки РФ Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 967-14-21 Статья поступила 15.05.2006 г., принята к печати 27.07.2006 г.
Вакцины против коклюша, дифтерии и столбняка начали применяться в программах массовой иммунизации в 60-х годах прошлого века [1]. Их широкое использование позволило значительно снизить заболеваемость и смертность от этих инфекционных заболеваний во всех странах мира. Однако назначение вакцин, содержащих цельноклеточный коклюшный компонент, ассоциируется с большим числом нежелательных эффектов. По некоторым данным, у 40% вакцинированных лиц развивается лихорадка выше 38°С, у 30-50% — реакции в месте введения вакцины. Кроме того, отмечаются такие редкие нежелательные явления, как длительный беспричинный плач, судороги, эпизоды гипотонии и гипорефлексии [2, 3]. Частота и выраженность этих реакций зависели от ко-
V.K. Tatochenko, L.S. Namazova, S.M. Kharit, O.A. Alikova, S.V. Bogidayev, N.Yu. Ivanova, Ye.M. Krasnova, S.A. Kudrina, T.N. Lyurova, R.Ya. Meshkova, N.N. Opeykina, O.A. Perminova, L.V. Semienova, V.V. Semeryakov, T.A. Slizova, A.A. Tarasova, R.S. Fassachov, N.D. Shmeliyeva
Reactogenity and safety of adsorbed vaccines against diphteria, tetanus and pertussis (DTAP): observational multicentral trial
THE PURPOSE OF THIS PROSPECTIVE MULTICENTER SURVEILLANCE STUDY IS EVALUATION OF SAFETY AND REACTOGENICITY OF DTP VACCINES, REGISTERED IN RUSSIA. 1424 CHILDREN AGED 12-20 WEEKS WERE ENROLLED IN THIS STUDY 822 INFANTS WERE VACCINATED BY AKDS, 411 — INFANRIX, 191 — TETRACOC. THE FREQUENCY AND SEVERITY OF 3 LOCAL (PAIN, REDNESS AND SWELLING) AND 4 GENERAL (FEVER, IRRITABILITY DROWSINESS AND LOSS OF APPETITE) SOLICITED SYMPTOMS WERE REGISTERED WITHIN 4 DAYS AFTER VACCINATION. THE UNSOLICITED ADVERSE EVENTS WERE ESTIMATED WITHIN 30 DAYS AFTER VACCINATION, SERIOUS ADVERSE EVENTS — DURING STUDY PERIOD. THE FREQUENCY OF SOLICITED ADVERSE EVENTS WAS SIGNIFICANTLY LOW AFTER INFANRIX ADMINISTRATION THAN AFTER DTPW VACCINES. INFANRIX ALSO ASSOCIATED WITH LESS NUMBER OF SEVERE LOCAL AND GENERAL REACTIONS. SOME DIFFERENCE IN THE REACTOGENICITY PROFILES OF AKDS AND TETRACOC VACCINES WAS ESTABLISHED. THE CONCLUSION ABOUT NECESSITY OF EXPANDED USING OF DTPA IN ROUTINE IMMUNIZATION PROGRAMS WAS MADE. KEY WORDS: VACCINES, REACTOGENICITY, ADVERSE EVENTS, SURVEILLANCE STUDY.
личества и состава коклюшных антигенов и различаются у вакцин разных производителей [4]. В условиях высокой заболеваемости коклюшем и дифтерией указанные нежелательные явления вынуждены были считать клинически приемлемыми. Однако по мере уменьшения их числа существенно возросли требования к безопасности иммунобиологических препаратов [5]. Это послужило стимулом для разработки нового поколения вакцин против коклюша, содержащих ограниченное число бактериальных антигенов и имеющих более низкую ре-актогенность. Новые вакцины получили название ацел-люлярных или бесклеточных.
