CC BY
4364
Реактивный артрит
Реактивный артрит: клиника, диагностика и лечение
^ Т.В. Казакова1, М.А. Рашид2, Н.А. Шостак1, Н.Ю. Карпова1
1 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова Лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова
2 Городская клиническая больница № 55 г. Москвы
В статье рассматриваются актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения реактивного артрита. Отдельно освещены проблемы, связанные с этиологическими агентами, ролью генетических факторов и антибактериальной терапии в развитии заболевания.
Ключевые слова: серонегативная спондилоартропатия, реактивный артрит, инфекция, НЬЛ-В27.
Определение и история вопроса
Реактивный артрит (РеА) — это стерильный синовит, развивающийся после отдаленной инфекции, как правило, в мочеполовом или желудочно-кишечном тракте.
Впервые обнаружил связь между артритом и инфекцией мочеполового тракта еще Гиппократ в IV веке до н.э., описывая случай “дебюта симптомов подагры у молодого человека после полового акта” (тогда термином “подагра” обозначались все случаи острого артрита). Из исторических документов также известно, что Христофор Колумб страдал артритом, сопровождавшимся воспалением глаз. В 1818 г. Бенджамин Броди впервые описал классическую триаду симптомов (уретрит, артрит и конъюнктивит) у 5 пациентов. Идентификация гонококков А.Л. Нейссером в 1879 г. способствовала выделению “негонококковых артритов” из группы артритов, обусловленных диссеминацией гонококковой инфекции.
Связь артрита с дизентерией была обнаружена практически одновременно в 1916 г.
Контактная информация: Рашид Михаил Акрамо-вич, miran68@mail.ru
во Франции (Fiessinger и Leroy описали 4 случая сочетания уретрита, артрита и конъюнктивита с диареей под общим наименованием “окуло-уретро-синовиальный синдром”) и в Германии, где Г. Рейтер описал подобный клинический синдром у молодого солдата.
Эпоним “синдром Рейтера” получил широкое распространение в научном мире после публикации статьи с таким термином в 1942 г. Однако позднее выяснилось, что во время Второй мировой войны Г. Рейтер участвовал в проведении бесчеловечных медицинских экспериментов над заключенными концлагерей. Эти факты послужили основанием для ряда медицинских организаций, чтобы переименовать данный синдром в “реактивный артрит”.
Эпидемиология
Частота встречаемости РеА в общей популяции достигает 0,1%. Заболеваемость РеА, связанным с мочеполовыми инфекциями (МПИ), составляет 4,6—13 случаев на 100 тыс. человек, а РеА, связанным с кишечными инфекциями (КИ), — 5—14 случаев на 100 тыс. человек. Характерна высокая регио-
Лекции
Таблица 1. Причинные микроорганизмы при РеА
Локализация инфекции Возбудители
вероятные BOSMOWHbie
Мочеполовой тракт Chlamydia trachomatis Neisseria gonorrhoeae Mycoplasma fermentans Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealyticum
Желудочно-кишечный тракт Shigella flexneri Escherichia coli
Salmonella enteritidis Cryptosporidium
Salmonella typhimurium Entamoeba histolytica
Yersinia enterocolitica Giardia lamblia
Yersinia pseudotuberculosis Brucella abortus
Campylobacter jejuni Clostridium difficile
Дыхательный тракт Streptococcus pyogenes Chlamydia pneumoniae Chlamydia psittaci
Примечание. Выделенные жирным шрифтом микроорганизмы зависимы от наличия HLA-B27.
нальная вариабельность данных показателей: так, в Швеции заболеваемость РеА составила 28 случаев на 100 тыс. человек в год.
Реактивный артрит обычно поражает лиц в возрасте 20—40 лет и возникает через 1—4 нед после перенесенной МПИ (отношение мужчин и женщин среди заболевших 9 : 1) или КИ (отношение полов 1 : 1). Низкая выявляемость РеА может быть обусловлена двумя причинами. Во-первых, на ранних стадиях заболевания верификация РеА осложняется схожестью основных клинических синдромов при различных спондилоартропатиях — лишь у трети пациентов диагноз РеА оказывается своевременным и изначально корректным. Во-вторых, предшествовавшие (триггерные) инфекции протекают бессимптомно в 36% случаев РеА, связанного с МПИ, и в 26% — с КИ.
В целом причинная инфекция при РеА идентифицируется в 40—56% случаев. МПИ, вызванная Chlamydia trachomatis, является ведущей причиной РеА в развитых странах (в США — у 42—69% пациентов), тогда как в развивающихся странах наиболее частым триггером РеА служит инфицирование энтеробактериями. При связанных с КИ фор-
мах РеА основными возбудителями являются Salmonella и Yersinia (33 и 18% случаев соответственно), причем частота выявления иерсиний повсеместно снижается.
