CC BY
106
ОБЗОР
УДК 616.72.-002.1
РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ: КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА И ПОДХОД К ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ
A.B. Глазунов, И.А. Панина, С.К. Аджнгайтканова, П.А. Глазунов
ФУВ РГМУ
Ключевые слова: реактивный артрит, этиотропная терапия, критерии диагноза
Key words: reactive arthritis, infection, diagnosis
Реактивный артрит — воспалительное негнойное заболевание сустава, развивающееся вскоре (обычно не позже чем через 1 мес) после острой кишечной или урогенитальной инфекции, при котором возбудитель не выделяется обычными бактериологическими методами из тканей сустава и внутрисуставной жидкости. Реактивный артрит развивается у 2—6% больных, перенесших кишечную инфекцию, и у 1—3% — мочевую инфекцию Chlamidia trachomatis [24].
В последние годы ревматологами разных стран отмечается рост реактивного артрита, в том числе и в пожилом возрасте. По данным Института ревматологии РАМН, больные реактивным артритом составляют около 10% пациентов ревматологических стационаров. Согласно эпидемиологическим данным, после первой атаки в 15—70% отмечается рецидив заболевания. У 20% больных возникает та или иная форма хронического периферического артрита и/или поражения осевого скелета, особенно у пожилых, причем при их хронической форме 42% пациентов становятся инвалидами.
Воспаление суставов после перенесенной инфекции известно с глубокой древности. Гиппократ за 400 лет до н. э. описал артрит у сексуально активной категории людей. Артрит после дизентерии описан в 1672 г. Sydenham. Триаду — артрит, уретрит, конъюнктивит — после дизентерии описал Stoll в 1776 г. Артрит, известный
ныне как болезнь Рейтера, впервые описал Brodi почти на 100 лет раньше Рейтера, а в 1818 г. H. Reiter сообщил о случаях полиартрита, уретрита и конъюнктивита у больных после перенесенной кишечной инфекции. Независимо от Г. Рейтера N. Fiessinger, H. Leroy сообщили о 4 аналогичных случаях артрита на фоне вспышки дизентерии. В дальнейшем появилась обобщающая монография Paronem (1948), что привело к признанию взаимосвязи между болезнью Рейтера и острыми инфекционными заболеваниями кишечника. Понятие «реактивный артрит» ввели в 1969 г. P. Ahvonen, K. Sievers и K. Aho [12], описавшие артрит, ассоциированный с иерсиниозной инфекцией, с развитием «стерильного» синовита.
Реактивный артрит вызывают различные возбудители: кишечные — Shigella Flexneri 1b и 2a [27], Shigella sonnei [14], Campylobacter jejuni [25], Salmonella heidelberg, Salmonella typhymu-rium, Salmonella choleraesuis [21], Yersinia ente-rocolitica серотип 03 и 09, Yersinia pseudotuber-colosis [9,17,18] и мочеполовые — Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis [13,23,24].
В ряде случаев развитию реактивного артрита может предшествовать одновременно кишечная и урогенитальная инфекции, в том числе хроническая рецидивирующая, он возможен у одного и того же больного как после кишечной,
так и после урогенитальной инфекции в разные периоды жизни, равно как и после инфекции одной локализации, но вызываемой различными возбудителями. Не исключается значение инфицирования кишечника и урогенитального тракта одновременно несколькими микроорганизмами. Установлена также роль реинфицирования при рецидивах реактивного артрита, в частности, при возобновлении полового контакта с несани-рованным партнером, предшествовавший контакт с которым вызвал урогенитальную инфекцию, осложнившуюся реактивным артритом.
Несмотря на большое количество информации о предполагаемых возбудителях реактивного артрита, в настоящее время у 30—50% больных, в том числе пожилых, остаются безуспешными попытки идентифицировать первичный инфекционный агент современными микробиологическими и серологическими методами, как в начальной стадии реактивного артрита, так и через длительный период после его развития. Возможно, не все возбудители артрита в настоящее время идентифицированы. В развитии артрита, связанного с предшествовавшей кишечной или урогенитальной инфекцией, как полагают, имеет значение локализация первичного инфекционного очага, особенности вызвавшего его микроорганизма (Ch. trahomatis, Y. entero-colitica, Y. pseudotuberculosis, S. enteritidis, Sh. flexneri и C. jejuni.) и определенная наследственная предрасположенность макроорганизма, в частности носительство антигена гис-тосовместимости HLA-B27 [2,12].