В большом числе исследований было установлено, что применение бесклеточных препаратов приводило к развитию меньшего числа нежелательных явлений, чем при использовании вакцин предыдущего поколения. Это относилось как к первичной иммунизации, так и к ревакцинации [6, 7]. Поскольку иммуногенность и протектив-ная эффективность обеих групп вакцин были сходны, в большинстве стран Европы, в США и Японии были приняты решения о замене цельноклеточных вакцин ацеллю-лярными.
В 2005 г. в России широко применялись три адсорбированные вакцины против коклюша, дифтерии и столбняка — две цельноклеточные (АКДС, ФГУП НПО Иммунопрепарат, Россия; Тетракок, Санофи-Пастер, Франция) и одна ацел-люлярная (Инфанрикс, ГлаксоСмитКляйн, Бельгия). Несмотря на большой опыт применения этих вакцин, ранее не проводились сравнительные исследования их реакто-генности и безопасности. Результаты подобных исследований могут позволить сделать обоснованные выводы о стратегии применения цельноклеточных и ацелюлярных вакцин при проведении программ массовой иммунизации в России.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Данное проспективное многоцентровое постмаркетинговое наблюдательное исследование безопасности и реак-тогенности вакцин против коклюша, дифтерии и столбняка проводилось в 14 регионах России и в Республике Беларусь в 2005-2006 гг.
В исследование включались дети в возрасте от 12 до 20 нед к моменту вакцинации, ранее не получавшие АКДС-вакцины и не болевшие коклюшем, дифтерией и столбняком. Обязательным условием участия в исследовании было подписание родителями информированного согласия. Кроме того, исследователь должен был быть уверен, что родители ребёнка способны выполнять основные требования протокола (заполнять дневник и своевременно приходить на визиты).
В исследование не включались дети, имевшие противопоказания для применения АКДС-вакцин. Наблюдение продолжалось в течение 4 мес. Схема исследования представлена на рис. 1.
Рис. 1. Схема исследования
Вакцина АКДС, п - 800
Вакцина Тетракок, п = 200
Вакцина Инфанрикс, п = 500
Визит 2
4-5 мес
Визит 3
6 мес
Визит 4
7 мес
Возвратдневника Возврагдневника Возврат дневника 1 доза вакцины 2 доза вакцины 3 доза вакцины
Выбор конкретной вакцины для первичной иммунизации (АКДС, Тетракок или Инфанрикс) осуществлялся родителями ребёнка. Были исключены какие-либо факторы, поощрявшие выбор вакцины определённого производителя. Для вакцинации каждого ребёнка использовалась одна и та же серия вакцины, имеющая остаточный срок годности не менее 6 мес. Вакцинация проводилась в сроки, установленные Национальными календарями иммунизации РФ и Республики Беларусь — в 3, 4, 5 и 6 мес жизни. В рамках исследования родители вместе с детьми выполняли четыре визита в клинику. В рамках первых 3 визитов проводилась вакцинация детей, выдача родителям Дневников участников и инструктирование о правилах их заполнения. Во время 2-го, 3-го и 4-го визитов проводилась оценка реактогенности и безопасности вакцин. Мониторинг безопасности и реактогенности включал:
• оценку опрашиваемых местных (болезненность, гиперемия и отёк в месте инъекции) и общих (лихорадка, раздражительность/возбуждение, сонливость, снижение аппетита) нежелательных явлений в день вакцинации, а также в течение последующих 3 дней;
• оценку других — неопрашиваемых нежелательных явлений в течение 30 дней после введения каждой дозы вакцины;
• оценку серьёзных нежелательных явлений в течение всего периода исследования.
Все данные регистрировались родителями в Дневниках участников. Информация из Дневников в дальнейшем переносилась в амбулаторные карты детей и вводилась в электронную базу данных.