Этиология
Попытки связать развитие РеА с определенным микроорганизмом предпринимаются уже более двух веков. Очевидно, что классические постулаты Коха—Пастера о причинно-следственной связи определенного возбудителя и заболевания в случае с РеА малоинформативны. Информация о том, что в развитии РеА играют роль определенные инфекции, была получена в основном из двух источников. Первый — эпидемиологические данные о резком повышении частоты РеА в регионах со вспышками бактериальной диареи. Второй — изоляция микроорганизмов из сыворотки крови и/или их компонентов из синовиальной жидкости у части пациентов с РеА. С увеличением настороженности в отношении РеА растет перечень причинных возбудителей (табл. 1).
Сейчас стало очевидным, что разные микроорганизмы могут вызывать РеА со
Реактивный артрит
сходной клинической картиной. Попытки выявить общие признаки, которые характерны для причастных к возникновению РеА возбудителей, пока не принесли желаемых результатов. Для микроорганизмов родов Yersinia, Chlamydia, Salmonella, Shigella и Campylobacter (вызывающих заболевания, ассоциированные с антигеном HLA-B27) установлены: способность к первичному поражению слизистых оболочек и внутриклеточному паразитированию, наличие липополисахаридов в составе наружной мембраны, сходный паттерн поражения суставов, а также наличие вирулентных факторов, позволяющих преодолевать защитные механизмы иммунитета, неуклонно размножаться и распространяться по всему организму. Также при инфицировании указанными возбудителями отмечается отчетливая активация выработки иммуноглобулинов (Ig) класса A.
В то же время остается неясным, почему при инфицировании данными микроорганизмами РеА развивается лишь у 1—10% лиц. Средняя частота развития РеА при инфекции различными возбудителями составляет:
• Chlamydia trachomatis — 1%;
• Campylobacter jejuni — 2—3%;
• Shigella flexneri — 1,2%;
• Salmonella — 1,2—14%;
• Yersinia enterocolitica — 5—33%.
Следует отметить, что наибольшее влияние на заболеваемость формами РеА, связанными с кишечными инфекциями, оказывают региональные факторы, в частности общая частота встречаемости КИ.
Chlamydia trachomatis, облигатный внутриклеточный микроорганизм, является в США наиболее частым бактериальным возбудителем, передающимся половым путем. Приблизительно у 1% мужчин с клинической картиной негонококкового уретрита развивается РеА. Лабораторные маркеры урогенитальной инфекции C. trachomatis выявляются в 36—50% случаев при
отчетливой клинической картине артрита и в 69% случаев при наличии признаков воспаления мочеполовых путей на момент осмотра (без артрита).
Clostridium jejuni служит ведущей причиной бактериального гастроэнтерита во многих западных странах, а частота развития РеА при этой инфекции составляет около 2—3% (от 0,6 до 24%). Рассчитанная заболеваемость РеА после инфекции Shigella составляет 0,1%, однако реальные значения в очагах вспышек достигают 1,2%. Средняя заболеваемость РеА при инфекции Salmonella составляет 1,2—7,3%, а при вспышках она увеличивается до 19%. Среди различных сероваров сальмонелл S. typhimurium ответствен за 60% случаев возникновения РеА, а S. enteritidis — за 25%. Наиболее частыми триггерами РеА у детей являются Yersinia enterocolitica и Y. pseudotuberculosis с уровнем заболеваемости от 5 до 35%.
Разнообразие триггерных микроорганизмов обусловило появление множества определений и синонимов РеА:
• реактивный артрит (Ahvonen P. et al., 1969) — асептическое воспаление суставов, триггером которого служит инфекция в отдаленных областях организма, развивающееся у генетически предрасположенных лиц;
• синдром Рейтера (классическое определение Bauer W., Engleman E.P., 1942) — развитие триады симптомов (уретрита, артрита и конъюнктивита) вследствие инфекционной дизентерии;
• синдром Рейтера (определение Американской коллегии ревматологов, 1981) — эпизод периферического артрита продолжительностью более 1 мес, возникшего в ассоциации с уретритом или цервицитом;
• уроартрит (Olhagen B., 1983) — реактивный артрит, вторичный по отношению к перенесенной мочеполовой инфекции;
• реактивный артрит, приобретенный половым путем (Keat A.C. et al., 1978), — ре-
Лекции
активный артрит, ассоциированный с недавно перенесенной инфекцией, передающейся половым путем.