До последнего времени в диагностике реактивного артрита использовались критерии диагностики B. Amor (1986):
1. Асептический артрит с каким-либо из следующих особенностей:
а) моноартрит, асимметричный олигоартрит,
б) олигоартрит с болью в позвоночнике или крестцово-подвздошном сочленении, болью в пятке; олигоартрит с поражением суставов пальца руки или ноги в виде «сосиски»,
в) периваскулярное воспаление без гиперплазии синовиальных клеток в биоптате синовиальной оболочки.
2. Дизурия, предшествующая артриту менее чем за месяц.
3. Диарея, предшествующая артриту менее чем за месяц.
4. Конъюнктивит, сопровождающий артрит или предшествующий его началу менее чем за месяц.
5. Характерное поражение кожи и слизистых оболочек: кератодермия, афты в полости рта, циркулярный (круговидный) баланит.
6. Наличие антигена HLA-B27 или случаи заболевания реактивным артритом, анкилозирую-щим спондилитом или серонегативным олигоар-тритом ближайших родственников.
7. Выявление бактериологическим или серологическим методом одного из микроорганизмов, ответственных за развитие реактивного артрита.
Для установления диагноза необходимо 4 критерия при обязательном наличии первого.
В 1999 г. на 4-м Международном рабочем совещании в Берлине по реактивному артриту достигнуто соглашение об ограничении его пусковых возбудителей лишь следующими возбудителями — Chlamydia trachomatis, Yersinia ente-rocolitica, Salmonella enteritidis, Campylobacter jejuni, Schigella flexneri, при этом проявления заболевания должны удовлетворять признакам серонегативных спондилоартропатий как клиническим, так и иммуногенетическим (HLA-B27). Другие формы реактивного артрита, ассоциированные с иными микроорганизмами (Clostridium difficile, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis), а также другими инфекциями (вирусными, бактериальными, спирохетозными), рекомендовано классифицировать как артрит, связанный с инфекциями (постинфекционный), исключая септический артрит.
Предложены отечественные предварительные критерии реактивного артрита [1]: Большие критерии
1. Артрит (необходимо наличие двух из трех характеристик):
— асимметричный
— поражение ограниченного числа суставов (преимущественно нижних конечностей)
— поражение суставов нижних конечностей
2. Предшествующая, клинически выраженная инфекция (наличие одного из двух проявлений):
— уретрит/цервицит, предшествующий артриту в течение 8 недель
— энтерит, предшествующий артриту в течение 6 недель
Малые критерии
Лабораторное подтверждение триггерных инфекций, вызванных (один из двух вариантов):
— Chlamydia trachomatis
— энтеробактерии
Диагноз определенного реактивного артрита устанавливается при наличии двух больших критериев и соответствующего малого критерия. Диагноз вероятного реактивного артрита устанавливается при наличии двух больших критериев или при наличии первого большого критерия и малого критерия. В классификационных критериях подробно обсуждается доказательство наличия триггерных инфекций, включая клинические и лабораторные признаки.
Кроме того, реактивный артрит классифицируется как урогенный или энтерогенный и острый (<6 мес), затяжной (6—12 мес) и хронический (>12 мес).
Антимикробная терапия. Основные принципы лечения реактивного артрита любой этиологии: антибактериальная этиологическая терапия, патогенетическая терапия, включая противовоспалительную; базисная терапия, контролирующая хроническое течение болезни, местная терапия.
Ряд авторов полагают, что применение антимикробных средств не влияет на течение заболевания, а дает лишь временный эффект, однако большинство исследователей считают, что антибактериальная терапия должна использоваться в лечении реактивного артрита с эради-кацией «пускового» возбудителя [11,26].
Для санации инфекционного очага должны использоваться антимикробные средства, отвечающие следующим требованиям: высокая активность в отношении различных возбудителей, высокая концентрация в ткани, простая схема применения, низкая токсичность, приемлемая стоимость.
Экспериментальные данные подтверждают эффективность антибактериальной терапии. Антибиотики тетрациклинового ряда предупреждают гибель куриных эмбрионов, инфицированных хламидиями, выделенными из суставов больного болезнью Рейтера, в то время как другие антибиотики, в частности пенициллино-вого ряда, лишь задерживают гибель эмбрионов [5]. Антибиотики пенициллинового ряда сохраняют значение лишь при гонококковой и стрептококковой инфекции.