Уполномоченной организацией проводился регулярный анализ информации, введенной в базу данных, на полноту, логичность и постоянство. Кроме того, выполнялись выборочные проверки достоверности введенных данных при сравнении с первичной документацией. Проведение этого исследования было одобрено Комитетом по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств (выписка 59 от 15 февраля 2005 г.) и Государственным НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л.А. Та-расевича (выписка 01-58/34 от 17 марта 2004 г.).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В исследование было включено 1424 ребёнка (753 (52,9%) мальчика и 671 (47,1%) девочка) в возрасте от 12 до 20 нед. Большинство детей (99,2%) относилось к европеоидной расе. Средний возраст детей на момент начала вакцинации составил 3,5 мес (102 ± 14 дней). В группу детей, вакцинированных АКДС, вошло 822 ребёнка, Инфанрикс — 411 детей, Тетракок — 191 ребёнок. Из когорты детей для оценки реактогенности вакцин было исключено 111 (7,8%) детей, в том числе 60 (7,3%), ранее получавших АКДС, 36 (8,7%) — Инфанрикс и 15 (7,9%) — Тетракок. Наиболее частыми причинами для исключения из исследования были: отсутствие данных о реактогенности (утрата или неправильное заполнение дневников) — 60 человек, переезд в другой регион — у 24, отклонения от протокола (изменение схемы иммунизации) — у 16 детей. Детальная информация о причинах исключения из статистической обработки приведена в табл. 1. Наиболее частым патологическим состоянием у детей, включенных в исследование, были «перинатальные поражения центральной нервной системы» (перинатальная энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, перинатальная гипоксия), которые были зарегистрированы у 28,2% детей, вакцинированных Тетракоком, у 30,8%, получивших АКДС, и 47,5% — Инфанрикс. Обращали на себя внимание
О
(О
о о
Р
5
ч
ш
ш 5 ш
Р
Ш О
и
и о
Р
с о ей
33
Таблица 1. Участники, исключённые из когорты для оценки реактогенности вакцин
а .в н
га н
о
ОС
.а
га
а о
34
Всего АКДС Инфанрикс Тетракок
Включено в исследование 1424 822 411 191
Переезд в другой регион / утрата контакта 9 5 2 2
Отклонения от протокола исследования 4 3 0 1
Отсутствие данных о реактогенности 24 21 3 0
1
Участники, вошедшие в группу для анализа реактогенности (1-я доза) 1387 793 406 188
*
Серьёзные нежелательные явления 2 0 2 0
Отказ родителей, не связанный с любыми нежелательными явлениями 4 2 1 1
Переезд в другой регион / утрата контакта 7 6 1 0
Отклонения от протокола исследования 10 1 7 2
Отсутствие данных о реактогенности 7 3 1 3
1
Участники, вошедшие в группу для анализа реактогенности (2-я доза) 1357 781 394 182
*
Нежелательные явления 1 1 0 0
Отказ родителей, не связанный с любыми нежелательными явлениями 4 2 1 1
Переезд в другой регион / утрата контакта 8 5 3 0
Отклонения от протокола исследования 2 0 1 1
Отсутствие данных о реактогенности 29 11 14 4
Участники, вошедшие в группу для анализа реактогенности (3-я доза) 1313 762 375 176
значительные различия в частоте развития данного патологического состояния — от 2 до 48% в разных регионах. Вторым по частоте патологическим состоянием был дис-бактериоз кишечника, который отмечался у 5,8% детей в группе привитых вакциной АКДС, у 9,0% — Тетракоком и у 10,1% — Инфанриксом; третьим — перинатальная патология (недоношенность, желтуха новорождённых, родовая травма), которая отмечалась у 8,3% детей в группе вакцинированных АКДС, у 2,7% — Тетракоком и у 5,7% — Инфанриксом. Четвёртую позицию занимала патология кроветворной системы и вилочковой железы (анемия, тромбоцитопе-ния, тимомегалия), выявляемая у 5,5% детей в группе иммунизированных вакциной АКДС, у 4,3% — Тетракок и у 7,4% — Инфанрикс. В целом можно сделать вывод, что при наличии в анамнезе жизни ребёнка патологических состояний родители чаще выбирали ацеллюлярную вакцину, чем цельноклеточную.