Патогенез
Ключевые звенья патогенеза РеА включают:
• наличие бактерий или их продуктов в суставе и развитие локального иммунного ответа, направленного против данных бактерий;
• воздействие артритогенных пептидов, являющихся продуктами жизнедеятельности триггерных бактерий (Salmonella, Yersinia), чьи эпитопы презентируются фагоцитами цитотоксическим Т-лимфо-цитам на синовиальной мембране;
• распознавание бактериальных антигенов на поверхности клеток и формирование комплексов с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA) класса I и антигенами главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II, представленными на поверхности CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов при инфекции Chlamydia;
• тенденция к персистенции бактериальных инфекций, а также дисбаланс активности ряда цитокинов: фактора некроза опухоли а, интерферона-у, интерлейкинов (ИЛ) 12 и 10 (увеличение активности ИЛ-10 в кишечнике, урогенитальном и респираторном трактах при длительно персистирующих инфекциях).
Свою роль в возникновении РеА и его развитии играют генетические факторы. Антиген HLA-B27 обнаруживается при РеА в 65—80% случаев: в случае триггерной инфекции Shigella — у 80—90% пациентов, Yersinia — у 70—80%, Salmonella и Chlamydia — у 40—50%.
Ассоциация HLA-B27 со спондилоарт-ропатиями известна давно. Данный антиген определяется не только при РеА, но и при анкилозирующем спондилите (в 95% случаев) и служит маркером более тяжелоЛечебное дело 1.2010
го и продолжительного течения обоих заболеваний. Белок НЬЛ-В27 в комплексе с Р2-микроглобулином экспрессируется на поверхности многих клеток. Этот комплекс необходим для презентирования антигенов, прошедших соответствующий процессинг, CD8+-лимфоцитам для индукции специфического иммунного ответа. В настоящее время предложено несколько теорий, объясняющих роль HLA-B27 в патогенезе РеА.
Артритогенная пептидная теория:
НЬЛ-В27 связывает отдельные белки микробного или собственного происхождения и затем презентирует их CD8+ Т-лимфоцитам.
Теория молекулярной мимикрии: активизация выработки антител против чужеродных антигенов во время бактериальной инфекции с последующей перекрестной реакцией этих антител с НЬЛ-В27 (отдельные участки этого антигена гомологичны пептидам кишечных бактерий, хламидий и цитокератину).
Теория собственной перестройки HLA-B27 — аберрантный перенос тяжелых цепей НЬЛ-В27 приводит к увеличению его поверхностной экспрессии и активации ряда провоспалительных механизмов. НЬЛ-В27 обладает уникальной способностью образовывать гомодимеры, которые сами могут функционировать в качестве патологических пептидов.
Теория аутоэкспонирования (“аШо-^-ріау”) — участки тяжелых цепей молекулы НЬЛ-В27, свободные от Р2-микроглобули-на и пептидов, проходят спиралевидное перекручивание в а2- и а3-доменах молекулы. Это приводит к экспонированию специфических участков (идентичных лигандам НЬЛ-В27), которые занимают собственные места прикрепления. Такие процессы, происходящие как внутри, так и между молекулами НЬЛ-В27, способны индуцировать воспалительный ответ.
К настоящему времени описан ряд других антигенов, ассоциированных с разви-
Реактивный артрит
Таблица 2. Клинические проявления РеА и частота их встречаемости
Синдром Симптомы и частота встречаемости (%)
Периферический артрит Артрит крупных суставов нижних конечностей, несимметричный, острый, недеструктивный олигоартрит (15-30%) “Сосискообразные пальцы” (16%)
Энтезопатии Боли в пятке, тендинит ахиллова сухожилия, боль в проекции большеберцового бугра (30%)
Тазовый и аксиальный Воспалительная боль в нижнем отделе спины: сакроилеит (14-49%); спондилит (12-26%); воспаление связок и сухожилий в месте их прикрепления к седалищному бугру (15-30%)
Другие поражения
глаз Конъюнктивит (35%), ирит (5%), кератит, эписклерит
мочеполового тракта Уретрит, простатит (80%), геморрагический цистит, цервицит
желудочно-кишечного тракта Диарея, эндоскопические признаки поражения кишечника (25-70%)
кожи Бленнорагическая кератодермия (5-30%), эрозивный круговидный баланит (4-20%), язвы слизистой оболочки полости рта (5-10%), гиперкератоз ногтей (6-12%), узловатая эритема
сердечно-сосудистой системы Поражения аорты, нарушения проводимости по данным ЭКГ (5-14%)
почек Протеинурия, микрогематурия, асептическая пиурия
тием РеА в регионах с низкой частотой встречаемости ЫЬЛ-В27. К ним относят антигены ЫЬЛ-В39, В60 и DR1. Однако детальные механизмы взаимодействия микробных антигенов и антигенов гистосовместимости в большинстве случаев остаются неизученными.
Таким образом, в настоящее время РеА рассматривается как иммуноопосредован-ный синовит, который развивается вследствие медленных бактериальных инфекций и характеризуется внутрисуставной перси-стенцией жизнеспособных некультивируе-мых бактерий и/или антигенов, синтезируемых метаболически активными бактериями в суставе и/или в отдаленных органах.
