РЕАКТИВАЦИЯ ГЕПАТИТА В У РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ COVID - 19

Шерияздан Ж.С.; Байжигитова Н.Б.; Тургынбаева У.А.; Курманова Г.М.; Танкаева Ш.А.; Шарипова М.С.; Лесбек А.К.; Омирзак А.; Шаймырзакызы А.

УДК 616.36-002:578.834.11

БО! 10.53065Zkaznmu.2021.20.57.029

Ж.С. Шерияздан 1, Н.Б. Байжигитова2, У.А. Тургынбаева 2, Г.М. Курманова3, Ш.А. Танкаева 3, М.С.Шарипова3,

А.К.Лесбек 3, А. вмiрзак; 3 Д. Шаймырзак;ызы 3

1 Городская клиническая больница № 7, Алматы, Казахстан

2 Городская клиническая больница № 1, Алматы, Казахстан 3Казахский Национальный Университет имени Аль-Фараби, Алматы, Казахстан

РЕАКТИВАЦИЯ ГЕПАТИТА В У РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ COVID - 19

Резюме: Пандемия новой короновирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, явилась вызовом системе здравоохранения во всем мире. На данный момент мы обладаем большей информацией об этом заболевании, проявляющемся в основном симптомами респираторной инфекции, от легких проявлении ОРВИ до тяжелого поражения легких. Также коронавирусная инфекция проявляется симптомами поражения ЖКТ чаще всего в виде рвоты, диареи и боли в животе. Кроме того, за год наблюдении, начиная с самого начала пандемии в Китае, описаны нарушения функции печени различного генеза у пациентов с коронавирусной инфекцией. Среди возможных причин называются прямое цитопатическое действие вируса, способного связываться с АПФ2Р рецепторам гепато-билиарной системы, иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов, в том числе при «цитокиновом шторме» и гепатотоксичности препаратов, применяемых при коронавирусной инфекции. Кроме этих механизмов повреждения печени есть еще реактивация хронических персистирующих инфекции. В частности, речь идет о реактивации хронического гепатита В. Статей, описывающих такие случаи, значительно меньше, чем тех, которые практически детально описывают различные изменения ферментов печени у пациентов, наблюдавшихся с коронавирусной инфекцией. Кроме бремени инфекции в манифестный период, есть не менее тяжелые последствия у реконвалесцентов или у тех, кто перенес заболевание в легкой форме, о чем мы и должны помнить, чтобы принимать необходимые меры в ближайшем и отдаленном периоде выздоровления после COVID-19. В данной статье мы приводим собственные наблюдения реактивации хронического гепатита В у 4 пациентов, перенесших COVID-19 в манифестной форме. Ключевые слова: COVID-19, реактивация гепатита В, фульминантный гепатит.

Актуальность

Коронавирусная инфекция ШУШ-19 протекает по типу вирусной пневмонии проявляясь такими симптомами как лихорадка, усталость, сухой кашель, аносмия, одышка. По данным Американской ассоциации гастроэнтерологов у 20-30% заболевших ШУШ-19 наблюдается повышение уровня трансаминаз [1].

Тяжелое течение коронавирусной инфекции и развитие тяжелых осложнений в виде«острая-на-хроническую» печеночной недостаточности (АсШ:е-on-chronicliverfailure (ACLF), шока и повреждения миокарда наблюдаются чаще у пациентов с нарушением функции печени [2]. Ряд авторов отмечают многофакторность и неоднородность этиологии повреждения печени у пациентов с коронавирусной инфекцией. В частности, были сообщения что внутривенное введение метилпреднизолона приводило к нарушение функции печени, в отличии от оральных форм этого препарата [3]. Гепатотоксичность других препаратов, таких как антибиотики, арбидол, лопинавир/ритонавир, интерферон, рибавирин были описаны в более ранних работах [4,5,6]. Тем не менее XiaojingZou с авторами не отмечают явной связи между применением этих препаратов и развитием печеночной недостаточности [2].

Факторы повреждения гепатобилиарной системы при ШУШ-19, кроме гепатотоксичности препаратов, сводятся к следующим:

- прямое повреждение гепатоцитов вирусом SARS-CoV-2, что было подтверждено на аутопсии пациентов, умерших от COVID-19[7].