Большинство детей, вакцинированных АКДС и Инфанриксом, одновременно получали полиомиелитную вакцину (97,5 и 95,3% соответственно). Вакцина Тетракок уже включает инактивированную вакцину против полиомиелита. Установлены определённые различия между группами детей в частоте сопутствующей вакцинации против гепатита В в возрасте 6 мес, которая проводилась у 58,3% детей привитых вакциной АКДС, у 41,4% — Инфанрикс и у 16,5% — Тетракок. Одновременная вакцинация против НШ-инфекции проводилась у 2,7% детей, получав-
ших иммунизированных вакциной Тетракок, и 0,25% — Инфанрикс.
Для объективизации оценки реактогенности исследуемых препаратов введение вакцин против гепатита В и НШ-ин-фекции проводилось в противоположное бедро. Частота местных нежелательных реакций. Наиболее частым местным нежелательным явлением после вакцинации была гиперемия в месте инъекции, которая отмечалась у 38—39% детей, привитых вакциной АКДС, у 24-29% детей после введения Тетракока и у 14-21% детей после применения Инфанрикса (рис. 2). Максимальная частота тяжёлых реакций зарегистрирована после введения 1-й дозы вакцины: у 7,1% детей, получивших Тетракок, у 1,5% — АКДС и 0,5% — Инфанрикс. Более высокая частота тяжёлых реакций также отмечалась в группе детей, получавших Тетракок, и при введении последующих доз вакцины.
Несколько реже регистрировалась отёчность в месте инъекции — у 18-32% детей после введения цельноклеточ-ных вакцин и у 7-11% — после применения ацелюлляр-ной вакцины. Наибольшая частота тяжёлых местных реакций (отёчность > 20 мм) отмечалась также после введения вакцины Тетракок (у 7-8% детей). Частота аналогичных реакций в группе детей, привитых АКДС, составила 2-4%, Инфанриксом — 1-2%.
Оценка болезненности в месте инъекции представляет определённые трудности у детей первого года жизни. В иссле-
Рис. 2. Частота развития местных нежелательных реакций после вакцинации АКДС, Тетракоком и Инфанриксом
45 40 35 Ф 30 Ё 25
^ 20
sP
О4 15 10 5 0
Болезненность в месте инъекции
23 21,7
1 -я доза 2-я доза 3-я доза □ АКДС ■ Тетракок ■ Инфанрикс
Гиперемия в месте инъекции
39,9 39,9 38,4
29,3 27,7
24,5
20, 3
14,8 15,6
1 -я доза 2-я доза 3-я доза □ АКДС ■ Тетракок ■ Инфанрикс
Отек в месте инъекции
31,6
22,8
20,9
21.1
7,8
1 -я доза 2-я доза 3-я доза
□ АКДС ■ Тетракок ■ Инфанрикс
довании использовалась 4-балльная шкала оценки боли: 0 — болевая реакция отсутствует, 1 — незначительная двигательная реакция при прикосновении, 2 — крик/протест при прикосновении, 3 — крик при изменении положения конечности, в которую была сделана инъекция, или спонтанная болезненность. У каждого пятого ребёнка, получившего первую дозу цельноклеточных вакцин, зарегистрирована та или иная степень болезненности в месте инъекции. Частота данного явления незначительно снижалась при продолжении курса иммунизации (до 16-18%). Болезненность в месте инъекции после введения ацеллюлярной вакцины отмечалась в 2-3 раза реже, чем в группах сравнения. Тяжёлые реакции развивались только при введении 1-й дозы цельноклеточных вакцин: Тетракока — в 4,35% случаев, АКДС — в 1,02%.