В исследовании по моделированию экспериментального хламидийного артрита на кроликах оказалось, что применение тетрациклина до введения хламидий предотвращает развитие артрита, а развившийся артрит подавляется тетрациклином, если лечение начато не позднее 10—14-го дня [20]. В лечении реактивного артрита используются тетрациклины, макролиды, фторхинолоны, рифампицин [11]. Большинство исследований по эффективности доксицик-лина [29], миноциклина [28], ципрофлоксаци-на и макролидов [10] было нерандомизированным и выполнено на ограниченном клиническом материале без определения сравнительной эффективности различных препаратов и факторов, влияющих на результаты терапии.
Особый интерес привлекают контролируемые исследования эффективности антибактериальных препаратов (таблица). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [26] у 40 пациентов установлено, что лимециклин в дозе 300 мг/сут в течение 12 недель приводил к достоверному улучшению у больных с хлами-дийной, но не иерсиниозной и кампилобактер-ной инфекцией реактивного артрита.
Из группы тетрациклинов был изучен другой препарат — миноциклин [33]. В исследовании участвовало 10 пациентов с синдромом Рейтера, которые получали миноциклин в течение 2 мес. Отмечено достоверное улучшение течения заболевания, которое сохранялось в течение 2 мес.
В одном из исследований [30] использовались следующие антибактериальные препараты: тетрациклин 2 г в 4 приема, метациклин 0,6—0,9 г в 2—3 приема, доксициклин 0,2—0,3 г в 2—3 приема, эритромицин 2 г в 4 приема, азитромицин 1 г в 1-й день, далее по 0,5 г в 1 прием, рокситромицин 0,3 г в 2 приема, ци-профлоксацин 1,5 г в 2-3 приема, ломефлокса-цин 0,4—0,8 г в 1-2 приема, рифампицин 0,9 г в 3 приема, хлорамфеникол 2 г в 4 приема. Как показали данные этого исследования, курсы антибактериальной терапии 7—15 дней для лечения неосложненной урогенитальной инфекции неэффективны у больных с развившимся артритом, в то время как 28—30-дневные курсы оказывали благоприятное влияние на течение болезни. Исследование было нерандомизированным, в связи с чем невозможно было сравнить лечебный эффект каждого препарата.
Накопленные данные о положительном влиянии антибактериальных препаратов на течение
реактивного артрита могут быть приняты к сведению, однако в связи с недостаточно строгим дизайном исследования не позволяют сделать определенных выводов.
Так, терапия тетрациклином в суточной дозе 1,5—2 г в комбинации с нистатином на протяжении 4—6 недель приводила к положительной клинической динамике хламидийного артрита у большинства больных [10]. Кроме того, по данным литературы, хороший клинический эффект развивается у мидекамицина (макропена) при двух 7-дневных курсах с интервалом в 5 дней. Такая схема по эффективности не уступает месячному курсу лечения доксициклином артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией.
Исследованиями сотрудников НИИ ревматологии РАМН показана высокая эффективность спирамицина (ровамицина) в комплексной терапии урогенного реактивного артрита [3]. Предложены две равнозначные схемы лечения:
1) 6 млн МЕ внутривенно + 3 млн МЕ внутрь ежедневно в течение 3 дней, затем по 9 млн МЕ внутрь в течение 25 дней;
2) 9 млн МЕ внутрь ежедневно в течение 28 дней.
Указанная схема лечения хламидийного реактивного артрита спирамицином привела к четкой положительной динамике его клинических проявлений. Эрадикация хламидий при повторном бактериологическом контроле наступила в 68% случаев.
В связи с тем, что все эти исследования были нерандомизированными, результаты и выводы
не могут рассматриваться в качестве доказательных.