- SARS-CoV- 2 чувствителен к АСЕ2Р рецепторам холангиоцитов человека, и могут там реплицироваться [8], что приводит к нарушению транспортных функции билиарного тракта и последующему повреждению печени с повышением ГГТП.

- ишемическое гипоксическое повреждение печени, вызванное воспалением.

- гиперактивация макрофагов и «цитокиновый шторм» могут способствовать иммуноопосредованному процессу повреждения печени при COVID-19, особенно если принимать во внимание, что синтез острофазовых белков под действием провоспалительных цитокинов происходит именно в гепатоцитах (помимо макрофагов).

- HBsAg-позитивные пациенты и пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита В, получающие кортикостероиды и тоцилизумаб, имеют риск реактивации HBV (HBVr), а ожидаемая частота реактивации колеблется от 10% и зависит от дозировки и курса лечения кортикостероидами [2]. JiayeLiu с авторами указывают, что нарушения функции печени присутствовали как у пациентов с сопутствующей хронической HBVинфекцией так и у пациентов без таковой. Патологический уровень транаминаз был примерно одинаковым в обоих группах пациентов в их наблюдении, но в исходе заболевания пациенты с сопутствующим

хроническим гепатитом В имели более высокий риск реинфекции гепатита В [9]. Они описали 3 случая реактивации гепатита В по данным иммунных исследовании на гепатит. У 2 из 3 пациентов реактивация была установлена после 30 дня госпитализации, у одного пациента на 9 день. Уровень трансаминаз поднимался до 497 ШД как самый высокий. Стоит отметить, что эти пациенты с первых дней поступления получали лечение интерфероном альфа и метилпреднизолоном, (один пациент с нормальным уровнем трансаминаз получал только метилпреднизолон). В дальнейшем исход у всех пациентов был хороший.

Еще одно описание реактивации хронического вирусного гепатита В у пациента с положительным ПЦР тестом на СОУШ-19 был описан врачами из ОАЭ. Ранее здоровый 36-летний мужчина был доставлен в отделение неотложной помощи без сознания. В анамнезе не было ни лихорадки, ни кашля, ни одышки, гиперстезии. Кроме того, не было никакой недавней или отдаленной историипутешествий, приема лекарств или трав, предыдущей операции или контакта с лицами, заболевшими СОУШ-19. Не злоупотреблял алкоголем, наркотиками,

незащищенного полового контакта не было. При поступлении пациент был протестирован на СОУШ-19. Результат вышел положительным. СОУШ-19 протекал в бессимптомной форме. У пациента был отрицательный результат теста на ВИЧ, гепатит А, гепатит С, гепатит Е, цитомегаловирус и антитела к вирусу Эпштейна-Барра. Положительный HВsAg, положительный а-НВ соге^М, a-HВeAg положительный, а-НВе отрицательный также навели на мысль о реактивации гепатита В. Вирусная нагрузка ДНК НВУ составила 2490 МЕ/мл, что подтвердил репликацию. Также отмечалось повышение печеночных ферментов до очень высоких цифр, которые редко наблюдаются даже при первичных фульминантных формах гепатитов: АЛТ 4,758Ед/л, АСТ 4,933 Ед/л, общий билирубин 183.9 ммоль/л. После начала противовирусной, гормональной, дезинтоксикационной терапии состояние пациента начало улучшаться. И на 16 день соответствующего лечения пациент выздоровел -печеночные ферменты были в пределах нормы, результаты ПЦР на COVID-19 были отрицательными[10].

Мы наблюдали подобные случаи реактивации хронического гепатита В по типу фульминантного, у пациентов, перенесших СОУШ-19в легкой форме. Именно эти случай и будут представлены в настоящей статье.