Клиническая картина
Реактивный артрит является системным заболеванием с множеством внесуставных проявлений. Клиническая картина включает симптомы периферического артрита (острый или подострый олигоартрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей), энтезита, тазового и
аксиального синдромов (вовлечение позвоночника с развитием сакроилеита), а также множество симптомов, не связанных с поражением опорно-двигательного аппарата (табл. 2).
Мышечно-скелетные симптомы
Артрит появляется в 95% случаев и обычно возникает как острый, асимметричный олигоартрит (1—5 суставов) нижних конечностей, преимущественно поражающий коленные, плюсневые и голеностопные суставы. Синовит малых суставов, в особенности суставов плюсны, иногда может сопровождаться эрозивными изменениями на рентгенограммах. Вовлечение межфаланго-вых суставов и поражение их связочного аппарата приводит к развитию дактилита (“сосискообразных пальцев”). Поражение суставов верхних конечностей нетипично. Гистологические изменения в пораженных суставах неспецифичны и не отличаются от таковых при ревматоидном артрите.
Кардинальным и высокоспецифичным симптомом для всех спондилоартропатий, включая РеА, является энтезит — воспале-
Лекции
ние связок и сухожилий в месте их прикрепления к кости. Появление энтезита сопровождается болями, воспалением и местной припухлостью. Подошвенный апоневроз (плантарный фасциит) и место прикрепления ахиллова сухожилия к таранной кости является излюбленным местом поражения при РеА и обусловливает боль в пятке и затруднения в ходьбе. Энтезиты связок надколенника и таза вызывают соответственно боль в колене и области таза. Энте-зиты иногда сочетаются с остеитом в прилегающей области, который удается выявить при проведении магнитно-резонансной томографии.
Боль в нижнем отделе спины и ягодицах нетипична в острую фазу заболевания. Иногда она может быть обусловлена сакро-илеитом, но чаще всего точную причину установить не удается. В редких случаях заболевание приобретает черты анкилозиру-ющего спондилита, что проявляется ограничением подвижности поясничного отдела позвоночника и появлением синдесмо-фитов на рентгенограммах позвоночника (они могут быть выявлены и вне связи со спинальными симптомами).
Поражение кожи и ногтей
Бленнорагическая кератодерма поражает 5-10% пациентов и типична для РеА. Гистологически она неотличима от пустулезного псориаза. Ранние пустулезные высыпания в последующем становятся гиперке-ратозными, чешуйчатыми и сливаются в более крупные бляшки. Часто это сопровождается псориатической ониходистро-фией пальцев стоп.
Эрозивный круговидный баланит характеризуется наличием безболезненных, мокнущих, неглубоких псориазоподобных эрозий на головке и стволе полового члена. У обрезанных мужчин сыпь не такая мокнущая и чаще представлена гиперкератоз-ными бляшками.
Узловатая эритема не является непосредственным симптомом РеА, но может появляться у 15% пациентов на высоте активности артрита (как правило, после иерсини-озной КИ) вне зависимости от наличия ЫЬЛ-В27.
Другие нетипичные кожные проявления представлены безболезненными, блестя -щими язвенноподобными изменениями на слизистой оболочке твердого неба, щек, губ и языка. Исключительно редко встречаются гангренозная пиодермия и “географический” язык. Кожные проявления могут рецидивировать вне зависимости от течения артрита.
Поражение глаз
Конъюнктивит выявляется у 30% пациентов и является ключевым компонентом “триады Рейтера”. Как правило, он возникает на ранних стадиях заболевания, на несколько дней предшествуя артриту. Чаще всего конъюнктивит двусторонний, протекает легко и вследствие этого нередко игнорируется пациентами. Иногда больные жалуются на покраснение глаз, зуд век и негнойные выделения из глаз.
Глазные симптомы обычно длятся от 1 до 4 нед и проходят самостоятельно. Однако у части больных течение конъюнктивита осложняется эписклеритом, кератитом и изъязвлениями на роговице. В редких случаях развивается передний увеит (ирит), который может угрожать слепотой, поэтому любые глазные симптомы при РеА требуют срочной консультации офтальмолога.
Поражение мочеполовой системы
Реактивный артрит, развивающийся после МПИ, всегда сочетается с уретритом или цервицитом. Эти симптомы могут присутствовать и при РеА, связанном с КИ. В обоих случаях мочеполовые симптомы могут быть стертыми и незаметными. В анамнезе у таких пациентов можно выявить указания на инфекцию, перене-
Реактивный артрит
сенную за 4-6 нед до артрита. Уретрит возникает в сроки от 1 дня до 3 нед после полового акта или эпизода диареи, но может протекать незаметно для пациента. Обычно уретрит предшествует конъюнктивиту и артриту. В таких случаях дизурия и выделения из мочеполовых путей (иногда с примесью крови) становятся заметными. Следует отметить, что обнаружение гонококковой инфекции не исключает диагноз РеА, поскольку эти два заболевания могут сочетаться. Исключительно редко развивается тяжелый гломерулонефрит или 1§Л-нефро-патия.