Одним из наиболее простых критериев оценки клинической значимости тяжёлых местных реакций является частота обращения за медицинской помощью (звонок или визит к врачу, госпитализация или вызов машины «Скорой медицинской помощи»). Необходимость обращения за ме-
дицинской помощью из-за местных нежелательных явлений отмечалась у 1% детей после введения первых двух доз вакцины Тетракок и была значительно меньше в группах детей, получавших АКДС и Инфанрикс. При оценке реактогенности возникает вопрос о вероятности повторного развития местных реакций при ревакцинации. Установлено, что при введении второй и третьей доз цельноклеточных вакцин детям первого года жизни отмечается некоторое снижение частоты развития местных нежелательных реакций (рис. 2). Эта тенденция не прослеживалась в группе детей, получавших Инфанрикс, однако частота местных реакций в данной группе была наименьшей в течение всего периода исследования. Частота общих нежелательных реакций. Среди общих нежелательных реакций, регистрируемых после назначения вакцин, наибольшее беспокойство врачей вызывают фебрильные лихорадки, которые могут индуцировать судорожные состояния. По данным C.L. Cody et al., частота развития судорог при лихорадке при назначении АКДС-вакцин составляет 0,06% [8]. Кроме того, лихорадка после вакцинации является одним из основных факторов, вызывающих негативные реакции со стороны родителей в отношении вакцинации вообще.
Установлены существенные различия в частоте развития лихорадочных состояний после применения двух цельноклеточных вакцин (рис. 3). При этом повышение температуры тела выше 37,5°С регистрировалось примерно в 2 раза чаще при введении вакцины Тетракок, чем АКДС. Аналогичное соотношение справедливо также для лихорадки выше 38°C и частоты применения жаропонижающих средств в поствакцинальном периоде (8-12% детей в группе вакцинированных Тетракоком по сравнению с 3-4% в группе привитых АКДС). При назначении вакцины Инфанрикс повышение температуры тела более 37,5°С отмечалось менее чем у 6% детей, при этом лихорадка более 38°C была зарегистрирована лишь в 0,5-1,6% случаев. Известно, что раздражительность или повышенная возбудимость ребёнка, сонливость и снижение аппетита являются наиболее частыми общими нежелательными явлениями после применения вакцин против коклюша, дифтерии и столбняка. Наиболее высокая частота случаев появления повышенной сонливости после вакцинации была зарегистрирована у детей, получивших АКДС (18-29%, в зависимости от дозы), более низкие показатели были характерны для вакцин Тетракок (15-21%) и Инфанрикс (8-21%). В целом наблюдаемая в нашем исследовании частота нежелательных реакций несколько ниже, чем в Multicenter Acellular Pertussis Trial (МАРТ) [9]. Согласно результатам этого исследования, частота развития сонливости составляла 62% после назначения цельноклеточных вакцин и 43% — после ацеллюлярных. Встречаемость других нежелательных явлений (раздражительность/возбудимость, снижение аппетита) была ниже при назначении Инфанрикса, чем цельноклеточных вакцин, что соответствует данным, ранее полученным в исследовании МАРТ [9].
Так же как и в отношении местных нежелательных реакций, некоторая тенденция к уменьшению частоты общих реакций по мере продолжения курса первичной вакцинации. Частота развития неопрашиваемых нежелательных реакций. В ходе исследования было зарегистрировано также 149 неопрашиваемых нежелательных явлений, наиболее частыми из которых были инфекции верхних дыхательных путей (36 случаев), грипп (31), аллергические реакции кожи (8) и диарея (8). По мнению врачей, все неопрашиваемые нежелательные явления не были связаны с вакцинацией. Было зарегистрировано также 2 эпизода длительного беспричинного плача (оба в группе привитых АКДС) и
LO
5
О
(О
о о
CN
Q.