Основываясь на этих случаях, мы предполагаем, что иммунные нарушения во время и после перенесенного СОУШ-19 могут стать причиной снижения «иммунного давления» на персистирующий в организме в неактивной форме вирус НВУ (вирус либо в стадии интеграции в ядре клетки-хозяине либо в виде сссЭИА в ее цитоплазме - состояние «оккультного гепатита»). В результате вирус гепатита В начинает бурно размножаться, высокая вирусная нагрузка запускает настолько выраженный иммунный ответ, что реактивация гепатита проявляется в форме фульминатного, характерно Кейс № 1

Женщина 31 год, беременность 15-16 недель, болеет в течение месяца с жалобами на слабость, недомогание. С анамнеза выяснено, что при скрининговом

обследовании в частном медцентре, где состояла на диспансерном учете от 15.01.21. выявлен HBsAg+, aHCVtotal отриц. Биохимический анализ крови не сдан. В динамике было рекомендовано пересдать ИФА и сдать анализ ПЦР гепатита В. Ухудшение состояния с 01.02.2021 в виде повышение температуры тела до 37,8С3, потемнение кожных покровов, 2-х кратная рвота, боль в правом подреберье. 02.02.21г обратилась в женскую консультацию. Была обследована, по результатам в биохимического анализа крови отмечалась -умеренный синдром цитолиза, в ОАМ: лейкоцитурия, протеинурия 0,29г/л, желчные пигменты положительный. По УЗИ брюшной полости: Спленомегалия. Диффузные изменения в печени по типу гепатита, признаки острого холецистита. От лечения в инфекционном модульном центре пациентка отказалась. Обратилась в частный медицинский центр, осмотрена гепатологом, выставлен диагноз: Острый ВГВ, спленомегалия. Беременность 16 нед. Выраженная интоксикация, рекомендовано стационарное лечение инфекционном стационаре. По СМП 02.02. 2021 госпитализирована в модульный инфекционный стационар, где начато симптоматическое лечение. 04.02.2021г в 05ч 00 мин начали беспокоить тянущие боли внизу живота, кровянистые выделения из половых путей. Поступила в ОАРИТ стационара для прерывания беременности с клиникой фульминантного гепатита. Решением консилиума от 04.02 в связи с начавшимся самопроизвольным выкидышем была произведена аспирационный кюретаж матки в целях прерывания беременности.

Пациентка получала аналоги нуклеозидов, детоксикационную терапию, кортикостероиды, альбумин, свежезамороженную плазму, Амри-К, симптоматическое лечение. Несмотря на проводимую интенсивную терапию 6.02 время 16.15 у пациентки произошла остановка сердечной деятельности. Констатирована биологическая смерть. Тестирование на антитела к SARS-Cov-2 (COVID-19) выявили уровень IgM и IgG.

Учитывая, что у женщины отмечается положительный HbsAg+ ,наличиеАпШЬсоЛоЫ +, клиническая картина (наличие спленомегалии) не укладывалась в диагноз острый гепатит В, в связи с чем выставлен диагноз Реактивация хронического гепатита В.

Результаты обследования этой пациентки приведены ниже: в таблице 10 - показатели печеночной пробы и другие биохимические оценки, таблица 11 -показатели коагулограммы, таблица 12 -иммунологическое тестирование, таблица 13 -данные инструментального обследования органов и систем.

№ 10. Показатели БХА крови

04.02.2021 : АЛТ - 6259,0 МЕ/л; АСТ - 6519,0 МЕ/л; общий белок-55,9 г/л ;альбумин - ;общий билирубин-143,0 мкмоль/л;прямой билирубин -;непрямой билирубин - ;мочевина -1,80 ммоль/л; креатинин- 69 мкмоль/л;глюкоза -7,22 ммоль/л ;щелочная фосфатаза - 133 Ед/л; панкреатическая амилаза - 17,0 Ед/л;холестерин - ;ГГТП - 38,0 Ед/л; ферритин-2606,80 нг/мл; СРБ - .

06.02.2021 : АЛТ - 2180,0 МЕ/л; АСТ - 1021,70 МЕ/л; общий белок-56,8 г/л ;альбумин -37,8 г/л ;общий билирубин- 126,60 мкмоль/л; прямой билирубин -41,60 мкмоль/л; непрямой билирубин - 85,00 мкмоль/л; мочевина -1,3 ммоль/л; креатинин- 99

мкмоль/л; глюкоза - ; щелочная фосфатаза -;

панкреатическая амилаза - 49 Ед/л; холестерин -

;ГГТП -; ферритин- > 1709,3 нг/мл; СРБ - 7,4.