Обращают на себя внимание противоречивые данные об эффективности ципрофлоксаци-на в лечении реактивного артрита. Известно, что терапия ципрофлоксацином в дозе 1500 мг в сутки в течение 28 дней позволила добиться клинического излечения от хламидийной инфекции, подтвержденного микробиологическими исследованиями, в 76,1% случаев, у 50% больных уменьшилась выраженность суставного синдрома [4]. В двойном слепом исследовании [32] влияния ципрофлоксацина у 36 пациентов в течение 12 недель было достоверное улучшение, которое сохранялось 6 мес после прекращения лечения. В двойном слепом плацебо -контролируемом исследовании у больных реактивным артритом [22], вызванным Yersinia enterocolitica, у 6 пациентов из 7, принимавших ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес, по сравнению с группой плацебо (ни у одного из 9), после окончания лечения возбудитель не обнаружен. В то время как в многоцентровом исследовании у 126 больных с продолжительностью курса также 12 недель существенного положительного лечебного действия не установлено. Возможно, причиной расхождения данных этих исследований были особенности обследованных больных [31].
В литературе описано открытое исследование эффективности долгосрочного применения азитромицина и доксициклина у больных с реактивным артритом урогенного генеза после си-новэктомии. В исследовании участвовало 20 че-
Контролируемые исследования эффективности антибактериальной терапии при реактивном артрите
Источник Тип исследования Число больных Препарат Длительность лечения Срок наблюдения Результат лечения
Panayi G. Открытое 10 Миноциклин 8 недель 5 мес Улучшение
Pott H. Открытое 36 Доксициклин 2 года Рецидивы:
4 недели 50%
12 недель 8%
Toivanen A Двойное слепое 36 Ципрофлоксацин 12 недель 6 мес Достоверное
улучшение
Sieper J. Многоцентровое двой- 126 Ципрофлоксацин 12 недель 3 мес Достоверных
ное слепое отличий нет
Lanhio A. Двойное слепое плаце- 40 Лимециклин 12 недель 15 недель Достоверное
бо-контролируемое улучшение
Hoogkamp- Двойное слепое плаце- 18 Ципрофлоксацин 3 мес 3 мес Достоверное
Korstanje JA бо-контролируемое улучшение
Рандомизированные исследования
M.M. Урумова Двойное слепое 86 Азитромицин 4—6 недель 16—20 недель Достоверное
Ломефлоксацин улучшение
ловек, которым была проведена синовэктомия с последующим назначением азитромицина в дозе 500 мг в день в течение 5 дней и затем по 500 мг 2 раза в неделю в течение 3 мес и тетрациклина в течение 4 мес, больные наблюдались в течение 2 лет. По истечении 3 мес у пациентов достоверно (р = 0,025) уменьшились суставные (припухлость и болезненность) и внесуставные проявления, обнаружение бактерий и их ДНК уменьшилось к 3 мес (р = 0,01).
В одном из рандомизированных исследований [6] изучалась сравнительная эффективность су-мамеда (15 г/курс) и максаквина (24 г/курс) с продолжительностью лечения 4—6 недель с диагностированным хламидиозом у больных реактивным артритом и болезнью Бехтерева. Из 86 пациентов, участвовавших в исследовании, практически полная ремиссия была достигнута у 49 человек (57%), у 43 из них антигены хла-мидий не определялись. Незначительное улучшение отмечалось у 37 пациентов (43%), причем у 34 из них не удалось добиться элиминации хламидиозной инфекции. Достоверных различий в результатах терапии реактивного артрита и периферической формы анкилозирующего спондилоартрита не выявлено. По данным исследования, лечение урогенитального хламиди-оза антибиотиками должно быть обязательным компонентом комплексной терапии при обеих болезнях.
Наиболее важным и сложным вопросом в лечении реактивного артрита является определение срока антибактериальной терапии (см. таблицу). В зависимости от поставленных задач выделяют следующие схемы антибактериальной терапии [7]:
— 10—14 дней — временное подавление активной инфекции в очаге воспаления (мочеполовая система или кишечник);
— 4—8 недель лечения — достижение непродолжительной ремиссии, однако в ближайшие 6 мес рецидив наблюдается у 50% больных [8,32];
— 8—12 недель — достижение стойкой ремиссии, продолжительность ремиссии сохранялась более 2 лет [29].
Курсы антибактериального лечения от 8 до 12 недель рассматриваются в качестве болезнь-модифицирующего воздействия при реактивном артрите [26,32] в отличие от коротких курсов, результат которых — лишь временное подавление воспаления в инфекционном очаге. Кроме
непрерывных курсов антибактериальной терапии возможны прерывистые схемы: 3 курса по 10 дней с перерывом в 10 дней между курсами [6]. Следует также отметить, что в настоящее время даже в лечении изолированного хронического простатита рекомендуются курсы лечения фторхинолоновыми препаратами в течение 8 и 16 недель.