5
ч
ш
ш
s
ш Q. Ш О
U
и о
Q. С
О ей
35
Рис. 3. Частота развития общих нежелательных реакций после вакцинации АКДС, Тетракоком и Инфанриксом
Повышение температуры тела после вакцинации
28,7
26,7
(D
16.5 I
12,5
5,9
24,1
12,5
4,8 4,5
■ т
1 -я доза 2-я доза 3-я доза
□ АКДС ■ Тетракок ■ Инфанрикс
Раздражител ьность/возбуди мость
45 40 35 % 30 S 25 4 20 о4 15 10 5 0
38,4
33,1
28,7 - 28,3
26 же 23,4 - 22,5
Ш
16
_
1 -я доза 2-я доза 3-я доза
□ АКДС ■ Тетракок ■ Инфанрикс
Снижение аппетита
25
20
р 15-CD
sg Ю
20,2
14,2 14,4
11,7 10,2 п 9,8 9,4 г 12,6
I 6,4
и
1 -я доза 2-я доза 3-я доза
□ АКДС ■ Тетракок ■ Инфанрикс
9 8 7
,s 6
Повышение температуры тела > 38°С после вакцинации
8,16 ваз
5,85
2,58
2 18
0,87
■
1 -я доза 2-я доза 3-я доза
□ АКДС ■ Тетракок ■ Инфанрикс
35 30 25 20 15 10
29,1
Сонливость
_ _24.3_
20,8 21,6 I
JI9J_1^2_
шш
1 -я доза 2-я доза 3-я доза
□ АКДС ■ Тетракок ■ Инфанрикс
1 эпизод крапивницы (АКДС). Длительный плач ребёнка, возникший в течение 12 ч после вакцинации, продолжающийся более 1 ч, описываемый как «пронзительный» и «необычный», по данным некоторых авторов встречается в 3,5% случаев после использования цельноклеточных вакцин [8]. Зарегистрированная частота данного феномена для АКДС составила 0,49/1000 введенных доз. Определить аналогичный показатель для вакцины Тетракок не удалось из-за недостаточного объёма выборки. Восемь нежелательных явлений были классифицированы как серьёзные (табл. 2). В 7 случаях основанием для рассмотрения нежелательного явления в качестве серьёзного была госпитализация, в одном — смерть ребёнка, не связанная с вакцинацией.
Зарегистрированная в данном исследовании частота развития общих и местных нежелательных реакций после применения цельноклеточных вакцин составила 20-40%, что несколько ниже, чем в большинстве опубликованных ранее работ. Так, в отчете Американской академии педиатрии содержится информация, что примерно у 40% вакци-
нированных цельноклеточными препаратами развивается лихорадка выше 38°С, примерно у 30% — местные реакции [10].
Реактогенность ацеллюлярной вакцины была наименьшей. Наиболее частыми нежелательными явлениями после применения вакцины Инфанрикса были раздражительность/возбудимость и сонливость детей. Нами выявлены определённые различия в реактогенности цельноклеточных вакцин АКДС и Тетракок. При этом наибольшая частота развития отёка в месте вакцинации и лихорадочных состояний зарегистрирована после использования вакцины Тетракок. Для неё было характерно также наибольшее число тяжёлых местных реакций и случаев развития фебрильной лихорадки в поствакцинальном периоде. В группе детей, вакцинированных АКДС, зарегистрировано наибольшее число лёгких местных реакций (гиперемия и болезненность в месте введения вакцины), а также таких общих симптомов, как раздражительность/ возбудимость, сонливость и снижение аппетита. В группу детей, вакцинированных Инфанриксом, исходно вошло наибольшее число детей с перинатальными неврологическими нарушениями и сопутствующими заболеваниями. Несмотря на это, в данной группе отмечалось наименьшая частота общих и местных нежелательных реакций. Тяжёлые местные реакции были единичными. Лихорадка выше 39°С отмечена после введения 3 доз вакцины (0,25%), повышение температуры тела от 38 до 39°С — после назначения 8 доз (0,68%). Частота других тяжёлых реакций была минимальной: раздражительность/возбудимость — 0,59%, повышенная сонливость — 0,34%, снижение аппетита — 0%.