Поражение желудочно-кишечного тракта
РеА, связанный с КИ, возникает в течение 4 нед после эпизода острого диарейно-го заболевания. Выраженность и продолжительность эпизода диареи не коррелируют с тяжестью и продолжительностью артрита, поэтому у части пациентов с артритом требуется тщательный диагностический поиск кишечных симптомов, даже если их выраженность очень низкая. В толстом и тонком кишечнике у большинства пациентов со спондилоартропатиями выявляются очаги, напоминающие макро- и микроскопически неспецифический язвенный колит или болезнь Крона. У таких пациентов часто имеется семейный анамнез спондилоар-тропатий.
Поражение сердца
Клинически значимое поражение сердца при РеА возникает редко. Иногда отмечаются эпизоды преходящей атриовентрикулярной блокады, как правило, I степени. Проксимальный (восходящий) аортит развивается у 1-2% пациентов, в особенности при тяжелом, рецидивирующем течении болезни. В таких случаях формируется вторичная аортальная регургитация, приводящая в последующем к развитию сердечной недостаточности и иногда - к смерти пациентов. Исключительно редко происходит
аневризматическая дилатация аорты. Описаны единичные случаи, когда РеА сочетался с миокардитом и перикардитом. При длительном течении заболевания развивается умеренная дилатация полости левого желудочка сердца.
Естественное течение
Продолжительность острого периода РеА может варьировать. У большинства пациентов его проявления стихают спустя 3-12 мес, но в отдельных случаях артрит приобретает хроническое течение. У пациентов с агрессивным течением заболевания могут развиваться эрозии с последующим возникновением вторичного артрита и деформаций. В случае артрита, приобретенного половым путем, у 30-50% пациентов отмечается рецидивирующее течение, обусловленное, как правило, реинфекцией. Для РеА, связанного с КИ, рецидивиро-вание наблюдается значительно реже.
После стихания эпизода артрита нередко в течение нескольких лет пациентов беспокоит неспецифическая артралгия. Основной клинической проблемой является боль в спине и энтезопатии. Односторонний са-кроилеит диагностируется у трети больных РеА, вызванным МПИ, и у 10% больных РеА, вызванным КИ. Более часто сакроиле-ит отмечается у пациентов с длительным тяжелым течением РеА, и в некоторых случаях он отражает прогрессирование заболевания после первичного эпизода. У других больных появление сакроилеита или спондилита можно считать самостоятельным заболеванием, развивающимся у генетически предрасположенных лиц. Ранние признаки указанных заболеваний могут остаться незамеченными при рентгенологическом исследовании, но они отчетливо видны при использовании магнитно-резонансной томографии. Эпизоды ирита или эрозивного круговидного баланита рецидивируют независимо от других проявлений заболевания.
Лекции
Предикторы тяжелого течения РеА в дебюте болезни:
• артрит тазобедренного сустава;
• боли в пятке;
• СОЭ >30 мм/ч;
• малая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
• скованность поясничного отдела позвоночника;
• дактилит (“сосискообразные пальцы”);
• олигоартрит;
• начало заболевания в возрасте до 16 лет. Наличие артрита тазобедренного сустава
или трех других факторов свидетельствует в пользу тяжелого течения заболевания.
У пациентов с положительным тестом на ЫЬЛ-В27 заболевание обычно протекает более тяжело, чаще отмечаются боли в спине, а также поражения кожи и слизистых.
У большинства больных РеА происходит полное выздоровление, однако заболевание оказывает существенное влияние на функциональный статус пациентов. Поражение пятки и стопы служит важным неблагоприятным предиктором функционального статуса и инвалидности, что подчеркивает необходимость лечения заболевания на ранних стадиях. Летальные случаи вследствие осложнений РеА крайне редки и обусловлены поражением сердца и/или амилоидозом.
Диагностика и классификация
Реактивный артрит является представителем обширного семейства серонегативных спондилоартропатий, которое включает в себя также анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, энтеропатический артрит, ювенильный анкилозирующий спондилит и недифференцированную спондилоартропатию. Вследствие этого диагностика РеА включает в себя три этапа: верификация серонегативной спондилоар-тропатии, установление ее связи с предшествующей инфекцией и исключение аль-
тернативных заболеваний, имеющих сходную клиническую картину. Критерии диагностики спондилоартропатий (Европейская рабочая группа по изучению спондилоарт-ропатий, 1991 г.) включают наличие воспалительной боли в позвоночнике или сино-вита (асимметричного, с преимущественным поражением нижних конечностей) в сочетании с хотя бы одним из следующих признаков:
• отягощенный семейный анамнез;
• воспалительное заболевание кишечника;
• уретрит, цервицит или острая диарея в течение 1 мес до возникновения артрита;
• альтернирующая боль в ягодичных областях;
• энтезопатии;
• сакроилеит.