В лечении хронического реактивного артрита в качестве базисного препарата используется сульфасалазин (30 мг/кг/сут) на протяжении 6—12 мес, эффективность которого подтверждена в двойных слепых плацебо-контролируе-мых исследованиях [16,19].
Весьма интересны данные исследования эффективности бифидумсодержащих препаратов при энтерогенном реактивном артрите (Рубцов О.В. и соавт., 1991). Проведено открытое рандомизированное исследование 20 пациентов с использованием кисломолочного бифи-думбактерина в течение четырех недель с достоверным положительным влиянием комплексной терапии на все клинические показатели реактивного артрита и степень дисбактериоза.
Нестероидные противовоспалительные препараты применяются при реактивном артрите, однако их лечебное действие исчерпывается симптоматическим неспецифическим анальге-тическим и противовоспалительным влиянием, поэтому выбор препарата должен определяться исходя из безопасности, доступности и приверженности к лечению, особенно пожилых пациентов. Глюкокортикостероиды при системном их использовании показали невысокую эффективность. Внутрисуставное введение депо-кор-тикостероидов является высоко эффективным методом лечения, однако оно целесообразно после применения и на фоне антибактериальных средств.
В последние годы в связи с обнаружением повышенного уровня фактора некроза опухоли-а при реактивном артрите предприняты попытки использования ремикейда и этанерсепта при хроническом его течении. В литературе описаны единичные случаи положительного эффекта при использовании обоих препаратов.
Таким образом, данные литературы позволяют сделать заключение, что длительная антибактериальная терапия является эффективным средством лечения реактивного артрита как в среднем, так и в пожилом возрасте, и ее можно рассматривать как лечение, влияющее на тече-
ние заболевания. В то же время исследования эффективности антибактериальной терапии выполнены на ограниченном клиническом материале, без необходимой рандомизации и без изучения сравнительной эффективности антибактериальных средств. Поэтому необходимы дальнейшие исследования по изучению факторов, влияющих на эффективность терапии, в том числе и в зависимости от триггерных инфекций, а также оптимального режима лечения; не решены вопросы с индивидуальным выбором антибиотика у конкретного больного и заменой неэффективного препарата на другое антибактериальное средство. Представляется перспективным поиск других лекарственных препаратов, в том числе и антицитокинового механизма действия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агабабова Э.Р., Бунчук Н.В., Шубин С.В. и др. Критерии реактивных артритов. Научно-практическая ревматология. 2003; 3: 3-10.
2. Баттафарано Н.Дж. Иммуногенетика и ревматические заболевания / Дж.В. Стерлинг. Секреты ревматологии; Под ред. В.Н. Хирманова. М., СПб, 1999. 4555.
3. Белов Б.С. Антибиотики в ревматологии: настоящее и будущее. Избранные лекции по клинической ревматологии; Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина; 2001. 233-242.
4. Белов Б.С. Новые подходы к применению антимикробных препаратов в ревматологии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2003. 14-17.
5. Сидельникова С.М., Агабабова Э.Р., Стысин Е.А. и др. Клиническая симптоматика и некоторые вопросы терапии болезни Рейтера. Тер. арх. 1978; 6: 99-103.
6. Урумова М.М. Влияние азитромицина и ломефлок-сацина на течение реактивного артрита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2000. 27.
7. Фармакотерапия ревматических болезней: Сб. трудов научно-практической конференции — 7 июня 2000, М.; 2000. 103.
8. Хамраев А.А. Влияние антибиотиков на клиническую симптоматику и показатели хламидийной инфекции при реактивном артрите: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 1990. 32.
9. Чепой В.М. Диагностика и лечение болезней суставов. Артриты при иерсиниозе. М.: Медицина; 1990. 149-151.
10. Шубин С.В. Болезнь Рейтера и хламидийная инфекция. Ревматология. 1984; 3: 35-40.
11. Шубин С.В. Основные принципы терапии реактивных артритов. Тер. арх. 1991; 5: 122-124.