К сожалению, в настоящее время не определены клинические и анамнестические признаки, на основании которых можно прогнозировать высокий риск развития тяжёлых местных или общих реакций после применения цельно-
36
Таблица 2. Перечень серьёзных нежелательных поствакцинальных явлений
Участник Диагноз Вакцина Связь с вакцинацией
1563 Острый пиелонефрит (госпитализация) АКДС Нет
1588 Грипп (госпитализация) АКДС Нет
3018 Острый отит (госпитализация) АКДС Нет
1613 Острый отит, острый ринит, острый бронхит (госпитализация) Инфанрикс Нет
3075 Инфекция мочевыводящих путей (госпитализация) Инфанрикс Нет
3090 Инфекция мочевыводящих путей (госпитализация) Инфанрикс Нет
1526 Абсцесс левой руки (госпитализация) Тетракок Нет
3059 Асфиксия (летальный исход) Инфанрикс Нет
клеточных вакцин у конкретного ребёнка [11]. В связи с этим невозможно выделить «группу риска» по развитию тяжёлых поствакцинальных реакций. В европейских странах и США это явилось основным аргументом в пользу более широкого применения бесклеточных вакцин. В проведённом исследовании установлено некоторое снижение частоты развития нежелательных реакций после введения второй и третьей доз цельноклеточных вакцин курса первичной иммунизации. В то же время у значительного числа детей нежелательные реакции возникали после введения второй или третьей дозы вакцины. Вероятность повторного развития нежелательных явлений в ходе вакцинации Инфанриксом и цельноклеточными вакцинами отличается существенно (рис. 4). Большинство местных и системных нежелательных реакций, возникающих после применения цельноклеточных
Рис. 4. Число детей с нежелательными явлениями после введения одной, двух и трёх доз вакцин
Гиперемия в месте инъекции
АКДС Тетракок Инфанрикс
□ нет реакции ■ только после 1 дозы ■ после 2 доз ■ после 3 доз
Повышение температуры после вакцинации
ЮОп 90 80 s 70 g 60 §50 SP 40 30 20 10 О
22,9
Ш&
АКДС
Тетракок
Инфанрикс
□ нет реакции ■ только после 1 дозы ■ после 2 доз ■ после 3 доз
вакцин против коклюша, дифтерии и столбняка, обусловлено присутствием большого (около 3000) числа коклюшных антигенов. При этом только некоторые из этих антигенов способны формировать иммунитет против коклюша. Использование бесклеточных вакцин, содержащих ограниченное (2-5) число антигенов B. pertussis, позволяет значительно снизить реактогенность вакцины, сохранив её иммуногенность и протективную эффективность [12]. Широта применения бесклеточных вакцин варьирует в разных регионах мира [13]. Так, в большинстве стран Европейского союза, в Японии и США применяются только бесклеточные вакцины. В ряде стран (Великобритания, Португалия) сохранено использование цельноклеточных вакцин для первичной иммунизации, тогда как ревакцинация проводится бесклеточными препаратами. В этих же странах существует возможность использования бесклеточных вакцин и для первичной иммунизации детей. В России программы массовой вакцинации и ревакцинации против коклюша, дифтерии и столбняка в настоящее время основаны на применении цельноклеточных вакцин. Использование бесклеточных препаратов пока ограничено, главным образом, двумя факторами:
1. Вакцинацией детей с сопутствующими заболеваниями. Проведённое исследование подтверждает целесообразность вакцинации детей с поражением центральной нервной системы бесклеточными вакцинами, начиная с первой дозы, в связи с их более низкой реактогенностью.
2. Назначением детям, у которых развились тяжёлые реакции на введение первой дозы цельноклеточной вакцины. В этой ситуации ранее врач имел две схемы действий — продолжить применение вакцины и проводить медикаментозную профилактику поствакцинальных реакций либо заменить вакцину на другую, не содержащую коклюшного компонента. Регистрация в России бесклеточной вакцины позволила рассматривать третью схему действий — использовать препарат, обладающий меньшей реактогенностью.
В рамках проведённого масштабного многоцентрового наблюдательного исследования впервые продемонстрировано, что частота развития нежелательных явлений после применения бесклеточной вакцины Инфанрикс значительно ниже, чем после назначения ранее применявшихся в России цельноклеточных вакцин. Это позволяет говорить о целесообразности более широкого применения бесклеточных вакцин в программах первичной иммунизации детей 1-го года жизни.
LO
5
О
(О
о о
CN
Р
S
ч
ш
ш 5 ш
Р
Ш О
и
и о
Р
с о ей
37
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Plotkin S., Orienstein W.A. (eds.) Vaccines 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2004.