Для диагностики собственно РеА в настоящее время используется два набора диагностических критериев РеА - американские и европейские. Критерии Американской ревматологической ассоциации (2004) включают сочетание артрита продолжительностью более 1 мес с уретритом или цервицитом и/или конъюнктивитом; необходимо инструментальное подтверждение артрита, уретрита или цервицита, но не требуется обязательного подтверждения предшествующей инфекции. Европейские критерии диагностики РеА (Международная рабочая группа по реактивному артриту, 1996) включают периферический артрит (асимметричный олигоартрит преимущественно суставов нижних конечностей) в сочетании с признаками предшествующей инфекции (диарея или уретрит в течение предшествующих 4 нед), а при отсутствии лабораторного подтверждения инфекции требуется исключить другие причины мо-но- или олигоартрита. В связи с недостаточной чувствительностью указанных критериев были предложены различные классификации и диагностические алгоритмы РеА, в том числе критерии японских исследователей (табл. 3).
Реактивный артрит
Таблица 3. Предварительные классификационные критерии РеА (Kobayashi S., Kida I., 2005)
Критерии
Определение
Большие
Малые
Дополнительные
классификационные
критерии
Критерии
исключения
1. Артрит (наличие 2 из 3 признаков):
• асимметричный;
• моно- или олигоартрит;
• нижних конечностей.
2. Предшествующая артриту в сроки от 3 дней до 6 нед симптоматическая инфекция:
• кишечная (диарея в течение хотя бы суток);
• мочеполовая (дизурия/выделения из мочеполовых путей).
Лабораторные признаки предшествующей инфекции:
• выявление хламидий в утренней моче или мазке из уретры/шейки матки;
• обнаружение соответствующих кишечных бактерий при посеве кала.
Признаки персистирующей синовиальной инфекции (положительная ПЦР на Chlamydia).
1. Урогенный или энтероколитический РеА.
2. Острый (<6 мес) или хронический (>6 мес) РеА.
Исключение других ревматических заболеваний путем сбора анамнеза, проведения клинического обследования и минимального набора диагностических тестов:
• синовиальная жидкость (при возможности) - микроскопия, посев, анализ кристаллов;
• серологические тесты - ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, при возможности определение антител к стрептококкам и боррелиям;
• рентгенологическое исследование - признаки хондрокальциноза, сужения суставных щелей.
Дефиниции 1. Определенный РеА: сочетание двух больших и хотя бы одного малого критерия.
2. Вероятный РеА: наличие двух больших критериев при отсутствии малых
или сочетание первого большого и хотя бы одного малого критерия.
Обозначения: ПЦР - полимеразная цепная реакция.
Результаты рутинного обследования при РеА, как правило, неспецифичны. В клиническом анализе крови выявляется нейтро-фильный лейкоцитоз, тромбоцитоз и иногда анемия. Нередко отмечается увеличение СОЭ более 60 мм/ч и повышение уровня С-реактивного протеина, который может нормализоваться при длительном течении болезни. Тест на антинуклеарные антитела отрицателен. В моче может выявляться неспецифический лейкоцитоз. В анализе синовиальной жидкости в острой фазе РеА обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, а затем начинают преобладать лимфоциты. Биопсия синовиальной оболочки выявляет неспецифическую инфильтрацию
полиморфно-ядерными лейкоцитами, которая неотличима от других ревматических заболеваний. Электрокардиограмма в большинстве случаев без патологических изменений, изредка отмечается атриовентрикулярная блокада различной степени.
Наилучшие результаты получают при использовании диагностических алгоритмов, содержащих как клинические, так и лабораторные данные. В табл. 4 суммированы данные различных алгоритмов.
При дифференциальной диагностике следует исключать другие серонегативные спондилоартропатии, септический артрит, инфекционные артриты и саркоидоз (табл. 5).