№ 11 Показатели коагулограммы

04.02.2021 : ПТИ - 8,45 % ; МНО-9,65 ; АЧТВ-46,7 сек ;

фибриноген-1,57 г/л ; Д-Димер-37,25

06.02.2021 : ПТИ - 9,5 % ; МНО-7,15 ; АЧТВ- 51,6 сек ;

фибриноген-0,79 г/л ; Д-Димер- 38,53

№12 Иммунологические методы исследования

Исследование крови на маркеры вирусных

гепатитов от 03.02.2021 :

HbsAg - положительный

апШЬсоге^ М положительный,

antiHbcoretotal - положительный,

HbeAg положительный

ПЦР РНК вируса СОУЮ-19от 06.02.2021 :

отрицательный

Определение антител класса ^М к коронавирусу 8ЛЯ8-Соу-2 (СОУЮ-19) от 04.02.2021 COVID-19-1,30 AU/ml ;

Определение антител класса IgG к коронавирусу 8ЛЯ8-Соу-2 (СОУЮ-19) от 04.02.2021 COVID-19-21,44 AU/ml ;

ИФА апйИСУ15.01.2021 : Отрицательный Количественная вирусная нагрузка ИВУ от 02.02.2021 : Результат -2,3 х 10*8/л. №13 Инструментальные методы исследования УЗИ гепатобилиопанкреатической области от 04.02.2021

Заключение: Спленомегалия. Эхопризнаки

холецистита. Застой желчи.

ЭКГ от 04.02.2021 : Заключение: синусовая тахикардия с ЧСС 110 уд в мин. ЭОС нормальное расположение.

УЗИ гинекологическое (трансвагинальное) от 04.02.2021 :Заключение: Беременность в сроке 16 недель. Гипертонусмиометрия. Выраженное маловодие.

УЗИ почек от 04.02.2021 : Заключение: Эхокартина двухстороннего пиелонефрита.

Магниторезонансная томография ОГК от 05.02.2021 : Заключение: КТ - картина очагов в проекции S2,6 правого легкого и S6,10 левого легкого. Рекомендуется консультация пульмонолога и КТ-контроль в динамике.

Пациентка получала аналоги нуклеозидов (тенофавир или энтакавир) в стандартных дозах, дезинтоксикационную и симптоматическую терапию, учитывая фульминатное течение для купирования цитолитического синдрома проводилась пульс-терапия кортикостероидами - метилпреднизолон в дозе 6-7 мг/кг 1-3 раза.

У пациентки изначально предполагалась суперинфекция, поскольку наблюдался очень высокий цитолитический синдром, который предполагал протекание острого процесса. Тщательное обследование показало отсутствие суперинфекции. У пациентки были маркеры и/или анамнез, указывающие на HBV инфекцию не острую, а именно хроническую. Обсуждение:

У пациентки результаты на ВИЧ, гепатит А, гепатит С, гепатит Е, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра вышли отрицательными. Наличие клиники острого фульминантного гепатита, наличие анамнеза, обнаружение маркеров гепатита В, отсутствие

маркеров вирусного гепатита дельта навело на мысль о реактивации хронического вирусного гепатита В. Пациентка перенесла коронавирусную инфекцию в легкой форме.Мы хотим вынести на обсуждение такие вопросы как:

- почему реактивация хронического гепатита не развивается у одних пациентов, перенесших COVID-19и не получавших никакого лечения, так же как и у пациентов получавших лечение иммуносупрессорами? Имеют ли здесь значение генетические дефекты, такие как дефект перфоринакиллерных клеток?

- почему у других пациентов развивается реактивация гепатита В? Почему это происходит в отдаленные сроки после перенесенной, даже легкой формы Covid 19? Возможно у них в остром периоде коронавирусной инфекции на фоне лимфопении, снижения киллерных популяций лимфоцитов - Т-цитотоксических, натуральных киллеров - началась репликация вируса гепатита В, ранее находившегося с макроорганизмом в состоянии иммунотолерантности и, что далее, репликация достигла критического уровня и проявилась клиническими признаками фульминантного гепатита? Или, после периода лимфопении во время коронавирусной инфекции, восстановившаяся через определенный период иммунная система начала реагировать по типу синдрома иммунного восстановления, характерного для пациентов с ВИЧ-инфекцией на антиретровирусной терапии?