2. Salmaso S. Pertussis. InBloom B.R., Lambert P.-H. (eds.) The vaccine book. London: Academic press, 2003.
3. Edwards K.M., Decker M.D. Pertussis vaccines. In: Plotkin S., Orienstein W.A. (eds.) Vaccines 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2004.
4. Baraff L.J., Cody C.L., Cherry J.D. et al. DTP-associated reactions: an analysis by injection site, manufacturer, prior reactions, and dose // Pediatrics. — 1984. — V. 73. — P 31-36.
5. Stetler H.C., Orenstein W.A., Bart K.J. et al. History of convulsions and use of pertussis vaccine // J. Pediatr. — 1985. — V. 107. — P. 175-179.
6. Edwards K.M., Karzon D.T. Pertussis vaccines // Pediatr. Clin. North Am. — 1990. — V. 37, № 3. — P. 549-566.
7. Lewis K., Cherry J.D., Holroyd H.J. et al. A double-blind study comparing an acellular pertussis-component DTP vaccine with a whole-cell pertussis-component DTP vaccine in 18-month-old children // Am. J. Dis. Child. — 1986. — V. 140, № 9. — P 872-876.
8. Cody C.L., Baraff L.J., Cherry J.D. et al. Nature and rates of adverse reactions associated with DTP and DT immunizations in infants and children // Pediatrics. — 1981. — V. 68. — P 650-660.
9. Decker M.D., Edwards K.M., Steinhoff M.C. et al. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: adverse reactions // Pediatrics. — 1995. — V. 96 (3 pt 2) — P. 557-566.
10. American Academy of Pediatrics (2000). In: 2000 Red Book: Report of the Committee on Infectious Disease. 25th ed. L.K. Pickering (ed.). Pp. 435-448. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics.
11. Tozzi A.E., Ciofi degli Atti M.L., Wassilak S.G. et al. Predictors of adverse events after the administration of acellular and whole-cell diphtheria-tetanus-pertussis vaccines // Vaccine. — 1998. — V. 16, № 2-3. — P 320-322.
12. Pichichero M.E., Christy C., Decker M.D. et al. Defining the key parameters for comparing reactions among acellular and whole-cell pertussis vaccines // Pediatrics 96 (3 pt 2). — 1995. — P 588-592.
13. Schmitt H.-J. Personal communications, 2005.
Знаменательные и юбилейные даты из истории педиатрии 2006 года
R J H
и
H
о
ОС
J
n
а о
Клеменс Пирке
100-летний юбилей создания учения об аллергии, который тесно связан с именем австрийского педиатра и иммунолога Клеменса Пирке (1874-1929). Он окончил в 1900 г. медицинский факультет Венского университета, с 1910 г. профессор педиатрии в Бреславе, а затем руководитель венской детской клиники. Опубликовал более 100 научных работ, в т.ч. 4 монографии, руководство по туберкулёзу у детей, учебник по диетологии. К. Пирке, изучая вместе с Б. Шиком сывороточную болезнь и реакцию организма на оспенную вакцинацию, обнаружил при повторном введении вакцины или антитоксической сыворотки появление качественно измененной чувствительности; этот феномен был назван им «аллергией». Предположив, что при туберкулёзе существует аналогичная закономерность, открыл в 1906 г. спе-
цифическую диагностическую туберкулиновую пробу, которая носит его имя. Ж. Борде и О. Жангу открыли палочку коклюша. Первое описание коклюша дал Гийом де Байю в 1578 г., который наблюдал больных в Париже во время эпидемии этого заболевания, протекающего с большой смертностью. Более подробно описал клиническое течение коклюша великий врач средневековья Т. Сиденгам во время эпидемии в Англии в 1670-1679 гг. В отечественной литературе первое упоминание о коклюше встречается у Н.М. Максимовича-Амбо-дика в его руководстве «Искусство пови-вания или наука о бабичьем деле» (1784). Подробное описание клинической картины коклюша впервые в России сделано С.Ф. Хотовицком в его знаменитой «Педи-ятрике» (1837).
38