12. Aho K., Ahvonen P., Lassus A. HLA antigen 27 and reactive arthritis. Lancet 1973; II: 157.
13. Bas S., Cunningham T., Kvien T.K. et al. The value of isotipe determination of serum antibodies againts Chlamydia for the diagnosis of Chlamydia reactive arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1996; 35 (6): 542-547.
14. Calin A., Kaslow R., Simon D. et al. Reiter's syndrome and the seroepidemiology of Shigella. Ann. Rheum.Dis. 1979; 38 (2): 190.
15. Campion G.V., Hardingham T.E. Articular cartilage. In: Madisson P.J., Isenberg D.A., Woo P. et al. Oxford textbook of Rheumatology. New York, 1993. 233-241.
16. Clegg D.O., Reda D.J., Weisman M.H. et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of reactive arthritis (Reiters syndrome). A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum. 1996; 39 (12): 2021-2027.
17. Cover T.L., Aber R.C. Yersinia enterocolitica. New Engl. J. Med. 1989; 321: 16-24.
18. De Koning J., Heesemann J., Hoogkamp-Korstanje J.A.A. Yersinia in intestinal biopsy specimen from patient with seronegative spondyloarthropathy: correlation with specific serum Ig A antibodies. J. Infect. Dis. 1989; 159 (1): 109-112.
19. Egsmose C., Hansen T.M., Andersen L.S. et al. Limited efect sulfasalazine treatment in reactive arthritis. A randomised double blind placebo controlled trail. Ann. Rheum. Dis. 1997; 1: 32-36.
20. Gilbert G., Schachter J., Engelman R. et al. Reiter's syndrome and reactive athritis in perspective. Arthritis Rheum. 1973; 16: 30-33.
21. Hannu T.J., Leirisalo-Repo M. Clinical pectur of reactive salmonella arthritis. J. Rheumatol. 1988; 15 (11): 1668-1671.
22. Hoogkamp-Korstanje J.A; Moesker H.; Bruyn G.A. Cip-rofloxacin v placebo for treatment of Yersinia enterocol-itica triggered reactive arthritis. Ann Rheum. Dis. 2000 Nov; 59(11): 914-7.
23. Inman R.D., Johnston M.E.A., Chiu B. Immunochemi-cal analysis of immune response to Chlamydia trachomatis in Reitrs syndrome and nonspecific urethritis. Clin. Exp. Immunol. 1987; 69: 246-254.
24. Ishikawa H., Ohno O., Yamasaki K. et al. Arthritis presumably caused by Chlamydia in Reiter syndrome. J. Bone Joint. Surg. 1986; 68-A (5): 777-779.
25.Johnsen K., Ostensen M., Melbye A.C.S., Meby K. HLA-B27- negative arthritis related to campylobacter jejuni enteritis in tree children and two adults. Acta Med. Scand. 1983; 214 (2): 165-168.
26. Lanhio A., Leirisalo-Repo M., Lahdevirta J. et al. Double-blind, placebo-controlled study of three-month treatment vith lymecyclin in reactive arthritis with special reference to Chlamydia arthritis. Arthritis Rheum. 1991; 34 (1): 6-14.
27. Neithercut W.D., Hudson M.A., Smith C.C. Can erythema nodosum and reactive arthritis be a sequel to Shigella flexneri gastroenteritis? Scott. Med. J. 1984; 29 (3): 197-199.
28. Panayi G.S., Clark B. Minocycline in the treatment of patient with Reiter's syndrome. Clin. Exp. Rheumatol. 1989; 7 (1): 100-101.
29. Pott H.G., Wittenborg A., Jung-Hulsing G. Long-term antibiotic treatment in reactive arthritis. Lancet 1988; 1: 245-246.
30. Sairanen E., Paronen I., Mahonen H. Reiter's syndrome: A follow-up study. Acta Med.Scan. 1969; 185: 57-63.
31. Sieper J., Fendler C., Laitco S. et al. No benefit of long-term ciprofloxacine treatment in patients with reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis: a three-month< multicenter, double-blind, randomised, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 1999; 24 (7): 1386-1396.
32. Toivanen A., YI-Kertulla T., Luukkainen R. et al. Effect of antimicrobal treatment on chronic reactive arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; 11 (3): 301-307.
33. Williams R., Harrison H.R., Tempest B., Rizzoli A. Chlamidial infection and arthritis. The Journal of Rheum. 1989; 16 (6): 846.
Поступила 14.01.2008