Этим скорее всего и можно объяснить развитие клиники по типу фульминантного гепатита у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию. Выводы: Случаи реактивации вируса гепатита В, ассоциированные COVID-19 не единичные. Отсутствие должного лечения таких пациентов приводит к тяжелейшим последствиям. Поэтому очень важно при поступлении пациентов с клиникой гепатита, у которых в анамнезе имеется заболевание печени, перенесенный COVID-19в любой форме, одним из круга заболевании дифференциального диагноза заподозрить реактивацию вирусного гепатита В. Стоит отметить, что диагностический важным моментом является проведение не только скрининга, но и полной маркерной диагностики на все парентеральные гепатиты. Американской ассоциацией гастроэнтерологов пациентам с хроническим гепатитом В, получающим лечение в виде тоцилизумаба и стероидных гормонов, с целью профилактики реактивации гепатита В рекомендуется назначение энтекавира [11]. Было бы не плохо применить эту практику и у нас. Своевременное обнаружение, должное ведение и лечение таких пациентов будет иметь благоприятный исход.

Вклад авторов. Все авторы принимали равносильное участие при написании данной статьи. Конфликт интересов - не заявлен. Данный материал не был заявлен ранее, для публикации в других изданиях и не находится на рассмотрении другими издательствами. При проведении данной работы не было финансирования сторонними организациями и медицинскими представительствами. Финансирование - не проводилось.

СПИСОК

1 COVID-19clinical insights for our community of gastroenterologists and gastroenterology care providers. (2020). Accessed: 23 April 2021: https://gi.org/2020/03/15/joint-gi-societymessage-on-COVID-19/.

2 Characteristics of Liver Function in Patients With SARS-CoV-2 and Chronic HBV Coinfection/Xiaojing Zou, Minghao Fang, Shusheng Li, Liang Wu, Bing Gao, Hong Gao and others (2020)/Clinical Gastroenterology and Hepatology. //Published online: June 14, 202019 (3), p597-603.

3 Methylprednisolone-related liver injury: a descriptive study using the French pharmacovigilance database./Cottin J, Pierre S, Pizzoglio V, et al // Clin Res HepatolGastroenterol. Epub ahead of print, 2020.

4 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases/ LiverTox: clinical and research information on drug-induced liver injury// Bethesda, MD 2012.

5 Signatures in drug-induced liver injury/ Tillmann HL, Rockey DC (2020)// CurrOpinGastroenterol 36:199-205.

6 Lopinavir/ritonavir treatment in HIV antiretroviral-experienced patients: evaluation of risk factors for liver enzyme elevation/ Meraviglia P, Schiavini M, Castagna A, et al// 2004 HIV Med. 5:334-343

ЛИТЕРАТУРЫ

7 Pathological findings of COVID-19associated with acute respiratory distress syndrome./Xu Z, Shi L, Wang Y, et al.// Lancet Respir Med. 8 (4), P420-422, APRIL 01, 2020

8 Recapitulation of SARS-CoV-2 infection and cholangiocyte damage with human liver ductal organoids. Protein Cell/ Zhao, B., Ni, C., Gao, R. et al// (2020). 11, 771775 https://doi.org/10.1007/s13238-020-00718-6

9 Longitudinal changes of liver function and hepatitis B reactivation in COVID-19patients with pre-existing chronic hepatitis B virus infection./ Sheng Wang, Lei Liu1 and Jun Chen(2020). Hepatology Research 2020; 50: 1211-1221

10 COVID-19Induced Hepatitis B Virus Reactivation: A Novel Case From the United Arab Emirates/ Aldhaleei W A, Alnuaimi A, Bhagavathula A S (2020)// Cureus 12(6): e8645. DOI 10.7759/cureus.8645

11 American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy./Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, et al (2015).//Gastroenterology 148:215-219; quiz e16-e17.

REFERENCES