Лекции
Таблица 4. Лабораторные тесты, используемые для подтверждения диагноза РеА*
Клинические ситуации Значимость тестов
Тесты и их диагностическая ценность
Предшествующая
инфекция
мочеполового тракта (50%)
Предшествующая
инфекция
желудочно-кишечного тракта (50%)
Отсутствие данных о предшествующей инфекции (12%)
Облигатные Мазок из уретры/шейки матки или утренняя порция мочи
на хламидии (93%)
Факультативные Серологические тесты на хламидии (77%)
HLA-B27
ПЦР синовиальной жидкости на хламидии Не показаны Серологические тесты на иерсинии и сальмонеллы
Облигатные Посев кала на кишечные бактерии (68%)
Серологические тесты на иерсинии и сальмонеллы (80%) Факультативные HLA-B27
Не показаны Анализы на хламидии (мазки из уретры/шейки матки, анализ
мочи, серологические тесты, ПЦР синовиальной жидкости)
Облигатные Утренняя порция мочи на Chlamydia (63%) + HLA-B27# (85%)
и факультативные Серологические тесты на хламидии (31%) + HLA-B27# (60%)
в сочетании Серологические тесты на иерсинии и сальмонеллы (56%) +
+ HLA-B27# (80%)
Мазок из уретры/шейки матки на хламидии (?)
ПЦР синовиальной жидкости на хламидии (?)
Не показаны Посев кала на кишечные бактерии
* В скобках приведена вероятность положительного диагноза РеА. Обозначения: (?) - диагностическая ценность в данных условиях неясна, ЫЬЛ-В27 признается не всеми экспертами.
необходимость тестирования на
Таблица 5. Дифференциальная диагностика РеА
Альтернативные заболевания Ключевые диагностические признаки и исследования
Подагра Кристаллы уратов при исследовании синовиальной жидкости
Ревматоидный артрит Симметричный артрит, эрозии при рентгенографии или ультразвуковом исследовании сустава, ревматоидный фактор в плазме, антицитруллино-вые антитела
Псориатический артрит Псориатическая сыпь, изменения ногтей
Воспалительные заболевания Колоноскопия и биопсия
кишечника
Септический артрит Микроскопия с окраской по Граму и посев синовиальной жидкости, посев крови
Инфекционный эндокардит Эхокардиография, посев крови
Саркоидоз Рентгенография грудной клетки, биопсия лимфатических узлов или органов-мишеней, уровни ангиотензинпревращающего фермента и кальция сыворотки
Ревматическая лихорадка Анамнез и объективное обследование, антистрептолизин-О, эхокардиография, использование модифицированных критериев Джонса
Болезнь Лайма Серологические тесты на боррелии, ПЦР синовиальной жидкости
Сифилис Микроскопия в темном поле, серологические тесты
Туберкулез Посев синовиальной жидкости, биопсия синовиальной оболочки, рентгенологическое исследование легких
Реактивный артрит
Лечение
При ведении пациентов с РеА следует учитывать несколько важных аспектов:
• заболевание в большинстве случаев поражает лиц молодого возраста, как правило ранее здоровых;
• тяжесть заболевания варьирует от легких артралгий до инвалидизирующих состояний, что требует своевременной коррекции терапии. Пациентам должна быть предоставлена вся необходимая и правдивая информация о характере заболевания. Больных следует предупредить, что любая кишечная или мочеполовая инфекция может спровоцировать обострение заболевания, поэтому их нужно избегать;
• причиной обращения пациентов к врачу в большинстве случаев является артрит, а признаки предшествующей инфекции к этому времени, как правило, уже исчезают или минимальны. Необходимо объяснить пациенту важность тщательного обследования и длительного лечения;
• дискомфорт в глазу любой выраженности у пациента с РеА требует немедленного осмотра офтальмологом, так как высока угроза потери зрения вследствие переднего увеита.
Лечение артрита
Нефармакологические методы лечения
включают различные упражнения для улучшения подвижности пораженных суставов в умеренном режиме, а также физиотерапию и кинезиотерапию.
Нестероидные противовоспалительные препараты значительно уменьшают болевые ощущения при РеА, особенно в ночное время. НПВП следует применять как можно раньше и в полной дозировке. Среди множества НПВП преимуществ конкретных препаратов при лечении РеА не установлено.
Глюкокортикостероиды (ГКС). Системное использование ГКС обычно не показано, за исключением коротких курсов в случае упорного течения артритов или про-
грессирующих нарушений проводимости сердца. В большинстве случаев использование внутрисуставных инъекций ГКС дает выраженный эффект, но требует предварительного исключения септического артрита. В случае хронических артралгий ГКС следует избегать.
Болезнь-модифицирующие антиревмати-ческие препараты. Лишь у 25% пациентов с РеА удается добиться улучшения при приеме НПВП. Если симптомы сохраняются на фоне терапии НПВП более 3 мес, применяют сульфасалазин в дозе 2 г/сут, эффективность которого продемонстрирована даже у пациентов с 10-летним стажем заболевания. Сульфасалазин эффективен при периферических артритах и малополезен в случае поражения позвоночника. Метотрексат может быть успешно использован у пациентов со спинальными симптомами, поскольку он способен уменьшать рентгенологическое прогрессирование как периферического, так и спинального суставного синдрома. Азатиоприн эффективен для лечения периферических артритов в дозе 1-2 мг/кг/сут. Эффективность других болезнь-модифици-рующих препаратов пока не доказана.
Антагонисты фактора некроза опухоли а. Данные по эффективности этих препаратов при РеА остаются противоречивыми и основаны на клинических исследованиях, проведенных на малых группах. При пер-систирующих инфекциях есть вероятность реактивации триггерной инфекции.
Антибиотики. Короткие (1-2 нед) курсы антибактериальной терапии при РеА не оказывают влияния на выраженность, течение и прогноз суставного синдрома. Польза более долгосрочной терапии антибиотиками показана в ряде исследований. Так, при хламидийной инфекции использование ци-профлоксацина (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес) способствовало уменьшению продолжительности артрита и уменьшению утренней скованности при наблюдении за больными спустя 6 мес, а также в последующие 4-7 лет. При РеА, индуциро-
Лекции
ванном иерсиниями, ципрофлоксацин в том же режиме также показал благоприятное влияние на исходы РеА и выраженность болей в суставах. Применение азитромици-на (1 г в неделю в течение 3 мес) оказалось полезным лишь при хламидийной инфекции. В другом исследовании продемонстрирован положительный эффект комбинированной антибактериальной терапии (доксициклин 400 мг/сут + рифампицин 600 мг/сут в течение 9 мес) на продолжительность утренней скованности, выраженность болевого синдрома и число пораженных суставов. Преимущество применения лимециклина при РеА выявлено исключительно на малых группах пациентов при инфицировании хламидиями. Таким образом, антибиотикотерапия абсолютно оправданна в случае артрита, вызванного хламидия-ми, а в отношении кишечных бактерий данных пока недостаточно.
В последнее время появилась информация о возможном применении антибиотиков при РеА с новой целью. Применение левофлоксацина и доксициклина (с достоверным преимуществом левофлоксацина) сопровождалось определенной противовоспалительной активностью, заключавшейся в угнетении продукции ИЛ-6 фиб-робластоподобными клетками синовиальной оболочки.
Лечение других проявлений РеА
Псориазоподобные высыпания хорошо поддаются лечению местными ГКС и кера-толитическими препаратами. В упорных случаях хороший эффект дает применение метотрексата или ретиноидов. При эрозивном круговидном баланите применяют ГКС в виде кремов в течение 1 мес (напри-
мер, гидрокортизон). Язвочки на слизистой оболочке полости рта проходят самостоятельно и отдельной терапии не требуют.
При поражении глаз требуется срочная консультация офтальмолога. Как правило, применяют ГКС местно или интравитре-ально в сочетании с мидриатиками. В случае недостаточной эффективности переходят на системную терапию ГКС.
Рекомендуемая литература
Агабабова Э.Р., Бунчук Н.В., Шубин С.В. и др. Критерии урогенных и энтерогенных реактивных артритов (проект) // Науч.-практ. ревматол. 2003. № 3. С. 82—83.
Colmegna I., Cuchacovich R., Espinoza L.R. HLA-B27-associated reactive arthritis: pathogenetic and clinical considerations // Clin. Microbiol. Rev. 2004. V. 17. № 2. P. 348-369. Corr M. The tolls of arthritis // Arthritis Rheum.
2005. V. 52. № 8. P. 2233-2236.
Hamdulay S.S., Glynne S.J., Keat A. When is arthritis reactive? // Postgrad. Med. J. 2006. V. 82. P. 446-453.
Ikeda-Dantsuji Y., Konomi I., Nagayama A Effects of levofloxacin and doxycycline on interleukin-6 production of Chlamydia trachomatis-infected human synovial fibroblasts // Chemotherapy. 2007. V. 53. P. 332-337.
Kobayashi S., Kida I. Reactive arthritis: recent advances and clinical manifestations // Intern. Med. 2005. V. 44. P. 408-412.
Kwiatkowska B., Sosnowska A.F. Reactive arthritis // Pol. Arch. Med. Wewn. 2009. V. 119. Р 60-65. Petersel D.L., Sigal L.H. Reactive arthritis // Infect.
Dis. Clin. North Am. 2005. V. 4. P. 863-883. Rihl M., Klos A., Kohler L., Kuipers J.G. Infection and musculoskeletal conditions: reactive arthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2006. V. 20. P. 1119-1137.
Toivanen A. Managing reactive arthritis // Rheumatology. 2000. V. 39. Р. 117-121.
Reactive Arthritis: Clinical Features, Diagnosis and Treatment T.V. Kazakova, M.A. Rashyd, N.A. Shostak, and N.Yu. Karpova
The article deals with actual aspects of clinical picture, diagnosis and treatment of reactive arthritis. Special attention was made to elucidate problems that associated with etiological agents, role of genetic factors and antibacterial therapy in disease development.
Key words: seronegative spondyloarthropaty, reactive arthritis, infection, HLA-B27.
